Sara Biscione
Il gene Sox 2, nascita e crescita
di cellule staminali nel cervello
Sox2 è uno dei geni della famiglia Sox il cui prodotto è un
fattore di trascrizione, cioè una proteina Sox2 che ha
dimostrato di essere importante per lo sviluppo
dell'ippocampo, porzione del cervello coinvolta nel
mantenimento della memoria a lungo termine. In particolare, la
proteina è risultata capace di indurre la produzione di molecolesegnale coinvolte nel mantenimento delle cellule staminali
neurali anche dopo la nascita. Il suo ruolo è di controllare la
nascita e la crescita di almeno un tipo di cellule staminali del cervello adulto. L'ippocampo è infatti una
di quelle porzioni del cervello che continua a formarsi e a modellarsi anche dopo che siamo nati, proprio
a partire dalle cellule staminali presenti.
Questi sono i risultati della ricerca frutto della collaborazione tra il laboratorio di Silvia Nicolis presso
l’Università Milano Bicocca e gruppi di ricerca dell’Università di Milano, dell’Istituto Mario Negri e del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York.
Nicolis e il suo gruppo sono partiti anni fa dall'osservazione che la mutazione nel gene Sox2 produce
nell'uomo diversi difetti neurologici come epilessia, cecità, problemi cognitivi e mancato sviluppo
dell'ippocampo. Infatti livelli più bassi della proteina causano neuro degenerazione, cioè morte delle
cellule cerebrali, e una minore capacità del cervello adulto di produrre nuovi neuroni.
Dopo aver riprodotto questo difetto genetico nel topo, i ricercatori sono riusciti a curare in buona parte
la malattia fornendo nei primi giorni di vita dell'animale un farmaco che mima l'azione di una delle
molecole-segnale stimolate da Sox2. Una volta somministrato il farmaco
i ricercatori sono riusciti a promuovere la formazione di nuovo tessuto
nervoso e la crescita dell'ippocampo.
Conoscere a fondo il ruolo di Sox2 nel sistema di controllo del
mantenimento e differenziamento delle cellule staminali neurali
potrebbe rivelarsi importante per il disegno di terapie contro diversi tipi
di tumori cerebrali infantili: riducendo l'attività di Sox2 nelle cellule
tumorali si riesce a ostacolarne la moltiplicazione. Conoscere i
meccanismi genetici che regolano le funzioni delle cellule staminali
neurali è il primo passo verso un possibile impiego di queste cellule nella
terapia rigenerativa di malattie neurologiche come, per esempio, il
Coltura di cellule staminali neuronali
morbo di Alzheimer o di Parkinson. Infatti l’assenza del gene Sox2 è in cui le cellule sono state marcate con
responsabile di danni al cervello che ricordano quelli osservati nella proteine differenti dal colore
corea di Huntington, nel morbo di Alzheimer e nel morbo di Parkinson, fluorescente per distinguere le cellule
tutte malattie neurodegenerative di origine genetica caratterizzate dalla madri (di colore arancione/giallo)
dalla loro prole (blu/verde/viola).
perdita di neuroni in zone diverse del cervello.
Il recettore Eph A2 nelle cellule staminali
tumorali cerebrali umane
La ricerca dimostra che le cellule staminali tumorali cerebrali
umane esprimono sulla propria superficie alti livelli di una
proteina già presente nelle staminali normali del cervello, nota
come recettore di tipo A2 delle efrine o EphA2.
I recettori Eph Kinasi rappresentano la più grande famiglia di
recettori tirosin-chinasici attualmente conosciuti. Sono
suddivisi in recettori EphA e recettori EphB a seconda
dell’omologia di sequenza( si dicono omologhe quelle
sequenze che hanno un gene ancestrale comune, ovvero che condividono un progenitore) e
dell’affinità di legame con due diversi sottogruppi di ligandi chiamati efrine di tipo A e efrine di tipo B.
Anche i ligandi (molecole o porzioni di molecole in grado di interagire con un recettore producendo una
certa risposta fisiologica) sono legati alla membrana plasmatica. Le efrine A sono adese alla membrana
attraverso un legame GPI (legame covalente ad un’ancora di glicosilfosfatidilinositolo) mentre le efrine
B sono proteine transmembrana e il segnale viene generato a seguito del contatto cellula-cellula e può
essere propagato non solo nella cellula che esprime il recettore, ma anche in quella che esprime il
ligando. Il segnale bidirezionale di questo sistema è importante in diversi processi come la distribuzione
e compartimentalizzazione dei tessuti nell’embrione, nel direzionamento assonale e nello sviluppo
vascolare. Il sistema Eph ephrin è presente anche nell’adulto dove i recettori eph e le efrine ligando
sono importanti regolatori della plasticità neuronale e della rigenerazione neuronale.
Dati recenti mostrano una correlazione tra il sistema Eph ephrin e i
tumori. Pare infatti che alterazioni di questo sistema determinino lo
sviluppo di un fenotipo tumorale più aggressivo e metastatico e in
particolare una sovraespressione del recettore EphA2 conduce a una
prognosi infausta(cioè si presume che la malattia abbia un esito letale).
Si è quindi osservato come questa sovra-espressione di EphA2 determini
un aumento incontrollato dell’auto-replicazione delle cellule staminali
tumorali, causandone un enorme incremento in numero, tipico del
Glioblastoma Multiforme (GBM).
Glioblastoma Multiforme
I ricercatori hanno dimostrato come questo fenomeno possa essere
utilizzato, non solo per identificare le staminali del GBM, le quali
risultavano fino a ora inosservabili poiché vi sono pochissimi marcatori
che permettono di vederle e studiarle, ma fornisca anche un bersaglio
specifico e selettivo per inibire la crescita del tumore nel cervello.
Un gruppo di ricerca, nel tentativo di interagire con il sistema Eph ephrin
è riuscito a individuare una molecola in grado di inibire il legame
recettore-ligando senza interferire con il sito kinasico: l’acido litocolico Cellule al microscopio di Glioblastoma
(LCA). Su queste basi è stato possibile identificare il gruppo farmacoforico
(un farmacoforo è la più piccola unità strutturale della molecola di un farmaco responsabile della sua
attività biologica. È costituito da un insieme di gruppi funzionali che interagiscono specificatamente con
un recettore o un bersaglio biologico dando origine a una risposta biologica.) e sintetizzare derivati di
LCA con una potenza e una affinità maggiori.
Un altro gruppo di ricerca ha dimostrato che grazie alla somministrazione intracerebrale di efrina A1 in
copie fedeli del vero tumore umano riprodotte nei topi, è possibile ridurre l’espressione del recettore
EphA2 e limitare significativamente la capacità delle cellule staminali tumorali di replicarsi e di generare
massa tumorale, inibendo la crescita del glioblastoma in vivo. L’efrina A1 e l’acido litocolico emergono
quindi come potenziali farmaci per la terapia anticonvenzionale del Glioblastoma Multiforme.
