Comunicazione
delle
Scienze Biomediche
Prof.ssa Cristina Cerboni
Prof. Marco Binotto
Lezioni 13 e 20 gennaio 2017
“Introduzione al Corso - Il Sistema Immunitario”
Il materiale presente in questo documento viene distribuito solamente per uso interno ed esclusivamente a scopo didattico.
La risposta immunitaria innata e adattativa
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
I COMPONENTI CELLULARI
DELL’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA:
LINFOCITI T
LINFOCITI B
Le varie fasi della risposta immunitaria adattativa
Immunità innata!
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Le cellule dell’immunità adattativa: i Linfociti
Piccolo Linfocita
ANTIGENE
Dimensioni dei
linfociti
1. Attivazione
•
Linfoblasto
2. Proliferazione
Plasmacellula
3. Differenziazione
Linfocita T effettore
•
Naïve: 8-10 um
di diametro
Attivati 10-12
um di diametro
I linfociti dopo aver riconosciuto l’antigene (Ag)
devono attivarsi e proliferare prima di diventare cellule effettrici
Ag recognition
1.
activation/
proliferation
2.
effector phase
3.
I LINFOCITI
(IMMUNITA' ADATTATIVA O ACQUISITA)
Linfocita B
Linfocita T
citotossico
CD8+
Linfocita T
helper CD4+
I linfociti “naive” o vergini, cioè che non hanno mai
incontrato l’antigene, circolano attraverso il sistema
circolatorio linfatico ed ematico tra tutti gli organi
linfoidi secondari.
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Primari
Gli organi linfoidi
sono la sede di
maturazione e
attivazione dei
LINFOCITI T e B
Secondari
Riconoscimento dell’antigene e funzioni effettrici dei linfociti B, Tc e Th
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Classes of lymphocytes. B lymphocytes recognize soluble antigens and develop into antibodysecreting cells. Helper T lymphocytes recognize antigens on the surfaces of antigen-presenting cells
and secrete cytokines, which stimulate different mechanisms of immunity and inflammation. Cytolytic T
lymphocytes recognize antigens on infected cells and kill these cells. Natural killer cells use receptors
that are not fully identified to recognize and kill their targets, such as infected cells.
Lymphocyte classes
IMMUNITA’
UMORALE
IMMUNITA’
CELLULO/MEDIATA
Types of
adaptive
immunity.
Types of adaptive immunity. In humoral immunity, B lymphocytes secrete antibodies that prevent infections by and eliminate
extracellular microbes. In cell-mediated immunity, T lymphocytes either activate macrophages to kill phagocytosed microbes or
cytolytic T lymphocytes directly destroy infected cells.
Il problema del sistema immunitario è:
DISCRIMINARE:
I costituenti normali dell’organismo (il «SELF»)
dai costituenti degli agenti estranei aggressivi o
dai costituenti propri alterati (il «NON-SELF»)
RISPONDERE all’estraneo (non-self)
ESSERE tollerante al self
Le molecole in grado di riconoscere l’antigene
Recettore della cellula T
Recettore della cellula B
BCR
A
N
T
I
C
O
R
P
O
ITAM
Quanti anigeni possono essere riconosciuti? 109-1011
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Le diverse popolazioni di linfociti e i loro recettori
Linfociti B
BCR
Linfociti T helper
Linfociti T citotossici
I Linfociti T e B riconoscono l’antigene estraneo
grazie alla presenza di recettori specifici
Ogni linfocita esprime un solo tipo di recettore
dell'antigene che è differente da quello degli altri
linfociti
Y
V
C
W
QUANDO E COME SI FORMANO I RECETTORI
PER L’ANTIGENE?
I recettori per l’antigene si formano
durante la maturazione dei linfociti
mediante eventi di ricombinazione
somatica del tutto casuali
Ogni linfocita al termine della
ricombinazione somatica esprimerà
un solo tipo di recettore per l’antigene
La generazione della diversità e la discriminazione SELF/NON SELF
Ogni individuo possiede un grande
numero di linfociti diversi:
1010-1018 LINFOCITI DIVERSI
Un linfocita, un recettore, una specificità.
I linfociti con i recettori ad alta affinità per antigeni
self vengono eliminati durante il loro sviluppo, e
quindi non fanno parte del repertorio dei linfociti
maturi.
La selezione clonale dei linfociti
è indotta dal patogeno!
La teoria della selezione
clonale
1. I linfociti maturano negli organi
linfoidi primari, in assenza di antigeni.
1.
2. I linfociti maturi specifici per i
diversi antigeni entrano nei tessuti
linfoidi periferici dove incontrano gli
antigeni.
2.
3. I cloni antigene-specifici vengono
attivati dagli antigeni.
4. Si verificano risposte immunitarie
antigene-specifiche.
L’antigene induce un’espansione
massiccia di linfociti che
esprimono il TCR specifico
(fino a 104 x)!
La progenie ha la stessa
specificità antigenica del linfocita
originario.
Un clone!
3.
4.
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Riconoscimento dell’Antigene da parte dei
linfociti T. Interazione TCR/Ag/MHC.
Residuo del peptide in
contatto con il TCR
Residuo
polimorfico
dell’MHC
Residuo “ancora”
del peptide
“Tasca” dell’MHC
• Una molecola MHC lega numerosi peptidi.
• Molecole MHC diverse legano peptidi diversi.
Il linfocita T non è in grado di riconoscere l’antigene
nella sua conformazione nativa…
…..ma ha bisogno dell’intervento di cellule accessorie!
Antigen Presenting Cells (APC)
Cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B sono APC professionali, ovvero sono cellule
specializzate nel presentare gli antigeni ai linfociti T
Le cellule accessorie processano e presentano
l’antigene estraneo…
insieme ad una molecola self
MHC
peptide
...associato ad una molecola self =
la molecola del complesso maggiore di istocompatibilità
(MHC)
MHC
COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’
(major histocompatibility complex)
• E’ costituito da glicoproteine espresse sulla superficie
cellulare che conferiscono una identità immunologica.
• È chiamato così perché storicamente è stato associato
ai rigetti di trapianto.
• L’MHC ha il compito di segnalare ai linfociti T la presenza
all’interno della cellula di antigeni alterati o estranei.
I peptidi antigenici vengono presentati in associazione
a molecole self: le molecole MHC
Struttura delle molecole MHC di classe I
CD8
Struttura delle molecole MHC di classe II
CD4
Tasche molecolari del peptide
MHC-I lega peptidi di
8-12 aminoacidi
MHC-II lega peptidi di
10-30 aminoacidi
(meglio se 12-16)
Vie di processazione e presentazione dell’antigene ai linfociti T
Captazione
dell’Ag
Processazione
dell’Ag
Biosintesi
dell’MHC
Associazione
Peptide-MHC
Via dell’MHC
di classe II
Via dell’MHC
di classe I
Ag: antigene
La piena attivazione dei linfociti richiede tre segnali!
Effector functions
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
THE “SPECIALIZED” ANTIGEN-PRESENTING CELLS
L’interazione cellula dendritica–linfocita T
cellula dendritica
linfocita T
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Esempi di meccanismi per catturare l’antigene in
una cellula dendritica…
Mak & Saunders, Fondamenti di Immunologia, Zanichelli 2012
L’IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
Maturazione di una cellula dendritica
Mak & Saunders, Fondamenti di Immunologia, Zanichelli 2012
L’IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
… e ATTIVANO e ISTRUISCONO i linfociti dell’immunità adattativa!
L’IMMUNITA’ INNATA o NATURALE
I linfociti T dopo aver riconosciuto l’antigene devono attivarsi e
proliferare prima di diventare cellule effettrici!
Attivazione
Proliferazione
Differenziazione
Linfocita
T effettore
Antigene
+ APC
Linfocita
T
vergine
Linfocita
T della memoria
Linfoblasto
Apoptosi
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
LE DIVERSE FASI
DELLA RISPOSTA
IMMUNITARIA
ADATTATIVA
I linfociti T e B devono
attivarsi, proliferare e
differenziare prima di
diventare cellule
effettrici
Naive B lymphocytes (top panel) and T lymphocytes (bottom panel) respond to antigens and
second signals by protein synthesis, cellular proliferation, and differentiation into effector and
memory cells. Homeostasis is restored as many of the antigen-activated lymphocytes die by
apoptosis. Note that these phases of lymphocyte responses correspond to the phases of adaptive
immunity.
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Immunità innata!
Phases of adaptive immune responses. Adaptive immune responses consist of distinct phases, the
first three being the recognition of antigen, the activation of lymphocytes, and the effector phase
(elimination of antigen). The response declines as antigen-stimulated lymphocytes die by apoptosis,
and the antigen-specific cells that survive are responsible for memory. The duration of each phase may
vary in different immune responses. The y-axis represents an arbitrary measure of the magnitude of the
response. These principles apply to humoral immunity (mediated by B lymphocytes) and cell-mediated
immunity (mediated by T lymphocytes).
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Specificity, memory, and self-limitation of immune responses. Antigens X and Y induce the
production of different antibodies (specificity). The secondary response to antigen X is more
rapid and larger than the primary response (memory). Antibody levels decline with time after
each immunization (self-limitation).The same features are seen in cell-mediated immune
responses.
Le funzioni effettrici dei linfociti T
IFN
IL-2
•Il Linfocita T helper rilascia citochine e guida le risposte degli altri
linfociti e delle cellule dell’immunità innata.
•Il Linfocita T citotossico uccide le cellule infettate.
La funzione
«helper»
dei linfociti T
Figure
1-31
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
La funzione citotossica dei linfociti T
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
IL LINFOCITA T CITOTOSSICO (CTL)
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
Il bacio della morte
Le funzioni effettrici dei linfociti B
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
La funzione dei linfociti B
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
La funzione dei linfociti B
Plasmacellula
•Il Linfocita B si differenzia in plasmacellula e secerne anticorpi
L’anticorpo: una molecola versatile
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
GLI ANTICORPI: I PROTAGONISTI DELLE RISPOSTE UMORALI
DELL’IMMUNITA’ ADATTATIVA
Fab
Fc
Le funzioni effettrici degli anticorpi
Figure 9-1
L’IMMUNITA’ ADATTATIVA o ACQUISITA
GLI ANTICORPI NEUTRALIZZANO PARTICELLE VIRALI
GLI ANTICORPI POTENZIANO LA FAGOCITOSI!
I RECETTORI Fc ESPRESSI SUI FAGOCITI LEGANO GLI ANTICORPI CHE
HANNO RICOPERTO LA SUPERFICIE DEI BATTERI (OPSONIZZAZIONE)
I patogeni opsonizzati vengono fagocitati in maniera più
efficiente (10-50 volte di più degli stessi patogeni non
opsonizzati)
Le principali molecole in grado di funzionare da OPSONINE,
ossia capaci di opsonizzare i patogeni, sono gli anticorpi.
Opsonine:dal gr. ὀψονω "preparo il pasto".
Meccanismi con cui gli anticorpi combattono le infezioni
Batteri e virus
Batteri extracellulari
Neutralizzazione
Opsonizzazione
Batteri nel plasma
Attivazione del
complemento
complemento
Le varie fasi dell’infezione e le difese dell’ospite
Flora normale.
Fattori chimici locali
Fagociti
Cellule T
Riparazione ferite
Peptidi antibatterici
(defensine)
Fagociti
Complemento
Fagociti
Monociti
Cellule NK
Pathogen breaks a barrier
Fagociti
Cattura
dell’antigene
Cellule NK
Cellule
dendritiche
Anticorpi specifici
Attivazione
T-dipendente dei
macrofagi
Cellule T
citotossiche
Antigen arrives at draining
lymphoid organ
Risposta innata
Poche ore!
Alcuni giorni!
Risposta
adattativa
L’immunità innata e l’immunità adattativa cooperano
1. L’immunità innata istruisce e determina la natura della
risposta immunitaria acquisita.
1. I mediatori dell’immunità acquisita potenziano la risposta
immunitaria innata
Immunità innata
Immunità acquisita
LE DIVERSE FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA
INTERAZIONE TRA IMMUNITA’
INNATA E ADATTATIVA NELLA
DIFESA DELL’OSPITE
Il sistema immunitario si è evoluto per proteggere il nostro organismo
dall’invasione di diversi tipi di patogeni
STRATEGIE DI DIFESA DA PARTE DELL’OSPITE
Different classes of pathogens require
appropriate immune responses
INVASIONI & DIFESE
Microrganismi
Risposta immunitaria
1. Circolanti
Immunità Umorale, Anticorpi
2. Secernenti tossine
Immunità Umorale, Anticorpi
3. Nascosti dentro le cellule
Immunità Cellulare, i Linfociti
T citotossici, le cellule NK, i
Macrofagi
4. Localizzati nei tessuti
Immunità Umorale e Cellulare
Meccanismi utilizzati dai principali componenti del
sistema immunitario per eliminare i patogeni :
Meccanismo utilizzato
Fagocitosi
Monociti/macrofagi
Granulociti neutrofili
Diretto contro:
Batteri extracellulari e funghi
Meccanismo litico
Cellule NK
Linfociti T citotossici
Granulociti eosinofili
Cellule infettate da virus
Elminti
Neutralizzazione
Anticorpi
Esotossine, virus
FUNZIONI DELLE PRINCIPALI CELLULE DEL SISTEMA
IMMUNITARIO
PATOLOGIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO
Funzionamento insufficiente
IMMUNODEFICIENZE
Ereditarie
Acquisite (AIDS)
Funzionamento eccessivo
o inappropriato
Ipersensibilità
Autoimmunità
Rigetto dei trapianti
Reazioni immunopatologiche
Ipersensibilita’
Antigene non-self
innocuo
infezione
Sistema immunitario
Immunodeficienza
Autoimmunita’
Acquisita (AIDS)
Antigene non-self
antigene self
RUOLO DEL SISTEMA IMMUNITARIO IN SALUTE E IN MALATTIA
IL SISTEMA IMMUNITARIO E’ MANIPOLABILE
Vaccinazione
Immunoterapia
Malattie autoimmuni
Trapianti
Allergie
IL SUCCESSO PIU’ IMPORTANTE DELLA VACCINAZIONE:
L’ERADICAZIONE DEL VAIOLO 1979
Edward Jenner (1749-1823) e la nascita della vaccinazione
GLI INSUCCESSI DELLA VACCINAZIONE:
Plasmodium falciparum
Mycobacterium leprae
HIV
…
Malaria
Lebbra
AIDS
QUANTI VACCINI ANCORA DA PREPARARE!
IL SISTEMA IMMUNITARIO:
organi e cellule
sistema circolatorio ematico
sistema circolatorio linfatico
Infezione
GLI ORGANI DEL SISTEMA IMMUNITARIO
Organi linfoidi primari
O generativii
Organi linfoidi secondari
o periferici
Maturation of lymphocytes. Mature lymphocytes develop
from bone marrow stem cells in the generative lymphoid
organs, and immune responses to foreign antigens occur in
the peripheral lymphoid tissues.
ORGANI LINFOIDI
anello di Waldeyer
(tonsille, adenoidi)
timo
midollo
osseo
milza
placche
di Peyer
tessuto linfoide
associato ai bronchi
linfonodi
IL MIDOLLO OSSEO
MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO
A PICCOLO INGRANDIMENTO
SCHEMA DEL
MIDOLLO OSSEO
EMOPOIETICO
IN UN OSSO
LUNGO
Midollo rosso
Seni vascolari
• Ematopoiesi del feto: sacco vitellino e
mesenchima paraortico, più tardi in fegato e
milza.
• Ematopoiesi neonato: midollo osseo, ossa
spugnose.
• Ematopoiesi in pubertà: sterno, vertebre, ossa
iliache e costole.
IL TIMO
TIMO:
LOCALIZZAZIONE ANATOMICA
SCHEMA DEL TIMO
SCHEMA DI SEZIONE DI TIMO
Cellule dendritiche linfoidi
Morphology of the thymus. A. Light micrograph of a lobe of the thymus showing the cortex and
medulla. The blue-stained cells are developing T cells called thymocytes. (Courtesy of Dr. James
Gulizia, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.) B. Schematic diagram
of the thymus illustrating a portion of a lobe divided into multiple lobules by fibrous trabeculae.
SEZIONI DI TIMO
IL LINFONODO
Aggregato nodulare di tessuto linfoide
dove ha origine la risposta immunitaria specifica
ad antigeni proteici veicolati per via linfatica
1
3
5
6
7
4
8
9
2
Morphology of a lymph node. A. Schematic diagram of a lymph node illustrating the T cell-rich and B
cell-rich zones and the routes of entry of lymphocytes and antigen (shown captured by a dendritic cell). B.
Light micrograph of a lymph node illustrating the T cell and B cell zones. (Courtesy of Dr. James Gulizia,
Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston.)
Segregation of B cells and T cells in a lymph node. A. The schematic diagram illustrates the path by which naive T and B
lymphocytes migrate to different areas of a lymph node. The lymphocytes enter through a high endothelial venule, shown in
cross-section, and are drawn to different areas of the node by chemokines that are produced in these areas and bind selectively
to either cell type. Also shown is the migration of dendritic cells, which pick up antigens from the sites of antigen entry, enter
through afferent lymphatic vessels, and migrate to the T cell-rich areas of the node. B. In this section of a lymph node, the B
lymphocytes, located in the follicles, are stained green; the T cells, in the parafollicular cortex, are red. The method used to stain
these cells is called immunofluorescence (see Appendix III for details). (Courtesy of Drs. Kathryn Pape and Jennifer Walter,
University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.) The anatomic segregation of T and B cells is also seen in the spleen
(not shown).
LA MILZA
• Risposta ad antigeni presenti nel circolo
generale
• Sopratutto luogo di fagocitosi di organismi
opsonizzati (nella polpa rossa)
STRUTTURA DELLA MILZA
Situata nel quadrante
superiore sinistro dell’addome
LinfocitiB, Th e macrofagi
(linfociti B)
Non ci sono HEV,
gli Ag entrano
per I sinusoidi vascolari
Cuffie di linfociti (per lo + Th)
Morphology of the spleen. A. Schematic diagram of the spleen illustrating T cell and B cell zones, which make up the white
pulp. B. Photomicrograph of a section of human spleen showing a trabecular artery with adjacent periarteriolar lymphoid
sheath and a lymphoid follicle with a germinal center. Surrounding these areas is the red pulp, rich in vascular sinusoids. C.
Immunohistochemical demonstration of T cell and B cell zones in the spleen, shown in a cross-section of the region around
an arteriole. T cells in the periarteriolar lymphoid sheath are stained red, and B cells in the follicle are stained green.
(Courtesy of Drs. Kathryn Pape and Jennifer Walter, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis.)
MILZA AL MICROSCOPIO OTTICO
IL SISTEMA LINFATICO
I linfonodi regionali
drenano e
concentrano
l’agente patogeno
presente nei tessuti
periferici
Gli antigeni provenienti dal
I linfonodi catturano
l’antigene dagli epiteli
e dai tessuti connettivi
sangue sono catturati dalle
APC presenti nella milza
The lymphatic system. The major lymphatic vessels and collections of lymph nodes are
illustrated on the right. The left panels show where antigens are captured from a site of infection,
and the draining lymph node to which these antigens are transported, and where the immune
response is initiated.
• SISTEMA IMMUNITARO ASSOCIATO
ALLE MUCOSE:
• Sistema gastroenterico e respiratorio
ORGANI LINFOIDI
anello di Waldeyer
(tonsille, adenoidi)
timo
midollo
osseo
milza
placche
di Peyer
tessuto linfoide
associato ai bronchi
linfonodi
Nella mucosa del tratto gastroenterico
I linfociti sono:
• Nello strato epiteliale (per lo più CD8)
• Nella lamina propria (T CD4 attivati,
plasmacellule, DC, eosinofili, mastociti)
• Nell’intestino tenue le placche del Peyer,
nuclei organizzati all’interno della lamina
propria: al centro c’è un centro germinativo
per i B con pochi T CD4.
Placche di Peyer
FAE= Epitelio
Associato
al Follicolo
Come passare attraverso l’epitelio intestinale?
1. Attraverso le cellule M, che trasportano particelle, ma anche virus e
batteri nel tessuto linfoide sottostante.
2. Attraverso l’azione delle cellule dendritiche, che riescono ad
insinuarsi tra una cellula epiteliale e l’altra, distruggendo e ricostruendo
le tight junctions.
STRUTTURA DELLE CELLULE M E INTERAZIONE CON L’ESTERNO
Le DC sono in grado di passare attraverso
l’epitelio intestinale e di far protrudere dei
prolungamenti nel lume, captando così gli Ag
SISTEMA LINFATICO BRONCHIALE
SISTEMA LINFATICO DIFFUSO NELLA
MEMBRANA MUCOSA DELLA TRACHEA
TONSILLE E ADENOIDI
