IMMUNOPATOLOGIA
Il sistema immunitario ci protegge contro sostanze estranee, invasioni
microbiche e tumori, ma occasionalmente le risposte immunitarie possono
anche danneggiare i tessuti dell’ospite normale e reagire contro:
Antigeni omologhi che differiscono in individui delle stessa specie per il loro
background genetico.
Antigeni endogeni, intrinseci all’organismo, alla base delle reazioni
autoimmunitarie.
Antigeni esogeni
Inducendo:
Reazioni di Ipersensibilità
Rigetto dei trapianti
Reazioni autoimmunitarie
Immunodeficienze
Reazioni di Ipersensibilita’
• Il termine IPERSENSIBILITA’ identifica una
reazione esagerata e/o inappropriata.
• Sulla base del meccanismo d’azione possono
essere identificati 4 differenti tipi di reazioni:
• I° Tipo Anafilattica
• II° Tipo Citotossica
• III° Tipo da Immunocomplessi
• IV Tipo Cellulo-mediata
Reazione di Ipersensibilita’ di I Tipo,
Anafilattica
• L’ anafilassi puo’ essere definita come una
reazione immunitaria che si sviluppa
velocemente (immediata) dopo la
combinazione di un antigene (allergene)
legato ad un anticorpo (IgE) sulla superficie di
mastociti o basofili in individui che sono stati
precedentemente sensibilizzati.
La natura dell’allergene
• Gli allergeni sono antigeni per lo piu’ di natura
proteica, di origine animale o vegetale a cui gli
individui sono cronicamente esposti.
• Oltre a possedere caratteristiche antigeniche
e/o immunogeniche, alcune caratteristiche
quali: il basso MW, lo stato di glicosilazione e
la solubilita’ nei fluidi biologici ne’ condiziona
il grado di allergicita’.
Reazione Anafilattica
• Locale: dipende dalla via di entrata dell’allergene (via
respiratoria, cutanea, gastroenterica)
–
–
–
–
–
Congiuntivite
Rinite
Asma bronchiale
Eczema
Gastroenteriti
• Sistemica: attraverso iniezione parenterale di un
allergene in un individuo precedentemente
sensibilizzato.
– Shock anafilattico
ATOPIA
• Il termine indica una predisposizione genetica
su base familiare a sviluppare reazioni
allergiche locali e sistemiche.
• I soggetti atopici possiedono elevati livelli di
IgE rispetto alla popolazione normale.
• Eredita’ poligenica
Meccanismi generali delle Reazioni allergiche
• Fase di sensibilizzazione
• Reazione di Ipersensibilita’
Fase di sensibilizzazione
• IL differenziamento dei Linfociti B in Plasma cellule IgE secernenti e’
strettamente dipendente dal differenziamento dei linfociti T helper
CD4+ (TH0 in TH2).
• Uptake dell’allergene, processazione e presentazione in
associazione a molecole HLA di classe II sulla superficie di cellule
dendritiche a linfociti TH0 che si differenziano in TH2,
• Attivazione dei Linfociti TH2 e rilascio di citochine, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-10, GM-CSF.
• Proliferazione e differenzazione dei linfociti B naive allergene
specifici, scambio dell’isotipo, produzione di IgE allergene specifiche
da parte delle Plasmacellule.
• Legame delle IgE allergene specifiche sulla superficie di mastociti e
basofili che esprimono recettori ad alta affinita’ per il frammento
cristallizzabile delle IgE.
Reazione di Ipersensibilita’
• Allergeni multivalenti si legano ad una o piu’
molecole di IgE ed inducono meccanismi di
trasduzione di segnali intracitoplasmatici.
• Degranulazione dei mastociti e rilascio dei
mediatori preformati (primari).
• De novo sintesi e rilascio di mediatori
secondari neoformati.
Reazione immediata e tardiva
• Reazione
Immediata:
e’
caratterizzata
da
vasodilatazione e permeabilità, ed a seconda della
localizzazione induce broncospasmo della muscolatura
liscia o secrezione ghiandolare. Questi eventi sono
evidenti dopo 5-30 min dall’esposizione dell’allergene e
tendono a scomparire entro una ora circa.
• Reazione tardiva: e’ caratterizzata da una intensa
infiltrazione di granulociti, monociti e linfociti TH e
susseguente rilascio di citochine che inducono
distruzione tissutale e danno della barriera epiteliale. Si
attiva dopo 2-8 ore dall’addizionale esposizione ad un
allergene e si prolunga alcuni giorni.
Sommario
• Le reazioni di Ipersensibilità di I Tipo rappresentano un
disordine complesso dipendente dall’attivazione IgEdipendente di mastociti e successivo accumulo di
cellule infiammatorie ai siti di deposizione antigenica.
• Queste reazioni sono in larga parte regolate da linfociti
TH2 che inducono la secrezione di IgE e l’infiltrazione di
cellule infiammatorie, in particolare gli eosinofili.
• Le caratteristiche cliniche dipendono in parte dal
rilascio di mediatori da parte dei mastociti e
dall’accumulo di un essudato infiammatorio ricco di
granulociti.
Reazioni di Ipersensibilità di II tipo
E’ mediata da anticorpi diretti verso
antigeni espressi sulla superficie cellulare o
altri componenti tessutali.
Il determinante antigenico (epitopo) puo’
essere intrinseco alla membrana
plasmatica o puo’ essere un antigene
esogeno, quale un metabolita adsorbito
sulla superficie cellulare.
Reazioni di Ipersensibilita’ di II° Tipo
• Tre differenti meccanismi anticorpo-dipendenti
sono coinvolti:
– Reazioni Complemento-dipendenti
– Reazioni fagocitiche-complemento/anticorpo
dipendenti
– Citotossicita’ anticorpo-dipendenti
– Disfunzioni cellulari anticorpo dipendenti
Disfunzioni cellulari Ab-dipendenti
• Abs diretti verso recettori di superficie
riducono o disregolano funzioni cellulari in
assenza di danno cellulare ed infiammazione.
• Sindrome da Goodpasture – Nefrite – Collageno di Tipo IV
• Penfigo – vescicolazione cutanea – proteine membrana basale epidermide
• Anemia perniciosa – Anemia megaloblastica – Fattore Intrinseco
Reazione di Ipersensibilità di III Tipo
• E’ indotta da complessi Ags/Abs che inducono
danno
tessutale
come
conseguenza
dell’attivazione del complemento.
• La reazione e’ iniziata quando un Ag si
combina con un Ab nella circolazione
(Immunocomplesso, IC circolante) o nei siti di
extravasazione dove gli antigeni possono
essere depositati (IC in situ).
Immunocomplessi
• La presenza di IC non giustifica da sola
l’induzione di malattia da IC.
• Complessi Ags/Abs sono prodotti
normalmente durante una reazione umorale,
ma producono malattia solamente quando
sono prodotti in quantita’ eccessive o non
sono distrutti e cosi’ si depositano a livello dei
tessuti.
Clearing degli ICs nella circolazione
•
•
•
•
Componenti del Complemento
Eritrociti circolanti e CR1
Traffico eritrocitario
Cellule di Kupfer e fagocitosi
Deposizione degli immuno complessi
• La quantita’ degli ICs depositati dipende dalla
natura dell’IC e dalle caratteristiche della
parete vascolare.
– Grandezza ICs
– Carica elettrica
– Pressione idrostatica
Ipersensibilita’ di IV Tipo
• Cellulo-mediata – Ritardata
• E’ iniziata da specifici linfociti T sensibilizzati
• Include la classica reazione di ipersensibilità
ritardata (DTH) mediata dai Linfociti TH CD4+ e
citotossicità diretta mediata dai Linfociti T
citotossici CD8+.
• I Linfociti T che producono danno tessutale
possono essere linfociti T auto-reattivi o essere
diretti verso antigeni estranei che sono presenti
in, o sono legati a cellule e tessuti.
Reazioni ritardate (DTH)
• Sono indotte da Linfociti T CD4+ helper 1 (Th1)
che secernono citochine in grado di attivare le
cellule macrofagiche (IFNgamma e TNFalfa) ed
indurre infiammazione.
• In alcune reazioni cellulo-mediate i linfociti T
citotossici CD8+ (CTL) inducono killing in
cellule target che esprimono Ags legati a
molecole HLA di classe I.
Reazione Tubercolinica
• Inizia con la prima esposizione dell’individuo al bacillo tubercolare.
• Linfociti T CD4+ naive riconoscono antigeni tubercolari sulla
superficie di APC in associazione a molecole HLA di classe II
• Differenziazione dei Linfociti T naive (TH0) in TH1
• Funzione effettrice delle cellule TH1 e generazione di un pool di
cellule TH1 di memoria antigene specifiche
• Iniezione di tubercolina in un individuo preventivamente
sensibilizzato induce l’attivazione di Linfociti TH1 di memoria che
secernono rapidamente di citochine (IL-12, IL-2, IFNg, TNFa) che
attivano i macrofagi ed inducono negli individui immunocompetenti
la formazione del granuloma.
• La reazione viene a cessare quando vengono prodotte CKs e
mediatori anti-infiammatori (Prostaglandine, IL-10, etc)
