linfociti t - e
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Comunicazione delle Scienze Biomediche Prof.ssa Cristina Cerboni Prof. Marco Binotto Lezioni 13 e 20 gennaio 2017 “Introduzione al Corso - Il Sistema Immunitario” Il materiale presente in questo documento viene distribuito solamente per uso interno ed esclusivamente a scopo didattico. La risposta immunitaria innata e adattativa L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA I COMPONENTI CELLULARI DELL’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA: LINFOCITI T LINFOCITI B Le varie fasi della risposta immunitaria adattativa Immunità innata! L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Le cellule dell’immunità adattativa: i Linfociti Piccolo Linfocita ANTIGENE Dimensioni dei linfociti 1. Attivazione • Linfoblasto 2. Proliferazione Plasmacellula 3. Differenziazione Linfocita T effettore • Naïve: 8-10 um di diametro Attivati 10-12 um di diametro I linfociti dopo aver riconosciuto l’antigene (Ag) devono attivarsi e proliferare prima di diventare cellule effettrici Ag recognition 1. activation/ proliferation 2. effector phase 3. I LINFOCITI (IMMUNITA' ADATTATIVA O ACQUISITA) Linfocita B Linfocita T citotossico CD8+ Linfocita T helper CD4+ I linfociti “naive” o vergini, cioè che non hanno mai incontrato l’antigene, circolano attraverso il sistema circolatorio linfatico ed ematico tra tutti gli organi linfoidi secondari. L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Primari Gli organi linfoidi sono la sede di maturazione e attivazione dei LINFOCITI T e B Secondari Riconoscimento dell’antigene e funzioni effettrici dei linfociti B, Tc e Th L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Classes of lymphocytes. B lymphocytes recognize soluble antigens and develop into antibodysecreting cells. Helper T lymphocytes recognize antigens on the surfaces of antigen-presenting cells and secrete cytokines, which stimulate different mechanisms of immunity and inflammation. Cytolytic T lymphocytes recognize antigens on infected cells and kill these cells. Natural killer cells use receptors that are not fully identified to recognize and kill their targets, such as infected cells. Lymphocyte classes IMMUNITA’ UMORALE IMMUNITA’ CELLULO/MEDIATA Types of adaptive immunity. Types of adaptive immunity. In humoral immunity, B lymphocytes secrete antibodies that prevent infections by and eliminate extracellular microbes. In cell-mediated immunity, T lymphocytes either activate macrophages to kill phagocytosed microbes or cytolytic T lymphocytes directly destroy infected cells. Il problema del sistema immunitario è: DISCRIMINARE: I costituenti normali dell’organismo (il «SELF») dai costituenti degli agenti estranei aggressivi o dai costituenti propri alterati (il «NON-SELF») RISPONDERE all’estraneo (non-self) ESSERE tollerante al self Le molecole in grado di riconoscere l’antigene Recettore della cellula T Recettore della cellula B BCR A N T I C O R P O ITAM Quanti anigeni possono essere riconosciuti? 109-1011 L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Le diverse popolazioni di linfociti e i loro recettori Linfociti B BCR Linfociti T helper Linfociti T citotossici I Linfociti T e B riconoscono l’antigene estraneo grazie alla presenza di recettori specifici Ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore dell'antigene che è differente da quello degli altri linfociti Y V C W QUANDO E COME SI FORMANO I RECETTORI PER L’ANTIGENE? I recettori per l’antigene si formano durante la maturazione dei linfociti mediante eventi di ricombinazione somatica del tutto casuali Ogni linfocita al termine della ricombinazione somatica esprimerà un solo tipo di recettore per l’antigene La generazione della diversità e la discriminazione SELF/NON SELF Ogni individuo possiede un grande numero di linfociti diversi: 1010-1018 LINFOCITI DIVERSI Un linfocita, un recettore, una specificità. I linfociti con i recettori ad alta affinità per antigeni self vengono eliminati durante il loro sviluppo, e quindi non fanno parte del repertorio dei linfociti maturi. La selezione clonale dei linfociti è indotta dal patogeno! La teoria della selezione clonale 1. I linfociti maturano negli organi linfoidi primari, in assenza di antigeni. 1. 2. I linfociti maturi specifici per i diversi antigeni entrano nei tessuti linfoidi periferici dove incontrano gli antigeni. 2. 3. I cloni antigene-specifici vengono attivati dagli antigeni. 4. Si verificano risposte immunitarie antigene-specifiche. L’antigene induce un’espansione massiccia di linfociti che esprimono il TCR specifico (fino a 104 x)! La progenie ha la stessa specificità antigenica del linfocita originario. Un clone! 3. 4. L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Riconoscimento dell’Antigene da parte dei linfociti T. Interazione TCR/Ag/MHC. Residuo del peptide in contatto con il TCR Residuo polimorfico dell’MHC Residuo “ancora” del peptide “Tasca” dell’MHC • Una molecola MHC lega numerosi peptidi. • Molecole MHC diverse legano peptidi diversi. Il linfocita T non è in grado di riconoscere l’antigene nella sua conformazione nativa… …..ma ha bisogno dell’intervento di cellule accessorie! Antigen Presenting Cells (APC) Cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B sono APC professionali, ovvero sono cellule specializzate nel presentare gli antigeni ai linfociti T Le cellule accessorie processano e presentano l’antigene estraneo… insieme ad una molecola self MHC peptide ...associato ad una molecola self = la molecola del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) MHC COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ (major histocompatibility complex) • E’ costituito da glicoproteine espresse sulla superficie cellulare che conferiscono una identità immunologica. • È chiamato così perché storicamente è stato associato ai rigetti di trapianto. • L’MHC ha il compito di segnalare ai linfociti T la presenza all’interno della cellula di antigeni alterati o estranei. I peptidi antigenici vengono presentati in associazione a molecole self: le molecole MHC Struttura delle molecole MHC di classe I CD8 Struttura delle molecole MHC di classe II CD4 Tasche molecolari del peptide MHC-I lega peptidi di 8-12 aminoacidi MHC-II lega peptidi di 10-30 aminoacidi (meglio se 12-16) Vie di processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti T Captazione dell’Ag Processazione dell’Ag Biosintesi dell’MHC Associazione Peptide-MHC Via dell’MHC di classe II Via dell’MHC di classe I Ag: antigene La piena attivazione dei linfociti richiede tre segnali! Effector functions L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA THE “SPECIALIZED” ANTIGEN-PRESENTING CELLS L’interazione cellula dendritica–linfocita T cellula dendritica linfocita T L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Esempi di meccanismi per catturare l’antigene in una cellula dendritica… Mak & Saunders, Fondamenti di Immunologia, Zanichelli 2012 L’IMMUNITA’ INNATA o NATURALE Maturazione di una cellula dendritica Mak & Saunders, Fondamenti di Immunologia, Zanichelli 2012 L’IMMUNITA’ INNATA o NATURALE … e ATTIVANO e ISTRUISCONO i linfociti dell’immunità adattativa! L’IMMUNITA’ INNATA o NATURALE I linfociti T dopo aver riconosciuto l’antigene devono attivarsi e proliferare prima di diventare cellule effettrici! Attivazione Proliferazione Differenziazione Linfocita T effettore Antigene + APC Linfocita T vergine Linfocita T della memoria Linfoblasto Apoptosi L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA LE DIVERSE FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ADATTATIVA I linfociti T e B devono attivarsi, proliferare e differenziare prima di diventare cellule effettrici Naive B lymphocytes (top panel) and T lymphocytes (bottom panel) respond to antigens and second signals by protein synthesis, cellular proliferation, and differentiation into effector and memory cells. Homeostasis is restored as many of the antigen-activated lymphocytes die by apoptosis. Note that these phases of lymphocyte responses correspond to the phases of adaptive immunity. L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Immunità innata! Phases of adaptive immune responses. Adaptive immune responses consist of distinct phases, the first three being the recognition of antigen, the activation of lymphocytes, and the effector phase (elimination of antigen). The response declines as antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis, and the antigen-specific cells that survive are responsible for memory. The duration of each phase may vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cell-mediated immunity (mediated by T lymphocytes). L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Specificity, memory, and self-limitation of immune responses. Antigens X and Y induce the production of different antibodies (specificity). The secondary response to antigen X is more rapid and larger than the primary response (memory). Antibody levels decline with time after each immunization (self-limitation).The same features are seen in cell-mediated immune responses. Le funzioni effettrici dei linfociti T IFN IL-2 •Il Linfocita T helper rilascia citochine e guida le risposte degli altri linfociti e delle cellule dell’immunità innata. •Il Linfocita T citotossico uccide le cellule infettate. La funzione «helper» dei linfociti T Figure 1-31 L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA La funzione citotossica dei linfociti T L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA IL LINFOCITA T CITOTOSSICO (CTL) L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA Il bacio della morte Le funzioni effettrici dei linfociti B L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA La funzione dei linfociti B L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA La funzione dei linfociti B Plasmacellula •Il Linfocita B si differenzia in plasmacellula e secerne anticorpi L’anticorpo: una molecola versatile L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA GLI ANTICORPI: I PROTAGONISTI DELLE RISPOSTE UMORALI DELL’IMMUNITA’ ADATTATIVA Fab Fc Le funzioni effettrici degli anticorpi Figure 9-1 L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA GLI ANTICORPI NEUTRALIZZANO PARTICELLE VIRALI GLI ANTICORPI POTENZIANO LA FAGOCITOSI! I RECETTORI Fc ESPRESSI SUI FAGOCITI LEGANO GLI ANTICORPI CHE HANNO RICOPERTO LA SUPERFICIE DEI BATTERI (OPSONIZZAZIONE) I patogeni opsonizzati vengono fagocitati in maniera più efficiente (10-50 volte di più degli stessi patogeni non opsonizzati) Le principali molecole in grado di funzionare da OPSONINE, ossia capaci di opsonizzare i patogeni, sono gli anticorpi. Opsonine:dal gr. ὀψονω "preparo il pasto". Meccanismi con cui gli anticorpi combattono le infezioni Batteri e virus Batteri extracellulari Neutralizzazione Opsonizzazione Batteri nel plasma Attivazione del complemento complemento Le varie fasi dell’infezione e le difese dell’ospite Flora normale. Fattori chimici locali Fagociti Cellule T Riparazione ferite Peptidi antibatterici (defensine) Fagociti Complemento Fagociti Monociti Cellule NK Pathogen breaks a barrier Fagociti Cattura dell’antigene Cellule NK Cellule dendritiche Anticorpi specifici Attivazione T-dipendente dei macrofagi Cellule T citotossiche Antigen arrives at draining lymphoid organ Risposta innata Poche ore! Alcuni giorni! Risposta adattativa L’immunità innata e l’immunità adattativa cooperano 1. L’immunità innata istruisce e determina la natura della risposta immunitaria acquisita. 1. I mediatori dell’immunità acquisita potenziano la risposta immunitaria innata Immunità innata Immunità acquisita LE DIVERSE FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA INTERAZIONE TRA IMMUNITA’ INNATA E ADATTATIVA NELLA DIFESA DELL’OSPITE Il sistema immunitario si è evoluto per proteggere il nostro organismo dall’invasione di diversi tipi di patogeni STRATEGIE DI DIFESA DA PARTE DELL’OSPITE Different classes of pathogens require appropriate immune responses INVASIONI & DIFESE Microrganismi Risposta immunitaria 1. Circolanti Immunità Umorale, Anticorpi 2. Secernenti tossine Immunità Umorale, Anticorpi 3. Nascosti dentro le cellule Immunità Cellulare, i Linfociti T citotossici, le cellule NK, i Macrofagi 4. Localizzati nei tessuti Immunità Umorale e Cellulare Meccanismi utilizzati dai principali componenti del sistema immunitario per eliminare i patogeni : Meccanismo utilizzato Fagocitosi Monociti/macrofagi Granulociti neutrofili Diretto contro: Batteri extracellulari e funghi Meccanismo litico Cellule NK Linfociti T citotossici Granulociti eosinofili Cellule infettate da virus Elminti Neutralizzazione Anticorpi Esotossine, virus FUNZIONI DELLE PRINCIPALI CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO PATOLOGIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO Funzionamento insufficiente IMMUNODEFICIENZE Ereditarie Acquisite (AIDS) Funzionamento eccessivo o inappropriato Ipersensibilità Autoimmunità Rigetto dei trapianti Reazioni immunopatologiche Ipersensibilita’ Antigene non-self innocuo infezione Sistema immunitario Immunodeficienza Autoimmunita’ Acquisita (AIDS) Antigene non-self antigene self RUOLO DEL SISTEMA IMMUNITARIO IN SALUTE E IN MALATTIA IL SISTEMA IMMUNITARIO E’ MANIPOLABILE Vaccinazione Immunoterapia Malattie autoimmuni Trapianti Allergie IL SUCCESSO PIU’ IMPORTANTE DELLA VACCINAZIONE: L’ERADICAZIONE DEL VAIOLO 1979 Edward Jenner (1749-1823) e la nascita della vaccinazione GLI INSUCCESSI DELLA VACCINAZIONE: Plasmodium falciparum Mycobacterium leprae HIV … Malaria Lebbra AIDS QUANTI VACCINI ANCORA DA PREPARARE! IL SISTEMA IMMUNITARIO: organi e cellule sistema circolatorio ematico sistema circolatorio linfatico Infezione GLI ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO Organi linfoidi primari O generativii Organi linfoidi secondari o periferici Maturation of lymphocytes. Mature lymphocytes develop from bone marrow stem cells in the generative lymphoid organs, and immune responses to foreign antigens occur in the peripheral lymphoid tissues. ORGANI LINFOIDI anello di Waldeyer (tonsille, adenoidi) timo midollo osseo milza placche di Peyer tessuto linfoide associato ai bronchi linfonodi IL MIDOLLO OSSEO MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO A PICCOLO INGRANDIMENTO SCHEMA DEL MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO IN UN OSSO LUNGO Midollo rosso Seni vascolari • Ematopoiesi del feto: sacco vitellino e mesenchima paraortico, più tardi in fegato e milza. • Ematopoiesi neonato: midollo osseo, ossa spugnose. • Ematopoiesi in pubertà: sterno, vertebre, ossa iliache e costole. IL TIMO TIMO: LOCALIZZAZIONE ANATOMICA SCHEMA DEL TIMO SCHEMA DI SEZIONE DI TIMO Cellule dendritiche linfoidi Morphology of the thymus. A. Light micrograph of a lobe of the thymus showing the cortex and medulla. The blue-stained cells are developing T cells called thymocytes. (Courtesy of Dr. James Gulizia, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.) B. Schematic diagram of the thymus illustrating a portion of a lobe divided into multiple lobules by fibrous trabeculae. SEZIONI DI TIMO IL LINFONODO Aggregato nodulare di tessuto linfoide dove ha origine la risposta immunitaria specifica ad antigeni proteici veicolati per via linfatica 1 3 5 6 7 4 8 9 2 Morphology of a lymph node. A. Schematic diagram of a lymph node illustrating the T cell-rich and B cell-rich zones and the routes of entry of lymphocytes and antigen (shown captured by a dendritic cell). B. Light micrograph of a lymph node illustrating the T cell and B cell zones. (Courtesy of Dr. James Gulizia, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.) Segregation of B cells and T cells in a lymph node. A. The schematic diagram illustrates the path by which naive T and B lymphocytes migrate to different areas of a lymph node. The lymphocytes enter through a high endothelial venule, shown in cross-section, and are drawn to different areas of the node by chemokines that are produced in these areas and bind selectively to either cell type. Also shown is the migration of dendritic cells, which pick up antigens from the sites of antigen entry, enter through afferent lymphatic vessels, and migrate to the T cell-rich areas of the node. B. In this section of a lymph node, the B lymphocytes, located in the follicles, are stained green; the T cells, in the parafollicular cortex, are red. The method used to stain these cells is called immunofluorescence (see Appendix III for details). (Courtesy of Drs. Kathryn Pape and Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.) The anatomic segregation of T and B cells is also seen in the spleen (not shown). LA MILZA • Risposta ad antigeni presenti nel circolo generale • Sopratutto luogo di fagocitosi di organismi opsonizzati (nella polpa rossa) STRUTTURA DELLA MILZA Situata nel quadrante superiore sinistro dell’addome LinfocitiB, Th e macrofagi (linfociti B) Non ci sono HEV, gli Ag entrano per I sinusoidi vascolari Cuffie di linfociti (per lo + Th) Morphology of the spleen. A. Schematic diagram of the spleen illustrating T cell and B cell zones, which make up the white pulp. B. Photomicrograph of a section of human spleen showing a trabecular artery with adjacent periarteriolar lymphoid sheath and a lymphoid follicle with a germinal center. Surrounding these areas is the red pulp, rich in vascular sinusoids. C. Immunohistochemical demonstration of T cell and B cell zones in the spleen, shown in a cross-section of the region around an arteriole. T cells in the periarteriolar lymphoid sheath are stained red, and B cells in the follicle are stained green. (Courtesy of Drs. Kathryn Pape and Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.) MILZA AL MICROSCOPIO OTTICO IL SISTEMA LINFATICO I linfonodi regionali drenano e concentrano l’agente patogeno presente nei tessuti periferici Gli antigeni provenienti dal I linfonodi catturano l’antigene dagli epiteli e dai tessuti connettivi sangue sono catturati dalle APC presenti nella milza The lymphatic system. The major lymphatic vessels and collections of lymph nodes are illustrated on the right. The left panels show where antigens are captured from a site of infection, and the draining lymph node to which these antigens are transported, and where the immune response is initiated. • SISTEMA IMMUNITARO ASSOCIATO ALLE MUCOSE: • Sistema gastroenterico e respiratorio ORGANI LINFOIDI anello di Waldeyer (tonsille, adenoidi) timo midollo osseo milza placche di Peyer tessuto linfoide associato ai bronchi linfonodi Nella mucosa del tratto gastroenterico I linfociti sono: • Nello strato epiteliale (per lo più CD8) • Nella lamina propria (T CD4 attivati, plasmacellule, DC, eosinofili, mastociti) • Nell’intestino tenue le placche del Peyer, nuclei organizzati all’interno della lamina propria: al centro c’è un centro germinativo per i B con pochi T CD4. Placche di Peyer FAE= Epitelio Associato al Follicolo Come passare attraverso l’epitelio intestinale? 1. Attraverso le cellule M, che trasportano particelle, ma anche virus e batteri nel tessuto linfoide sottostante. 2. Attraverso l’azione delle cellule dendritiche, che riescono ad insinuarsi tra una cellula epiteliale e l’altra, distruggendo e ricostruendo le tight junctions. STRUTTURA DELLE CELLULE M E INTERAZIONE CON L’ESTERNO Le DC sono in grado di passare attraverso l’epitelio intestinale e di far protrudere dei prolungamenti nel lume, captando così gli Ag SISTEMA LINFATICO BRONCHIALE SISTEMA LINFATICO DIFFUSO NELLA MEMBRANA MUCOSA DELLA TRACHEA TONSILLE E ADENOIDI
