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QUADERNI DI PATOLOGIA
OSTETRICA
Modena 24 gennaio 2014
L’ADATTAMENTO E LE
MODIFICAZIONI
FISIOLOGICHE DEL
SISTEMA NERVOSO
CENTRALE E
PERIFERICO IN
GRAVIDANZA
M. Cristina Galassi
 Neuroanatomiche
 Endocrinologiche
 Immunologiche
 Circolatorie
 Coagulatorie
 Metaboliche
Compressione
dell’utero gravido su
aorta e vena cava
inferiore
Deviazione del ritorno
venoso dagli arti e dalla
pelvi al sistema venoso
vertebrale
Diminuità capacità
dello spazio extra e
subdurale
Aumentata
sensibilità all’anestesia
epidurale e spinale
compressione
nervi pelvici
Neuropatie e radicolopatie
- Nervo otturatorio
- Nervo femorale
- Plesso lombosacrale
compressione
nervo mediano
e ulnare
Sindrome tunnel carpale
Lo studio elettrofisiologico
evidenzia latenze aumentate
nelle donne sintomatiche
I neuroni ma soprattutto
le cellule gliali
(oligodendrociti ed
astrociti) sono in grado
di sintetizzare steroidi
sia de novo a partire dal
colesterolo che
attraverso il
metabolismo di
precursori
I neurosteroidi possono agire sia attraverso una
azione genomica mediata da specifici recettori
per gli steroidi , sia attraverso una azione non
genomica mediata da alcuni recettori per i
neurotrasmettitori o proteine neuromodulatorie
Hanno la capacità di alterare
l’eccitabilità neuronale
Steroidi neuroattivi
 GABAa
 NMDA
 Sigma-1
 Glicina
 Acetilcolina
Eccitabilità neuronale
Modulazione ansia
Sensazioni emotive
Ritmi circadiani
Cognizione
Vigilanza
Memoria
Apprendimento
Farmacologia etanolo
Epilessia
La placenta secerne sia estrogeni che progesterone
L’estrogeno secreto è prevalentemente
rappresentato dall’estriolo che ha un potere
estrogenico molto basso
Gli estrogeni placentari non vengono sintetizzati ex
novo dalla placenta
DHEAS
estradiolo ed estrone
16-idrossideidroepiandrosterone
estriolo
Per la sintesi del progesterone la placenta deriva il
colesterolo dalla circolazione materna
La steroidogenesi in gravidanza ben
evidenzia l’interdipendenza di
feto, placenta e madre
DHEAS
Pregnenolone
Estrogeni
Progesterone
Allopregnenolone (ALLO)
Tetraidrodesossicorticosterone
(THDOC)
potenti modulatori positivi della
funzione GABAergica
Effetto ansiolitico
anticonvulsivante
sedativo-ipnotico
modulatori negativi
della funzione
GABAergica e
modulatori positivi dei
recettori NMDA
Effetto eccitatorio
Gli estrogeni, il progesterone ed i suoi metaboliti
 Hanno un ruolo importante nello sviluppo, crescita ,





maturazione e differenziazione del sistema nervoso
centrale e periferico
Agiscono sulle plasticità neuronali determinando
variazioni nella funzione e nella struttura dei neuroni
in modo diverso nel sesso femminile e maschile
Nel SNP stimolano la mielinizzazione dei neuroni
Stimolano la neurogenesi ed aumentano la
sopravvivenza neuronale
Interagiscono con i fattori di crescita del SNC
Aumentano la densità delle spine dendritiche, le
sinapsi e la sintesi di proteine sinaptiche
L’estradiolo nella regione CA1
dell’ippocampo in gravidanza e
allattamento aumenta:
 La densità delle spine dendritiche
 Il numero delle sinapsi
 La sintesi di proteine sinaptiche
 Miglioramento dei processi di
apprendimento e memoria specie spaziale
 Miglioramento della reattività all’ambiente
Sviluppo di comportamenti specifici
mirati alla cura e alla protezione della prole
L’Ossitocina stimola e
sostiene :
 Il parto e l’allattamento
 I comportamenti di cura
dei piccoli
 Il senso di appagamento
(reward-satiety) nella
relazione madre-figlio
La diminuzione di OXT
nell’amigdala della madre è
legata all’aumento di
comportamenti aggressivi
verso i figli
L’ossitocina è il più importante ormone che sostiene
la risposta para-simpatica di rilassamento, favorendo
la sensazione di sicurezza, accudimento e protezione
 L’OXT attiva i neuroni GABAergici (della parte laterale
dell’Amigdala) che inibiscono i neuroni della paura
(della parte media) che possono essere attivati dalla
vasopressina
 L’ossitocina abbassa il cortisolo e la pressione nervosa
Le mamme che allattano hanno un migliore controllo
endocrino e psicologico dello stress, con diminuzione
dell’attività simpatica e aumento della parasimpatica
Leng G Curr. Opin. Pharm. 2008
Il feto per coesistere
deve eludere il
riconoscimento da parte
del sistema immunitario
materno”modificato”
Le cellule trofoblastiche non esprimono
molecole MHC classe II
l’ utero diviene uno
spazio
immunologicamente
tollerante
Murphy SP Reprod Biol Endocrinol 2004
Th2 citochine prevalgono sulle
Th1 citochine
Aumento dell’attività T helper sistemica e
placentare specie nel I e II trimestre
Lin H J Immunol 1993; Yoneyama Y Obstet Gynecol 2002;
Somerset DA Immunology 2004
Gli ormoni sono coinvolti nella regolazione
della secrezione citochinica
Il progesterone inibisce l’attività citotossica delle
cellule natural killer nel sangue periferico e delle
natural killer uterine
Druckmann J Steroid Biochem Mol Biol 2005
Gli estrogeni sopprimono le Th1 citochine,
stimolano le risposte Th2 e promuovono la
proliferazione dei T helper
Priero GA Immunology 2006
Circolazione
e gravidanza
espansione
volume
plasmatico
40/45% III trim
immediato
postpartum output
cardiaco di un altro
60/80%
PA
antepartum
30/50 % output
cardiaco
travaglio II stadio
output cardiaco di
un altro 50%
Output
cardiaco
PA
sistemica
Resistenze
periferiche
Perfusione
cerebrale
Salonen Ros H Epidemiology 2001
Cambiamenti emodinamici molto importanti
associati ad alterazioni del profilo coagulatorio in
corso di gravidanza e parto
Possono alterare la permeabilità endoteliale e la
pressione cerebrale
Il rischio di stroke cerebrovascolare
aumenta nel peripartum
• vasospasmo
/dilatazione
delle arteriole
cerebrali
• fuoriuscita di
liquidi emazie
macromolecole
PA
• aree cer.
post.sono le più
colpite essendo
meno innervate
aree irrorate
dal distretto
vertebrobas.
sono quelle
più coinvolte
superamento
dei limiti di
autoreg.
flusso
cerebrale
edema
vasogenico
• Teelkien R
Obstet Gynecol
2013
Arteria cerebrale media
Velocità sistolica, RI, PI
II e III trimestre
Velocità diastolica
Aumento pressione
perfusione cerebrale in
gravidanza
PI e RI più basse
nelle pazienti
che sviluppano
preeclampsia
Estrogeni e
progesterone regolano
la perfusione cerebrale
Estrogeni
Vasodilatazione
Progesterone
Vasocostrizione
Sartel PM Human Reprod Update 1999
Fattori
procoagulanti
I,V,VII,VIII,IX,X
XI, XIII
Fattori
anticoagulanti
Trombomodulina
solubile
Proteina S
Altri
Von Will. Factor,
PAI -1, PAI- 2
Piastrine
Proteina C,
ATIII
Complessivamente la gravidanza promuove uno stato
di ipercoagulabilità in grado di predisporre ad eventi
tromboembolici
Turan TN Neurol Clin 2004, Ferro JM Stroke 2004
-
-
Fattori di rischio associati:
Pluriparità
Età materna avanzata
Condizioni morbose materne associate es diabete,
ipertensione
Infezioni
Squilibri elettrolitici
Anomalie protrombotiche
preesistenti la gravidanza possono
esacerbare il rischio di stroke
ischemico in gravidanza
Mutazione omozigote del fattore V di Leiden
Protrombina G20210A, Methilenetetrahydrofolate
reduttasi C677T associata a iperomocisteinemia
Aumentano il rischio di stroke ischemico nelle
giovani donne
Kim RJ Am Heart J 2003




La gravidanza è associata a modeste
modificazioni del metabolismo elettrolitico
Livelli sierici di NA e K invariati nonostante
l’attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone
Ritenzione H2O aumentata in relazione al
decremento dell’osmolarità plasmatica e della
pressione colloido-osmotica interstiziale
Aumento del volume extracellulare e plasmatico
materno del 50/70%
Aumento del flusso plasmatico renale in
relazione alla riduzione delle resistenze vascolari
renali progesterone-mediata
aumento della quota del filtrato glomerulare
(50%)
L’aumento del volume
plasmatico, del fluido
extracellulare e del tessuto
adiposo espande il volume
di distribuzione dei farmaci
La concentrazione diminuita
dell’albumina diminuisce il
legame ai farmaci accelerando
la loro clearance
Il ritardato svuotamento
gastrico dovuto al
ridotto tono e alla
rallentata motilità
gastrica possono
impedire l’assorbimento
dei farmaci
Stretto monitoraggio della dose
dei farmaci al fine di mantenere
range terapeutici durante la
gravidanza ed evitare livelli
tossici nel post-partum
Grazie per
l’attenzione