Reazioni da ipersensibilita’
Una prima esposizione ad un antigene genera un soggetto
sensibilizzato.
Esposizioni successive e ripetute possono scatenare
reazioni patologiche chiamate reazioni da ipersensibilita’.
Caratteristiche comuni:
-le reazioni da ipersensibilita’ possono essere scatenate sia
da antigeni esogeni che da antigeni endogeni
-lo sviluppo di malattie da ipersensibilita’ spesso si associa
alla presenza di geni predisponenti
-L’ipersensibilita’ deriva da uno squilibrio tra risposte
effettrici e meccanismi di controllo
Reazioni da ipersensibilita’
Classificazione: basata sull’immunopatogenesi cioe’ sui
meccanismi attraverso i quali la risposta immunitaria
danneggia i tessuti.
1) Reazioni da ipersensibilita’ immediata: mediate da
linfociti TH 2, dalle IgE e dai mastociti.
2) Reazioni mediate da anticorpi: gli anticorpi secreti
danneggiano direttamente le cellule inducendone la
fagocitosi e la lisi.
3) Le malattie da immunocomplessi: le IgG e le IgM si
legano algi antigeni circolanti e gli immunocolplessi si
depositano nei tessuti e attivano la flogosi.
4) Reazioni immunitarie cellulo-mediate: il danno e’
causato dai Linfociti T sensibilizzati (TH1, TH17, CTL)
REAZIONI DI
IPERSENSIBILITA’ DI TIPO I:
LA FLOGOSI ALLERGICA
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO I: DEFINIZIONI
■ Allergene = antigene solubile in grado di evocare una
risposta IgE-mediata
■ Anticorpo di classe IgE
■ Cellule effettrici: • mastociti tissutali (perivascolari)
• basofili circolanti
• eosinofili circolanti
■ Atopia = predisposizione individuale, geneticamente
determinata, a produrre IgE e a sviluppare una reazione
IgE-mediata
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO I: DEFINIZIONI
Sono la controparte patologica delle risposte difensive
verso parassiti
Mediatori contenuti nei granuli dei
mastociti inducono:
- flogosi locale
- starnuti
- tosse
- contrazione muscolatura liscia
diarrea
vomito
Eliminazione del parassita
attraverso:
- reclutamento cellule effettrici ADCC
- meccanismi fisici
ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
Le IgE funzionano da ponte fra parassita e cellula
effettrice
IgE
Recettore x IgE
Eosinofilo
Eosinofilo
degranulazione
CARATTERISTICHE DELL’ALLERGENE
■ molecole proteiche di piccole dimensioni
■ alta solubilità
■ veicolati da particelle es: polline
■ presenti a basso dosaggio
■ enzimi (spesso) es: cistein-proteasi degli acari
es: papaina, subtilisina
ALLERGENI
=
antigeni con
caratteristiche
particolari
Le cellule effettrici: i Mastociti
■ precursore non noto
■ si localizzano nei tessuti
■ 2 popolazioni in base al contenuto dei granuli:
a- mastociti del connettivo perivasali
molte proteasi
b- mastociti delle mucose intestino + alveoli
solo triptasi
■ recettore per Fc IgE
- n°di recettori espresso è modulato da livelli IgE facilita
degranulazione in presenza di elevati livelli di IgE = presenza di
parassiti
Le cellule effettrici: i Mastociti
■ funzioni
1-protezione delle superfici mucose a stretto contatto con antigeni
2- reclutamento immunità adattiva
aumento flusso linfa Ag veicolato verso linfonodi dove si attiva
la risposta adattiva
3- espulsione “fisica” di patogeni dalle vie aeree e dall’intestino
MASTOCITI: INDUZIONE PRODUZIONE IgE
Interazione mastocita attivato – linfocita B
Attivazione linfocita B produzione IgE
Le cellule effettrici: i Basofili
■ progenitore mieloide
■ in circolo
■ azione pro-flogistica: mediatori
- neosintetizzati
- contenuti nei granuli
citoplasmatici
■ recettore per Fc delle IgE
MASTOCITI E BASOFILI: MEDIATORI
Mediatori dei granuli:
istamina
proteasi
proteoglicani
eparina
Mediatori neosintetizzati:
leucotrieni
prostaglandine
PAF
citochine : pro-infiammatorie:
IL-1, IL-6, TNFα, chemochine, IFNγ
ad azione attivante altre cellule:
IL-3, IL-4, IL-5
MASTOCITI E BASOFILI: MEDIATORI
► Istamina
- contrazione muscolatura liscia (H1)
- aumento secrezioni mucose
*contrazione muscolaris mucosae “spremitura” ghiandole (H1)
* aumento secrezione ghiandole mucosa nasale e tracheo-bronchiale (H2)
- aumento secrezione gastrica (H2)
- vasodilatazione e aumento permeabilità
- prurito
- neutralizza radicali liberi e inibisce la loro produzione da parte dei neutrofili
► Eparina
- mantiene fluida la matrice extracellulare consente ingresso e movimento dei fagociti
- azione anticoagulante locale:
contrasta eccessiva attivazione di piastrine e coagulazione in sede di flogosi
►Proteasi
- digestione:
membrana basale aumento permeabilità
matrice extracellulare afflusso cellule infiammatorie
detriti cellulari
Le cellule effettrici: gli eosinofili
■ progenitore mieloide
■ in circolo: 6-8 h
■ passaggio nei tessuti:
- emivita 8-12 giorni
- rapporto 1:500 fra E circ. e tiss.
- mucosa respiratoria, gastroenterica
genitourinaria
■ eliminazione: SRE + mucose
■ recettore per Fc delle IgE
■ funzione:
- fagocitosi
- citotossicità
■ azione pro-flogistica: mediatori
- neosintetizzati
- contenuti nei granuli citoplasmatici
EOSINOFILI
Proteine dei granuli
■ major basic protein:
citotossica
induce rilascio di istamina
■ e. cationic protein:
citotossica
rilascio istamina
contrazione muscolatura liscia
■ e.-derived neurotoxin: citotossica
■ perossidasi:
citotossica
potenzia killing dei macrofagi
■ Charcot-Leyden crystal protein:
fosfolipasi
EOSINOFILI
- cellule importanti nei processi difensivi
- localizzazione prevalente nei tessuti (N migrano “al
bisogno”)
- collaborazione con M/B:
inducono
- elevato potenziale citolesivo
proteine dei granuli
liberazione di istamina
REAZIONE ALLERGICA
Allergia:
- reazione a insorgenza rapida
- dopo contatto con l’allergene
- in un soggetto precedentemente sensibilizzato
2 fasi:
►sensibilizzazione = 1°contatto con allergene
►reazione allergica = riesposizione all’allergene
ALLERGIA: SENSIBILIZZAZIONE
ALLERGIA: SENSIBILIZZAZIONE
REAZIONE ALLERGICA
REAZIONE
ALLERGICA
Degranulazione Ig-E mediata
ALLERGIA E “INTOLLERANZA”
Altri meccanismi con cui viene indotta la degranulazione
dei
mastociti
:
degranulazione
aspecifica
■ indotta da -stimoli fisici trauma, caldo, freddo, UV
-C3a e C5a (anafilatossine)
-IL-1,IL-8,GM-CSF
-farmaci codeina, morfina
-veleno d’ape, alcuni cibi
► NON IgE-mediata reazioni di intolleranza
SENSIBILIZZAZIONE E REAZIONE ALLERGICA
FASI DELLA REAZIONE ALLERGICA
interazione allergene-IgE-mastocita
degranulazione + neosintesi di mediatori
reazione flogistica acuta
azione chemiotattica su
altre popolazioni cellulari
reazione flogistica ritardata
di tipo cronico
FASI DELLA REAZIONE ALLERGICA
mastociti
Mediatori
- preformati
- neosintetizzati
- flogosi acuta
- contrazione muscolatura liscia
- aumento secrezioni
Mediatori
- citochine: TNF, IL-1, IL-4, IL-5
- derivati fosfolipidi
- amplificazione flogosi acuta
-innesco della flogosi cronica allergica
(reclutamento di neutrofili, eosinofili)
Reazione in 2 tempi
Risposta immediata
Risposta ritardata
REAZIONE ALLERGICA
- IMMEDIATA
- RITARDATA
REAZIONE ALLERGICA: RISPOSTA IMMEDIATA
■ evidente a 5-30 minuti da esposizione a allergene
■ si risolve in 1 h circa (breve emivita mediatori)
■ sostenuta prevalentemente da istamina e altri mediatori della
flogosi acuta
■ caratterizzata da:- vasodilatazione
- aumento permeabilità vascolare
- contrazione muscolatura liscia
- aumento secrezione ghiandole mucose
■ reazione intensa, ma localizzata
REAZIONE ALLERGICA: RISPOSTA RITARDATA
■ indipendente dalla riesposizione all’allergene
■ insorge dopo 8-12 h da risposta iniziale
■ può perdurare diversi giorni
■ dovuta all’intervento di citochine, chemochine, PAF,
LT
richiamo in sede di altre cellule: E, B, N, M, Th2
■ caratterizzata da:
importante infiltrato infiammatorio
distruzione tissutale
REAZIONE ALLERGICA: quadri clinici
a- reazioni sistemiche mastociti del connettivo
(perivasali): esposizione all’allergene per via endovenosa o per
os
b- reazioni localizzate:
mastociti del connettivo via sottocutanea
mastociti delle mucose inalazione e os
REAZIONE ALLERGICA: manifestazioni cliniche
Variabili che influenzano l’espressione clinica dell’allergia:
■ quantità di IgE specifiche per un determinato allergene presenti
■ via d’ingresso dell’allergene
■ dose di allergene con cui si viene in contatto
►in un soggetto atopico già sensibilizzato, avvio e intensità della
reazione non dipendono strettamente dalla dose di allergene
somministrata; il livello di sensibilizzazione (=IgE circolanti)
determinerà l’entità della risposta
► no correlazione stretta fra via di ingresso dell’allergene e tipo di
manifestazione clinica
► allergia può insorgere in qualsiasi momento: in un soggetto
predisposto, maggiore il n°di esposizioni all’aller gene, maggiore il
rischio di sensibilizzazione
REAZIONE ALLERGICA:
ANAFILASSI SISTEMICA
■ proteine eterologhe = non-self
- Ig, antisieri
- siero anti-linfocitario
- streptokinasi
- veleni di insetti
- polisaccaridi e farmaci
■ in circolo ev
■ rapido assorbimento per os
- farmaci: antibiotici
- cibi: noccioline, frutti di mare
■ clinica:
- cute: prurito, edema, eritema orticaria
- respiratorio: broncocostrizione, edema glottide
- circolatorio: ipotensione fino a shock
vasodilatazione e aumento permeabilità
- gastroenterico: vomito, crampi addominali, diarrea
Angioedema – Anafilassi
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE
Dipendono, in parte, dalla via di ingresso dell’allergene:
■ via sottocutanea orticaria, eritemi
■ via aerea congiuntivite
■ inalazione rinite, asma
■ os allergia alimentare
Cute:
orticaria acuta IgE-mediata
orticaria cronica 30% reazione da ipersensibilità di tipo II
dovuta a autoAb anti-recettore per IgE
- allergia alimentare: clinica polimorfa
sintomi gastroenterici
orticaria
shock anafilattico
Acari
Acari della
della polvere
polvere (feci)
(feci)
Pollini
Pollini vegetali
vegetali
Cellule
Cellule desquamate,
desquamate, forfore,
forfore, polvere
polvere
di
di casa
casa
Oculo-rinite allergica
Orticaria
Test cutanei di ipersensibilità atopica
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE:
ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
■ atopia + iper-reattività bronchiale
■ allergeni: pollini, acari, alimenti, forfore animali ecc
■ frequente AP positiva per altre forme di allergia
■ in fase cronica, broncocostrizione indotta anche da fattori aspecifici:
- inquinanti atmosferici
- fumo di tabacco
- agenti infettivi
REAZIONI ALLERGICHE
LOCALIZZATE:
ASMA BRONCHIALE
ALLERGICA O
ESTRINSECA
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE:
ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE:
ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
REAZIONI ALLERGICHE LOCALIZZATE:
ASMA BRONCHIALE ALLERGICA O ESTRINSECA
Terapia attacco acuto di asma
■ farmaci attivi sui vasi: antagonizzano vasodilatazione e
aumento permeabilità
adrenalina
■ farmaci attivi sulla broncocostrizione
adrenalina
beta-2 stimolanti (salbutamolo)
■ farmaci attivi sulla flogosi
glucocorticoidi
Terapie “anti-allergiche”
UNA MIGLIORE TERMINOLOGIA:
Tipo I:
Reazioni di ipersensibilità
(allergia – atopia – anafilassi)
Tipi II-III-IV-(V):
Meccanismi immuno-patologici
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II:
reazioni mediate da anticorpi
-Sono causate da anticorpi che riconoscono antigeni di
membrana o della matrice extracellulare.
-I meccanismi patogenetici del danno sono tre:
1)Opsonizzazione e fagocitosi: le cellule vengono opsonizzate
da anticorpi soprattutto IgG e IgM e dal complemento attivato. I
fagociti riconoscono il frammento Fc degli anticorpi e il
complemento ed avviano il processo di fagocitosi.
Lisi cellulare anche per: complesso di attacco della membrana e
ADCC (da parte di monociti, neutrofili, eosinofili, NK)
Esempi clinici: reazioni trasfusionali, anemia emolitica,
trobocitopenia
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO II:
reazioni mediate da anticorpi
2) Flogosi mediata dai recettori per l’Fc e dal
Complemento: l’accumulo di anticorpi attiva il
complemento, si generano fattori chemotattici (C5a)
che reclutano neutrofili, monociti, anafilotossine. I
leucociti attivati rilasciano mediatori dell’infiammazione,
enzimi lisosomiali, radicali liberi.
Esempi clinici: glomerulonefriti.
3) Disfunzione cellulare indotta da anticorpi (assenza di
effetti citotossici o proinfiammatori).
Esempi: miastenia gravis, morbo di Basedow-Graves
Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi
Patogenesi delle lesioni mediate da anticorpi
Pemfigo bolloso
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO III:
reazioni mediate da immunocomplessi
I complessi antigene-anticorpo producono i loro effetti
scatenando una reazione flogistica nelle sedi di accumulo.
Gli immuno-complessi possono essere circolanti o in situ:
malattie sistemiche o localizzate.
L’antigene puo’ essere esogeno o endogeno
(m.autoimmuni).
Patogenesi delle malattie sistemiche
1)Formazione degli IC circolanti
2)Deposizione degli IC prevalentemente nel rene e nelle
articolazioni
3)Lesioni tissutali da IC: l’accumulo tisutale degli IC scatena
i meccanismi di flogosi acuta.
Se gli antigeni sono endogeni la malattia diventa cronica
Patogenesi delle
malattie
da immuno-complessi
TIPO III: fenomeno di Arthus
Malattie da immunocomplessi
TIPO III: Malattia da siero
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO IV:
reazioni immunitarie cellulo-mediate
Sono scatenate sia da linfociti T sia CD4+ che CD8+, attivati
dall’antigene.
Reazioni mediate dai linfociti T CD4+: ipersensibilita’ ritardata e
infiammazione su base immune.
1)Proliferazione e maturazione dei linfociti TCD4+ : riconoscono gli
antigeni presentati dalle cellule dendritiche e si attivano, secernono IL-2
che ne stimola ulteriormente la proliferazione.
2)I linfociti T attivati maturano in due sottopopolazioni di linfociti T: TH1 e
TH 17 in base al tipo di citochine prodotte dalla APC
3)I linfociti TH1 secernonono principalmente IFN-gamma e TNF tramite
cui attivano I macrofagi
I lincofiti TH17 producono IL-17 e iL-22 e attivano I neutrofili
Esempio classico di ipersensibilita’ ritardata: intradermoreazione alla
tubercolina
REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’ DI TIPO IV:
reazioni immunitarie cellulo-mediate
Reazioni mediate dai linfociti T CD8+: citotossicita’ cellulo –
mediata
I Linfociti T CD8+ o citotossici (CTL) sono responsabili delle
lesioni tissutali di molte patologie cellulo-mediate:
- diabete di tipo 1
- rigetto dei trapianti se diretti contro gli antigeni di
istocompatibilita’ di membrana
- risposte antivirali
-rispote tumorali
- risposte ad agenti sensibilizzanti da contatto
I CTL contengono nei granuli preformati contenenti perforine
e granzimi (proteasi)
Patogenesi dell’ipersensibilita’ cellulo-mediata
Il ritardo (= qualche giorno) è dovuto al tempo necessario
per la presentazione dell’antigene
Malattie da infiammatorie immuno-mediate
“Allergia al nickel”
La manifestazione più comune:
la dermatite da contatto (ECZEMA)
Edera del Canada (sommacco velenoso)
