Sviluppo
Sviluppo linfocitario
linfocitario
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sviluppo linfocita T
repertorio
idiotipo
TCR
coorecettori
CD4
CD3
CD8
Cellule con TCR
verso le MHC autologhe:
restrizione per le molecole MHC
Cellule specifiche
verso molecole autologhe
Cellule che
non sviluppano recettori
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-Indipendente
dall'Antigene non-self
differenziamento
isotipo
molecole accessori
recettori per Ligandi
CD2
CD28 CD154 CD45 LFA1
CD25
selezione positiva
2%
selezione negativa
98%
Lo sviluppo del linfocita T o B
si produce in presenza degli
antigeni self , propri,
Lo sviluppo dei linfociti T è
legato all' MHC autologo
presente nel timo
dipendente dall'Ag-self
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Sviluppo
Sviluppo linfocitario
linfocitario
midollo
midolloosseo
osseo
Cellula
Cellulastaminale
staminaleematopoietica
ematopoietica
Precursore
Precursore
eritro-mieloide
eritro-mieloidecomune
comune
Precursore
Precursorelinfocitario
linfocitariocomune
comune
Monocita
PERIFERIA
PERIFERIA
Cellula
Dendritica,
Macrofagi,
(APC
professiona
li) ecc.
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Linfociti B
Cellula
Dendritica
Timo
Timo
Linfociti NK
Linfociti T
Linfonodi
Lo sviluppo embrionale
3
tasca
faringea
4
endoderma
fessura
branchiale
canale
faringo brachiale
ectoderma
epitelio
midollare
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Timo
epitelio
corticale
canale
ectobrachiale
T I M O organo linfatico primario
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Lo sviluppo del Timo è necessario per lo sviluppo dei linfociti T
atrofia
atrofiatimica
timicaooatimia
atimia
alterazioni nell'uomo
sindrome di Di George
( 22q11del) gene per il fattore T-Box1
nel topo la distruzione del timo
sperimentale in età neonatale topo nudo
influenza la zona corticale paracorticale del linfonodo
follicolo primario
Timo dipendente
capsula
corticale
follicolo
secondario
centro germinativo
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IlIltrapianto
trapiantodiditimo
timoinintopo
toponudo
nudo
ripristina
ripristinalolosviluppo
sviluppodidilinfociti
linfocitiTT
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Prime
Primetappe
tappeper
perlalascelta
sceltaverso
verso lalamaturazione
maturazionelinfocitaria
linfocitaria
T:
NOCTH1 > HEB/E2A
NK: NOCTH1 > ID2
pDC: HEB/E2A
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c-kit
decisione B o T sviluppo
stimolo dalle cellule epiteliali
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IL7
CD3 CD8 CD4 DP
CD3 +
CD8 +
CD4 +
SP
CD3+
CD8+
CD3+
CD4+
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TREC
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IlIlgene
genedelle
delleregioni
regionivariabili
variabili del
delTCR
TCRèècomposto
compostoda
danumerosi
numerositratti
trattiesonici
esonici
Locus
5'
Chr7
β
V β1
L
Locus
α−δ
5'
L
Chr14
5'
L
L
n=6
n=6
Dβ 1 J βn C β1 Dβ 2 J βn Cβ 2
n=50
Vα
L
Locus
n>75
=
Vβ n
L
n=3
Vδ n
γ Chr7
V1
regione Variabile
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L
VVα
n>70
Jn
Dδ n J δn C δ
n=3 n=3
L
n>8
=
V
Vn
n=3
3'
3' Cα
V δ4
n=2
J γn C γ1 J γn Cγ 2
regione Costante
Locus
5'
β
L
L
Chr7
n=6
n=6
Dβ 1 J βn C β1 Dβ 2 J βn Cβ 2
L
n>75
=
Vβ n
n=6
Dβ 1 J β6 C β1 Dβ 2 J βn Cβ 2
V β1
n-1=5
Dβ 1 J βn-1
5'
L
L
n>75
=
Vβ n
V β1
n>75
=
Vβ n
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5'
L
V β1 Dβ 1 J β6 C β1 Dβ 2 J βn Cβ 2
3'
DN
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topi trangenici
inducono il blocco
di sviluppo del
recettore di tipo
diverso
i isegnali
segnaliprovenienti
provenientidalla
dallasuperfice
superficedel
dellinfocita
linfocitaproducono:
producono:
sopravvivenza
differenziamento
sopravvivenza
differenziamento
esclusione
proliferazione
esclusioneallelica
allelica
proliferazione
molecole di adesione: CD4 4=super famiglia Link, lega acido ialuronico
super famiglia Ig, integrine, selectine, addressine,
recettore per
Fattori di Crescita cKit
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IL7R
famiglia recettori TNF
pre TCR
TCR
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I fattori Repressori
silenziamento genico
I fattori trascrizionali
deacetilazione
metilazione
acetilazione
accessibilità della polimerasi
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Selezione
Selezionepositiva
positiva
a
topo irradiato MHC
cellule midollo donatore eterozigote MHCaxb
a
sviluppa cellule T con TCR ristretto MHC
rispondono solo verso antigeni su APC MHCa
topo nudo MHCaxb trapiantato con timo MHCa
rispondono solo verso antigeni su APC MHCa
Selezione
Selezione dovuta
dovuta aa cellule
cellule del
del TIMO
TIMO
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Restrizione
Restrizioneper
perMHC
MHCavviene
avvienenello
nellosviluppo
sviluppotimico
timico
trapianto di cellule midollo MHCa
b
MHC
in topi
non avranno una risposta corretta verso le APC
le APC derivano dal midollo APCa
selezione positiva = restrizione per MHC
coincidono nello sviluppo timico
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topo MHCa
topo MHCaxb
midollo MHCaxb
topo MHC
a
Le
Lecellule
cellulederivate
derivatedal
dalmidollo
midollo
sono
sono capaci
capaci didi promuovere
promuovere lala
selezione
selezionenegativa
negativa
topo MHCaxb
topo MHCb
trapianto cute
topo MHCa
APC MHCaxb
topo MHCaxb
topo MHCb
trapianto tollerato
topo MHCa
APC MHCaxb
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lelecellule
celluletimiche
timichepromuovono
promuovonolalaselezione
selezionenegativa
negativadei
deiLinfociti
LinfocitiCD4+
CD4+
Deossiguanosina
Deossiguanosina
Uccide
Uccidecellule
celluleoriginate
originate
del
midollo
osseo
del midollo osseo
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restrizione
restrizioneper
perclasse
classeMHC
MHCdovuta
dovutaaacellule
celluledel
delTIMO
TIMO
InIncoltura
coltura
cellule timiche
anti-CD8
T CD4 CD8
T linf.CD4&CD8
InIncoltura
coltura
cellule timiche
anti-CD4
T CD8 CD4
T linf.CD4&CD8
A Kruisbeck
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TOPI
TOPIKNOCKOUT
KNOCKOUT
MHCI
MHCII
WT
H-2d
H-2k
CD8- 4CD8+ 4+
CD8+
CD4+
TOPO
TOPOTRANSGENICO
TRANSGENICO
TCR H-2k
CD8+ 4+
CD8+
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H von Boehemer & P Kisielow, Science, 1990
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ipotesi
ipotesidell'avidità
dell'avidità
ipotesi
ipotesidel
delsegnale
segnalediverso
diverso
culture
cultured'organo
d'organotimico
timicofetale
fetale
+peptidi
+peptidi
timo da topi
con difetti
TAP
TCR pept A MHC pept A
TCR pept A MHC pept B in eccesso
TCR pept A MHC solo
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TCR
CD4/
PEPTIDE CD8
MHC
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Una via per il differenziamento B-cell e i fattori microambientali richiesti nel
midollo osseo
Haematopoietic stem cells (HSCs)
haematopoietic multipotential progenitors (MPPs)
Lymphoid-primed multipotential progenitors (LMPPs)
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CD44
Ac. Ialuronico
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CXCL12 (also known as SDF1 and PBSF)
CXCL12 is CXC-chemokine receptor 4 (CXCR4)
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feto
proliferazione
linfociti B CD5+
CD72
neonato
linfociti B CD5-
adulto
NFkB
MHC II DR MHC II DR
CD 10, CD40,
CD38
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NFkB
NFkB
MHC II DR
MHC II DR
CD 10, CD40, CD40,
CD38, CD20 CD38, CD20,
CD21
CD40,
CD38, CD20,
CD21
linfociti B
convenzionali
proprietà
B-1
B-2
Inizio produzione
feto
Dopo la nascita
Flessibilità giunzionale
tipo N
poche
estesa
Repertorio V
ristretto
vario
localizzazione
Cavità(Peritoneo,pleura )
Organi linfoidi
rinnovo
auto-rigenerazione
Dal midollo
Produzione spontanea di Alta
Ig
Bassa
Isotipi di Ig secreti
IgM >>>IgG
IgG IgA IgE > IgM
Risposta ai polisaccaridi
Sì
non certa
Agli antigeni proteici
Non certa
Sì
Cooperazione con i T
linfociti
No
Sì
Ipermutazione somatica
Assente o bassa
Alta
Memoria
Assente o bassa
Sì
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Esclusione
Esclusioneallelica
allelica-idiotipica
-idiotipica
Editing
Editingrecettore
recettorecoinvolge
coinvolgeiitratti
trattidelle
dellecatene
cateneKappa
Kappaee Lambda
Lambda
Evasione
Evasionealle
alledelezione
delezioneclonale
clonale
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Locus
5' L
H
box promotore
n>200
=
V1
P L
P
Vn
box intensificatore
n>6
n>20
Jn
D1 Dn
3'
C
E
3'
C
espressione
espressione proteine
proteine regolatrici
regolatrici
5' L
n>20
P
P D1 Dn
P
V1 P L Vn
mRNA
riaggiamento
riaggiamento DJ
DJ
P
5' L
V1 P L Vn
mRNA
riaggiamento
riaggiamento V-DJ
V-DJ
P
5' L
V1 P
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L
Jn
mRNA
E
P
P D1J2 Jn
mRNA
Vn D1J2 Jn
mRNA
E
C
C
3'
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