QUADERNI DI PATOLOGIA OSTETRICA Modena 24 gennaio 2014 L’ADATTAMENTO E LE MODIFICAZIONI FISIOLOGICHE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO IN GRAVIDANZA M. Cristina Galassi Neuroanatomiche Endocrinologiche Immunologiche Circolatorie Coagulatorie Metaboliche Compressione dell’utero gravido su aorta e vena cava inferiore Deviazione del ritorno venoso dagli arti e dalla pelvi al sistema venoso vertebrale Diminuità capacità dello spazio extra e subdurale Aumentata sensibilità all’anestesia epidurale e spinale compressione nervi pelvici Neuropatie e radicolopatie - Nervo otturatorio - Nervo femorale - Plesso lombosacrale compressione nervo mediano e ulnare Sindrome tunnel carpale Lo studio elettrofisiologico evidenzia latenze aumentate nelle donne sintomatiche I neuroni ma soprattutto le cellule gliali (oligodendrociti ed astrociti) sono in grado di sintetizzare steroidi sia de novo a partire dal colesterolo che attraverso il metabolismo di precursori I neurosteroidi possono agire sia attraverso una azione genomica mediata da specifici recettori per gli steroidi , sia attraverso una azione non genomica mediata da alcuni recettori per i neurotrasmettitori o proteine neuromodulatorie Hanno la capacità di alterare l’eccitabilità neuronale Steroidi neuroattivi GABAa NMDA Sigma-1 Glicina Acetilcolina Eccitabilità neuronale Modulazione ansia Sensazioni emotive Ritmi circadiani Cognizione Vigilanza Memoria Apprendimento Farmacologia etanolo Epilessia La placenta secerne sia estrogeni che progesterone L’estrogeno secreto è prevalentemente rappresentato dall’estriolo che ha un potere estrogenico molto basso Gli estrogeni placentari non vengono sintetizzati ex novo dalla placenta DHEAS estradiolo ed estrone 16-idrossideidroepiandrosterone estriolo Per la sintesi del progesterone la placenta deriva il colesterolo dalla circolazione materna La steroidogenesi in gravidanza ben evidenzia l’interdipendenza di feto, placenta e madre DHEAS Pregnenolone Estrogeni Progesterone Allopregnenolone (ALLO) Tetraidrodesossicorticosterone (THDOC) potenti modulatori positivi della funzione GABAergica Effetto ansiolitico anticonvulsivante sedativo-ipnotico modulatori negativi della funzione GABAergica e modulatori positivi dei recettori NMDA Effetto eccitatorio Gli estrogeni, il progesterone ed i suoi metaboliti Hanno un ruolo importante nello sviluppo, crescita , maturazione e differenziazione del sistema nervoso centrale e periferico Agiscono sulle plasticità neuronali determinando variazioni nella funzione e nella struttura dei neuroni in modo diverso nel sesso femminile e maschile Nel SNP stimolano la mielinizzazione dei neuroni Stimolano la neurogenesi ed aumentano la sopravvivenza neuronale Interagiscono con i fattori di crescita del SNC Aumentano la densità delle spine dendritiche, le sinapsi e la sintesi di proteine sinaptiche L’estradiolo nella regione CA1 dell’ippocampo in gravidanza e allattamento aumenta: La densità delle spine dendritiche Il numero delle sinapsi La sintesi di proteine sinaptiche Miglioramento dei processi di apprendimento e memoria specie spaziale Miglioramento della reattività all’ambiente Sviluppo di comportamenti specifici mirati alla cura e alla protezione della prole L’Ossitocina stimola e sostiene : Il parto e l’allattamento I comportamenti di cura dei piccoli Il senso di appagamento (reward-satiety) nella relazione madre-figlio La diminuzione di OXT nell’amigdala della madre è legata all’aumento di comportamenti aggressivi verso i figli L’ossitocina è il più importante ormone che sostiene la risposta para-simpatica di rilassamento, favorendo la sensazione di sicurezza, accudimento e protezione L’OXT attiva i neuroni GABAergici (della parte laterale dell’Amigdala) che inibiscono i neuroni della paura (della parte media) che possono essere attivati dalla vasopressina L’ossitocina abbassa il cortisolo e la pressione nervosa Le mamme che allattano hanno un migliore controllo endocrino e psicologico dello stress, con diminuzione dell’attività simpatica e aumento della parasimpatica Leng G Curr. Opin. Pharm. 2008 Il feto per coesistere deve eludere il riconoscimento da parte del sistema immunitario materno”modificato” Le cellule trofoblastiche non esprimono molecole MHC classe II l’ utero diviene uno spazio immunologicamente tollerante Murphy SP Reprod Biol Endocrinol 2004 Th2 citochine prevalgono sulle Th1 citochine Aumento dell’attività T helper sistemica e placentare specie nel I e II trimestre Lin H J Immunol 1993; Yoneyama Y Obstet Gynecol 2002; Somerset DA Immunology 2004 Gli ormoni sono coinvolti nella regolazione della secrezione citochinica Il progesterone inibisce l’attività citotossica delle cellule natural killer nel sangue periferico e delle natural killer uterine Druckmann J Steroid Biochem Mol Biol 2005 Gli estrogeni sopprimono le Th1 citochine, stimolano le risposte Th2 e promuovono la proliferazione dei T helper Priero GA Immunology 2006 Circolazione e gravidanza espansione volume plasmatico 40/45% III trim immediato postpartum output cardiaco di un altro 60/80% PA antepartum 30/50 % output cardiaco travaglio II stadio output cardiaco di un altro 50% Output cardiaco PA sistemica Resistenze periferiche Perfusione cerebrale Salonen Ros H Epidemiology 2001 Cambiamenti emodinamici molto importanti associati ad alterazioni del profilo coagulatorio in corso di gravidanza e parto Possono alterare la permeabilità endoteliale e la pressione cerebrale Il rischio di stroke cerebrovascolare aumenta nel peripartum • vasospasmo /dilatazione delle arteriole cerebrali • fuoriuscita di liquidi emazie macromolecole PA • aree cer. post.sono le più colpite essendo meno innervate aree irrorate dal distretto vertebrobas. sono quelle più coinvolte superamento dei limiti di autoreg. flusso cerebrale edema vasogenico • Teelkien R Obstet Gynecol 2013 Arteria cerebrale media Velocità sistolica, RI, PI II e III trimestre Velocità diastolica Aumento pressione perfusione cerebrale in gravidanza PI e RI più basse nelle pazienti che sviluppano preeclampsia Estrogeni e progesterone regolano la perfusione cerebrale Estrogeni Vasodilatazione Progesterone Vasocostrizione Sartel PM Human Reprod Update 1999 Fattori procoagulanti I,V,VII,VIII,IX,X XI, XIII Fattori anticoagulanti Trombomodulina solubile Proteina S Altri Von Will. Factor, PAI -1, PAI- 2 Piastrine Proteina C, ATIII Complessivamente la gravidanza promuove uno stato di ipercoagulabilità in grado di predisporre ad eventi tromboembolici Turan TN Neurol Clin 2004, Ferro JM Stroke 2004 - - Fattori di rischio associati: Pluriparità Età materna avanzata Condizioni morbose materne associate es diabete, ipertensione Infezioni Squilibri elettrolitici Anomalie protrombotiche preesistenti la gravidanza possono esacerbare il rischio di stroke ischemico in gravidanza Mutazione omozigote del fattore V di Leiden Protrombina G20210A, Methilenetetrahydrofolate reduttasi C677T associata a iperomocisteinemia Aumentano il rischio di stroke ischemico nelle giovani donne Kim RJ Am Heart J 2003 La gravidanza è associata a modeste modificazioni del metabolismo elettrolitico Livelli sierici di NA e K invariati nonostante l’attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone Ritenzione H2O aumentata in relazione al decremento dell’osmolarità plasmatica e della pressione colloido-osmotica interstiziale Aumento del volume extracellulare e plasmatico materno del 50/70% Aumento del flusso plasmatico renale in relazione alla riduzione delle resistenze vascolari renali progesterone-mediata aumento della quota del filtrato glomerulare (50%) L’aumento del volume plasmatico, del fluido extracellulare e del tessuto adiposo espande il volume di distribuzione dei farmaci La concentrazione diminuita dell’albumina diminuisce il legame ai farmaci accelerando la loro clearance Il ritardato svuotamento gastrico dovuto al ridotto tono e alla rallentata motilità gastrica possono impedire l’assorbimento dei farmaci Stretto monitoraggio della dose dei farmaci al fine di mantenere range terapeutici durante la gravidanza ed evitare livelli tossici nel post-partum Grazie per l’attenzione