FONDAMENTI DI TERAPIA
ANTINFETTIVA
I FARMACI ANTINFETTIVI
GENERALITA’
CLASSI
TIPI
Dr. Pg Bertucci – Tropicalista – ASL TO4 – maggio 2016
1
QUESTO CORSO ECM NON HA LA PRETESA DI INSEGNARE
TUTTO SUGLI ANTINFETTIVI,
QUANTO,
INVECE, DI APRIRE
NUOVE PORTE SULLA
CONOSCENZA
LO SCOPO ULTIMO E’ FAR RIFLETTERE, PENSARE,
RAGIONARE ED INSEGNARE AD IMPARARE DI NUOVO
2
GLI ANTIBIOTICI
NON SONO
“PESANTI”
NON “FANNO MALE”
NON “SPACCANO IL
FEGATO”
INTRODUZIONE NUOVI ATB
EVOLUZIONE DELLE ATB-RESISTENZE
GAP ANTIBIOTICO-PRODUZIONE
CENNI SUI PRINCIPALI ATB
UTILIZZATI IN ASL TO4
SARANNO CITATI QUINDI «SOLO
ALCUNI» ATB
-BETA LATTAMINE
Penicilline
- Amoxicillina - Amx/Clavulanato
- Piperacillina-Tazobactam
- Oxacillina
Cefalosporine
- Ceftriaxone - Cefotaxime
- Ceftazidime
- Cefazolina
Carbapenemi
- Meropenem
- Ertapenem
- Imipenem/Cilastatina
Monobattami
- Aztreonam
Inibitori Beta-Lattamasi
- Acido clavulanico
- Tazobactam
- Sulbactam
- Avibactam
- CHINOLONI
- Ciprofloxacina
- Levofloxacina
- Moxifloxacina
- MACROLIDI
- Claritromicina
- Azitromicina
- Eritrocina
- SULFAMIDICI
- Co-Trimossazolo
- TETRACICLINE
- Doxiciclina
- Minociclina
- GLICILGLICINE
- Tigeciclina
- AMINOGLICOSIDI
- Amikacina
- Gentamicina
- GLICOPEPTIDI
- Vancomicina
- Teicoplanina
- LIPOPEPTIDI
- Daptomicina
OXAZOLIDINONI
- Linezolid
- NITROIMIDAZOLI
- Metronidazolo
- LINCOSAMIDI
- Clindamicina
- RIFAMICINE
- Rifampicina
- ……………………
- Mupirocina
- NITROFURANI
- Nitrofurantoina
- ……………………
- Fosfomicina
- POLIMIXINE
- Colistina
- ANTIVIRALI
- Acyclovir
- Valaciclovir
- Famciclovir
- Oseltamivir
- Ganciclovir
- Foscarnet
- Anti-HBV
- Anti-HCV
- AntiHIV
- ANTIFUNGINI
- Fluconazolo
- Itraconazolo
- Voriconazolo
- Anidulafungina
- Caspofungina
- Amfotericina B liposomiale
- AmfoB in complessi lipidici
MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ATB
BETA LATTAMINE
Anello Beta-lattamico
BETA LATTAMINE
•PENICILLINE
•CEFALOSPORINE
•MONOBACTAMI
•PENEMI
• INIBITORI DELLE B-LATTAMASI
CARATTERISTICHE COMUNI
• Identico meccanismo d’azione
• Bassa tossicità
• Attività battericida
• Carattere acido
• Possibilità di determinare allergie, spesso crociata
• Capacità di indurre enzimi inattivanti
• Idrofili
• Tempo-Dipendenti
MECCANISMO D’AZIONE
• COMPROMETTONO L’INTEGRITÀ DELLA PARETE
BATTERICA
inibendo la sintesi del peptidoglicano
(componente della parete cellulare) e
legandosi alle PBP (proteine che legano le
penicilline) necessarie per il mantenimento
della forma a bastoncello del batterio e per
la formazione del setto al momento della
divisione
RESISTENZA
• Intrinseca dovuta a differenze strutturali
delle PBP
• acquisita per :
1) sviluppo di PBP caratterizzate da bassa
affinità per l’antibiotico
2) incapacità del farmaco a raggiungere il
sito d’azione ed efflusso attivo
dell’antibiotico
3) produzione di ß-lattamasi, enzimi
inattivanti
PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI
Frequenti
Reazioni da ipersensibilità: rash cutanei, orticaria, febbre,
broncospasmo, vasculiti, malattia da siero, dermatite
esfoliativa, sindrome Stevens-Johnson e shock anafilattico
(incidenza 0,7-10%), diarrea moderata-grave(cefoperazone),
irritazione locale (uso intramuscolare), nausea, vomito, diarrea
(somm.os)
Occasionali
Anemia emolitica, neutropenia, colite pseudomembranosa,
alterazioni funzionali piastriniche con alte dosi di penicilline
semisintetiche, anemia emolitica immuno-mediata(cefotetan),
COLELITIASI (CEFTRIAXONE)
Rari
Danno epatico, granulocitopenia, danno renale, iperpotassiemia
ed aritmie, colite pseudomembranosa, convulsioni
PENICILLINE
• PENICILLINE NATURALI
• PENICILLINE SEMISINTETICHE
PENICILLINE NATURALI
Penicillina G, benzilpenicillina parenterale
Emivita 30 min, V=0,35l/Kg, eliminazione al 90%
per via renale.
1.000.000 U = 600 mg.
Spettro
d’azione:
streptococchi,
clostridi,
spirochete, neisserie, actinomiceti, listerie,
B. anthracis; rimane il farmaco di scelta per le
infezioni da streptococchi del gruppo A, e per il
trattamento della sifilide
Penicillina procaina e Benzatinpenicillina sono
preparati ritardo con durata d’azione 3-25 giorni
consomministrazione esclusivamente per via i.m.
Penicilline semisintetiche
(Principalmente usate nella ASL TO4)
Ad ampio spettro:
Aminopenicilline:
- AMPICILLINA e AMOXICILLINA
attive anche contro Gram- (E. coli, H. influenzae,
Salmonella, Shigella, H. pylori)
Ureidopenicilline
- PIPERACILLINA
attiva anche contro P. aeruginosa e
Klebsiella
Penicilline semisintetiche
(Principalmente usate nella ASL TO4)
Attive contro gli stafilococchi
- Meticillina
- OXACILLINA
(Quando gli Stafilococchi sono resistenti a
queste penicilline, vengono denominati:
Meticilline-Resistent Staphylococcus aureus MRSA)
BETA LATTAMINE
INIBITORI BETA-LATTAMASI
Acido clavulanico
Sulbactam
Tazobactam
Associazioni con inibitori delle
β-lattamasi
AMPICILLINA + SULBACTAM scarso assorbimento per os
da somministrare ogni 6 ore – emivita breve: 1 h
AMOXICILLINA + AC. CLAVULANICO ottimo assorbimento
per os
da somministrare ogni 8 ore – emivita breve: poco più di 1 h
PIPERACILLINA + TAZOBACTAM: im o ev
Da somministrare ogni 6-8 ore - Emivita breve: 36-72 min
(l’associazione dei 2 farmaci non possiede una
maggiore attività contro lo Pseudomonas
aeruginosa rispetto alla sola Piperacillina)
CEFALOSPORINE
Le Cefalosporine rappresentano il gruppo di
farmaci più prescritto in assoluto.
Questa classe di antibiotici ha subito inoltre il
più ampio sviluppo rispetto a tutte le altre
molecole.
Riassunto delle caratteristiche principali delle Cefalosporine
PRIMA
GENERAZIONE
SECONDA GENERAZIONE
(BROAD-SPECTRUM)
Attive
essenzialmen
te sui cocchi
gram+
escluso
enterococchi,
MRSA,
pen-r
pneumococchi
Oltre allo spettro della
prima generazione,
presentano attività su
molti Gram- specie i
respiratori e le
Enterobacteriaceae, si
preferisce il responso
dell’antibiogramma
prima dell’uso
Cefotetan e cefoxitin
sono attive sugli
anaerobi e resistenti a
molte b-lattamasi, non
attive sui non
fermentanti.
CEFAZOLINA
TERZA GENERAZIONE
(EXTENDED SPECTRUM)
Oltre allo spettro
della seconda
generazione attività
sui gram-negativi
incluso Pseudomonas
CEFTAZIDIME
(+AVIBACTAM)
QUARTA
GENERAZIONE
Oltre allo
spettro della
terza
generazione
sono inclusi i
pen-r
pneumococchi
Resistenza ad
un’ampia
gamma di
enzimi
inattivanti
rispetto alla 3°
generazione
Cefodizime
QUINTA GENERAZIONE
Oltre allo spettro della
quarta generazione
attività su MRSA
CEFTOBIPROLE
e
CEFTAROLINE
non attive su
Pseudomonas
CEFEPIME
cefpirome
I bastoncini Gram- non fermentanti includono i ceppi come Pseudomonas, Stenotrophomonas, Burkholderia e
Acinetobacter, che sono diversi dalle Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae, Enterobacter, spp. ecc) che
fermentano invece il glucosio.
CEFTOLOZAME grande potenza sui gram- anche produttori di carbapenemasi ma non attivo su MRSA (non
ancora classificato)
Non entrano nelle cellule eucariotiche
CEFALOSPORINE
I GENERAZIONE
Attive contro molti cocchi Gram+
(ma non gli enterococchi e lo
MRSA), bacilli Gram- E. coli,
Klebsiella spp, Proteus mirabilis
CEFAZOLINA:
Escreta tramite filtrazione glomerulare, emivita 1,8 h.
500 mg-1,5g ogni 6-8 ore
MA DA NOI USATA PER LA PROFILASSI CHIRURGICA IN
MONOSOMMINISTRAZIONE (OPPURE
AL MASSIMO PER 24 ORE OGNI 8 ORE)
CEFALOSPORINE
II GENERAZIONE
Rispetto alla I piu’ attive contro i Gram-
Cefamandolo: buona attività contro i Gram- (Haemophylus influenzae),
discreta attivita’ anche contro i Gram+. Emivita 45 min.
Cefoxitina: particolarmente efficace contro ANAEROBI, indicata in
infezioni miste da aerobi ed anaerobi, come l’ascesso polmonare. Emivita 40
min. Dose 1-3 g ogni 4-6 ore
Cefotetan: particolarmente efficace contro ANAEROBI, emivita 3,3 h.
Dose 500 mg-3 g ogni 12 ore. Può causare ipoprotrombinemia accompagnata
da sanguinamento specie in pazienti malnutriti
Cefuroxima: spettro analogo al cefamandolo, resiste bene allo
stafilococco, buona penetranza tecale (10% della conc. plasmatica). emivita 1,7
h. Dose 750 mg-1,5 g ogni 8 ore
CEFALOSPORINE
III GENERAZIONE
-
Molto attive contro i Gram-, meno contro i Gram +
Moderatamente attive contro gli anaerobi
Alquanto resistenti alle b-lattamasi
Solo alcune attive contro P. aeruginosa (Ceftazidime)
Non molto attive contro gli anaerobi
- Cefotaxima
- CEFTRIAXONE
- Ceftazidime
CEFTRIAXONE
- MOLTO ATTIVO CONTRO GRAM –
- NON ATTIVO CONTRO MRSA (E MDRO) E ANAEROBI
- UTILE NELLE POLMONITI (ANCHE IN ASSOCIAZIONE)
- MOLTO UTILE NELLE MENINGITI
- ADEGUAMENTO DI POSOLOGIA SOLO IN CASO DI
INSUFFICIENZA COMBINATA EPATO-RENALE
- NELL’ABG ASSIMILABILE A CEFOTAXIME
- LUNGA EMIVITA (6-11 ORE) > DOSAGGIO ANCHE BIQUOTIDIANO MA NON INDISPENSABILE
- SEMBRA ASSOCIATO ALLA FORMAZIONE DI CALCOLI
BILIARI (Interferenza di legame con l’Albumina)
CEFTAZIDIME
- MOLTO ATTIVO CONTRO GRAM –
- BUONA
ATTIVITA’
CONTRO
PSEUDOMONAS
AERUGINOSA
- NON ATTIVO CONTRO MRSA (E MDRO)
- ELIMINAZIONE RENALE (ADEGUAMENTO POSOLOGIA
IN CASO DI INSUFFICIENZA RENALE)
- EMIVITA 90 MINUTI – POSOLOGIA 2 g OGNI 8 ORE
- ANTIBIOTICO DI SECONDA LINEA,
PIPERACILLINA-TAZOBACTAM
AL
PARI
DI
CEFALOSPORINE
IV GENERAZIONE
CEFEPIME
- ATTIVA ANCHE CONTRO BATTERI RESISTENTI ALLE
CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONE
- POCO SENSIBILE ALLE B-LATTAMASI
- ATTIVA CONTRO P. AERUGINOSA E MOLTE
ENTEROBACTERIACEAE RESISTENTI AD ALTRE
CEFALOSPORINE
- ELIMINATA PER FILTRAZIONE GLOMERULARE,
EMIVITA DI 2H
- BUONA PENETRAZIONE NEL SNC
- POSOLOGIA 1-2 g OGNI 8-12 ORE
LE NUOVE CEFALOSPORINE
V Generazione
Sono state sviluppate
cefalosporine attive sulla PBP
2A di stafilococco in grado
cioè di superare la resistenza
alla Meticillina.
Ceftobiprole
ATTIVO CONTRO
MRSA, E. faecalis, Pen-R pneumococchi, molti Gram-negativi,
NON ATTIVO SU P. aeruginosa
Ceftaroline
ATTIVO CONTRO
MRSA, E. faecalis, Pen-R pneumococchi, molti Gram-negativi,
NON ATTIVO SU P. aeruginosa
Ceftolozame
Ceftolozame
Gram-positives poor activity: MRSA, VRSA, MRSE,
VRE ( E. faecalis, amp-sensitive), S. pneumoniae, S. pyogenes
••Gram-negatives: H. influenzae, M. catarrhalis, ESBLproducing Enterobacteriaceae, wild type Acinetobacter, KPCproducers
••Atypicals: No coverage
••Anaerobes: No, requires combination with metronidazole
• Spectrum Gaps: Acinetobacter producing OXA βlactamases , Enterobacteriaceae producing metallo-β-lactamases, P.
aeruginosa producing AmpC or with reduced outer membrane
permeability, amp-resistant E. faecalis
MONOBATTAMI
AZTREONAM
- Attivo contro la maggior parte dei bacilli Gram
Neg, compreso lo Pseudomonas aeruginosa
- NON ATTIVO contro i microrganismi Gram Pos
- Resistente verso molte BetaLattamasi prodotte
dalla maggior parte dei Gram Neg
- Eliminato per il 70% per via renale
- emivita 1,7 h - dose 1-2 g ogni 6-8 ore
- Scarso assorbimento orale
- Utilizzo inalatorio per la soppressione di
Pseudomonas aeruginosa
CARBAPENEMI
CARBAPENEMI
-
Inibiscono la crescita della parete batterica
ATTIVITA’ CONTRO:
- GRAM POS / GRAM NEG
- ANAEROBI
- ESBL PRODUTTORI
• NON ATTIVI CONTRO MRSA
• INATTIVATI DA CARBAPENEMASI (KPC –
OXA – METALLO BETA LATTAMASI)
• Possono causare crisi comiziali (Imipenem)
CARBAPENEMI
ANTIBIOTICI DI SECONDA LINEA
- Meropenem – 1 g tid - NELLA MENINGITE: 2 g tid
- Imipenem-cilastatina – 500 mg qid
-
Ertapenem: 1 g uid - Non attivo su
Pseudomonas aeruginosa
-
Doripenem: 500 mg tid - NON usare per le
Polmoniti
STREPTOGRAMINE
QUINUPRISTIN-DALFOPRISTIN (Sinergistine)
• Sono due antibatterici streptograminici commercializzati sotto forma di
associazione per uso parenterale a dose fissa (30:70); agiscono
sinergicamente interrompendo la sintesi proteica
• Attivi contro Enterococcus faecium Vancomicina resistenti (VREf) –
L’ uso nel trattamento di infezioni sostenute da Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dovrebbe essere
limitato a quelle in cui gli altri farmaci sono inefficaci o non tollerati.
• Indicazioni terapeutiche: polmonite nosocomiale, infezioni della cute e
dei tessuti molli, infezioni clinicamente significative sostenute da VREF
• Dose: 7,5 mg/Kg tid o qid
Effetti collaterali:
• Tromboflebiti ed effetti correlati alla sede di infusione , artralgie, mialgie;
può dare interazioni con altri farmaci
OXAZOLIDINONI
• LINEZOLID inibisce la sintesi proteica a livello del ribosoma
batterico. Ha una attività batteriostatica contro gli stafilococchi e gli
enterococchi ed è spesso battericida contro gli streptococchi.
Attivo solo contro Gram Positivi
Indicazioni terapeutiche:
• Infezioni sostenute da Enterococchi Vancomicino-resistenti (VRE)
• Infezioni cutanee comprese quelle causate da MRSA
• Utilizzato però anche off label: Meningiti e Polmoniti da MRSA
•
•
•
•
Somministrazione: Venosa // orale: buon assorbimento
Emivita: 5 ore
Dose: 600 mg bid – Nessun adeguamento se Insufficienza renale
Effetti collaterali: generalmente ben tollerato, diarrea, nausea, e
vomito; incremento degli enzimi epatici; PANCITOPENIA,
soprattutto per trattamenti prolungati (non utilizzare > 28 gg)
GLICOPEPTIDI
TEICOPLANINA
VANCOMICINA
GLICOPEPTIDI
MECCANISMO D’AZIONE
• Inibiscono la sintesi della parete batterica dei microrganismi
sensibili legandosi con elevata affinità al dipeptide terminale
D-alanil-D-alanina dei precursori della parete cellulare
• Agiscono rapidamente come battericidi nei confronti dei
microrganismi in attiva moltiplicazione
RESISTENZA >> espressione di un enzima che modifica il
precursore della parete batterica (le resistenze non sono
necessariamente crociate)
FARMACOCINETICA
• Idrofili: diffondono nel liquor (a meningi infette), bile, liquido
pleurico, pericardico, sinoviale ed ascitico
• Escrezione renale 90% modificazione dose nel paziente
nefropatico (teicoplanina più maneggevole)
GLICOPEPTIDI
VANCOMICINA
- Meno tollerata - Nefrotossicità – Sy dell’Uomo Rosso
- Necessità di più somministrazioni o infusione continua
- ev o per os (Clostridio)
- Posologia: 15 mg/Kg load dose > 30 mg/Kg/die max 3 g
TEICOPLANINA
- Meglio tollerata - Scarsa tossicità renale
- Emivita 60 >110 ore – ev o im in monosomministrazione
- Posologia: 6 > 12 mg/Kg/die (400-800 mg) ev o im
- Dosi di carico bid i primi giorni
GLICOPEPTIDI
USI TERAPEUTICI
Sono attivi esclusivamente contro i Gram(+)
Dovrebbero essere utilizzati solo in infezioni
molto gravi e nel trattamento di infezioni causate
da MRSA (farmaci di seconda linea)
In caso di:
- Polmonite (anche da Pneumococco Pen-R
- Endocarditi
- Osteomieliti ed ascessi dei tessuti molli
- Infezioni da MSSA in pazienti allergici alle blattamine
MACROLIDI
MECCANISMO D’AZIONE
Inibizione della sintesi proteica legandosi ai reversibilmente
alle subunità ribosomiali 50S dei microrganismi sensibili.
Interferiscono con il cloramfenicolo, poiché quest’ultimo si
lega a questo livello
Sono batteriostatici o battericidi a seconda del
dosaggio
-------------------------------------------------------------------------Generalmente ben tollerati, disturbi gastrointestinali (dolore
addominale, nausea, vomito, diarrea), determinano aumento
della motilità gastrica, disturbi del gusto, raramente
provocano allergie, epatopatie e tossicità all’VIII nervo
cranico reversibile; interazioni farmacologiche.
MACROLIDI
Eritromicina salificata per superare la barriera gastrica
-
Emivita di 1,6 h
Posologia 600 >1.200 mg tid
E’ disponibile anche per uso parenterale
Ottima contro gli streptococchi, non sicura contro gli stafilocchi
Segnalati casi di stenosi pilorica ipertrofica in bambini
CLARITROMICINA ben assorbita per os con scarsa influenza del
cibo sull’assorbimento - Disponibile per uso parenterale
- E’ più attiva dell’azitromicina vs i Gram+ e meno attiva vs i Gram- E’ efficace nella prevenzione di infezione da Mycobacterium avium ed
associata ad altri farmaci nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium
avium ed Helicobacter pylori
- Emivita 3,3 h. dose 4-8 mg/kg/die.
MACROLIDI
Azitromicina:
- buon assorbimento per os, biodisponibilità significativamente
alterata dal cibo ( < 43%)
- buona distribuzione tissutale; monosomministrazione
giornaliera
- Effetti indesiderati: prurito, rash nella sede di iniezione, i danni
sono legati alla concentrazione: non superare 2 mg/ml con un
tempo di somministrazione non inferiore a 1 ora
- Attiva su Clamydie, Micoplasmi, Ureaplasmi, Legionella , più
attiva di altri macrolidi sui Gram- (H. influenzae, neisserie,
yersinie, salmonelle, shigelle, legionelle, V. cholerae)
- Emivita 20 h
- Posologia: 500 mg uid per 3 giorni – trattamenti più prolungati
sono off label
SULFAMIDICI
CLASSIFICAZIONE
1. Sulfamidici ad emivita breve ed eliminazione rapida (3-4 ore), utilizzati nel trattamento
delle infezioni urinarie; ad esempio il sulfametizolo
2. Sulfamidici ad emivita di 10-12 ore, ad eliminazione semiritardo, impiegati nel
trattamento delle infezioni sistemiche; ad esempio SULFAMETOSSAZOLO, sulfadiazina,
sulfamoxolo
3. Sulfamidici “retard”, ad emivita prolungata (>24 ore)
4. Sulfamidici ad emivita molto prolungata (>100 ore) ed eliminazione ultra lenta, utilizzati
soprattutto nel trattamento della malaria: sulfadossina; anche il dapsone possiede una
eliminazione molto lenta
5. Sulfamidici non assorbibili per via digestiva, ad azione topica intestinale: sulfaguanidina,
succinilsulfotiazolo, sulfasalazina
6. Sulfamidici ad impiego topico cutaneo: sulfanilamide, sulfasuccimide, SULFADIAZINA
ARGENTICA
7. Sulfoni: dapsone
SULFAMIDICI
ANTIMETABOLITI: Sono analoghi strutturali
ed antagonisti competitivi dell’acido paraaminobenzoico
(PABA), e come tali
prevengono l’utilizzo, da parte dei batteri, del
PABA nella sintesi dell’acido folico
Sono stati, fino alla II guerra mondiale, l’unico
valido presidio antibatterico, con ampio
spettro, essendo attivi sia sui Gram + che sui
Gram
SULFAMIDICI
Lo spettro d'azione dei sulfamidici, inizialmente ampio, si è ristretto nel
corso degli anni, a causa dello sviluppo di resistenze da parte di
numerose specie.
Microrganismi regolarmente sensibili: (MIC 0.5-4 µg/ml) sono: Nocardia,
Yersinia, Moraxella catarrhalis, Actinomyces, Mycobacterium leprae
(dapsone), Chlamydia trachomatis, Toxoplasma, Pneumocystis jirovecii
(questi ultimi due sono sensibili all'associazione con il trimethoprim o
con la pirimetamina).
Microrganismi spesso sensibili: H. influenzae (in associazione sinergica
con i macrolidi), Listeria, Corynebacterium, Clostidrium, Stafilococchi,
streptococchi, pneumococchi (in associazione con il trimethoprim),
Plasmodium, Pseudomonas pseudomallei
SULFAMIDICI
Microrganismi
spesso
resistenti
(30-50%):
Neisseria meningitidis,Neisseria gonorrhoeae, H.
ducrey,
batteri
anaerobi
(Bacteroides,
Fusobacterium), Shigella, Enterobacter, Vibrio
cholerae, Serratia, Proteus indolo positivo (per
questi ultimi due l'associazione con polimixinacolistina ha un effetto sinergico)
E’
SCONSIGLIATO
L’UTILIZZO
NELLE
FARINGITI: Streptococco Beta Emolitico
Gruppo A diventa facilmente resistente, con tutti
i rischi e le complicazioni del caso.
SULFAMIDICI
Microrganismi regolarmente resistenti:
- Bacilli Gram negativi: Brucella, Francisella tularensis,
Bordetella pertussis, Salmonella, Gardnerella vaginalis,
Pseudomonas,
Acinetobacter;
nei
confronti
di
Pseudomonas è attiva solo la sulfadiazina argentica, per
applicazione topica.
- Cocchi Gram positivi: enterococchi (resistenza naturale)
- Spirochete: Borrelia, Leptospira, Treponema
- Mycoplasma, Ureaplasma
- Rickettsia
- Histoplasma capsulatum, Blastomyces
Naturalmente resistenti:
- Enterococchi, Mycoplasma, Ureaplasma, Treponema e
Leptospira
SULFAMIDICI
In genere, ben assorbibili per via orale, sono eliminati per
via renale (possono precipitare e dare luogo alla
formazione di depositi cristallini: cristalluria). Hanno forti
legami con le proteine plasmatiche; attraversano
facilmente la placenta e raggiungono la circolazione
fetale.
Effetti collaterali: si manifestano in circa il 5% dei pazienti,
alcuni effetti tossici possono dipendere dalle differenze
individuali nel metabolismo (emolisi in deficit glucosio 6P
deidrogenasi), allergie, soprattutto con manifestazione
cutanee, a volte anche gravi, alterazioni del sistema
ematopoietico
Non devono essere utilizzati nei neonati e prematuri in
quanto spiazzano la bilirubina dall’albumina , che può
depositarsi a livello dei gangli della base causando
encefalopatia
SULFAMIDICI
UTILIZZATI IN ASL TO4
ASSOCIAZIONE DI SULFAMIDICI
Sulfametossazolo + trimetoprim (Co-trimossazolo):l’associazione determina
un blocco sequenziale nella sintesi dell’Ac. tetraidrofolico; molto più’
potente del sulfamidico da solo. Utile nelle infezioni del tratto urinario, del
tratto respiratorio sostenute da Emofilo e Pneumococco - nelle infezioni
gastrointestinali (diarrea del viaggiatore) sostenute da salmonella - nelle
infezioni da P. jirovecii. Profilassi in pazienti neutropenici per la
Pneumocystis jirovecii. Terapia della toxoplasmosi.
BACTRIM
(sulfametossazzolo 800 mg + trimethoprim 160 mg) effetti
collaterali per il 75% a carico della pelle, disturbi gastrointestinali , porre
attenzione nel paziente nefropatico
Altre associazioni (non usate comunemente in ASL TO4)
- Sulfadossina + pirimetamina: malaria e toxoplasmosi
- Sulfametopirazina + pirimetamina: malaria e toxoplasmosi
AMINOGLICOSIDI
ANTIBIOTICI
POLARI,
GASTROENTERICA,
NON
ASSORBIBILI
ELIMINATI
PER
PER
VIA
FILTRAZIONE
GLOMERULARE, CON EMIVITA DI CIRCA 2 H. INIBISCONO
LA SINTESI PROTEICA (FRAZIONE RIBOSOMIALE 30 S)
L’AZIONE BATTERICIDA È
CONCENTRAZIONE DIPENDENTE,
DOTATI DI UN EFFETTO POSTANTIBIOTICO
QUESTE PROPRIETÀ, PROBABILMENTE SPIEGANO
L’EFFICACIA DI REGIMI CHE PREVEDONO LA
MONOSOMMINISTRAZIONE.
AMINOGLICOSIDI
ATTIVITÀ: SONO IMPIEGATI PRINCIPALMENTE IN INFEZIONI DA
GRAM- AEROBI NON SUSCETTIBILI AD ALTRI ANTIBIOTICI
MENO TOSSICI
UTILI NELLE INFEZIONI DA GRAM+ SE ASSOCIATI AD ALTRI
FARMACI (B-LATTAMINE) > SINERGISMO
NON SONO COMUNQUE ATTIVI CONTRO ANAEROBI,
PNEUMOCOCCO E LEGIONELLE
EFFETTI COLLATERALI: POSSONO PROVOCARE INSUFFICIENZA
RENALE CRONICA, SORDITA’ E VERTIGINI (TOSSICITA’ ALL’VIII
NERVO CRANICO), BLOCCO NEURO-MUSCOLARE, MOLTO
RARAMENTE ALLERGIE
AMINOGLICOSIDI
• Streptomicina, impiegata oggi nella tubercolosi, endocarditi e
peste
• GENTAMICINA, trattamento di molte infezioni ospedaliere
sostenute da batteri Gram(-); viene impiegata con Penicillina G,
ampicillina o vancomicina, nel trattamento dell’endocardite da
enterococco sensibile
• Netilmicina, Tobramicina
possono essere indifferentemente impiegate ma, nella maggior
parte dei casi la gentamicina è l’antibiotico di scelta a causa
della lunga esperienza sul suo impiego e del suo costo.
• AMIKACINA è spesso efficace nel trattamento di infezioni
sostenute da ceppi Gram- resistenti a gentamicina e a
tobramicina
AMINOGLICOSIDI
• Gentamicina im o ev
- Dosaggio: 3-5 mg/Kg/die anche in monosomministrazione (non
per tutte le infezioni)
• Amikacina ev o im
- Dosaggio: 15 mg/Kg/die, in due somministrazioni refratte ovvero
in monosomministrazione (non per tutte le infezioni)
-
LIMITI COMUNI A TUTTI GLI AMINOGLOCOSIDI:
NON POSSONO ESSERE SOMMINISTRATI A LUNGO PER
DANNO RENALE CHE SI Può SVILUPPARE PER DOSI
CUMULATIVE,
ANCHE A DISTANZA DI GIORNI
DALL’INIZIO DELLA TERAPIA
SI SUGGERISCE: MASSIMA DURATA: 7 GIORNI
PRINCIPALI CHINOLONI
=
F
O
COOH
O
R7 X
=
X
COOH
N
X
N
R1
CHINOLONI
AC. NALIDIXICO (I Gen)
AC. PIPEMIDICO (II Gen)
CINOXACINA (II Gen)
N
R2
X
N
R1
FLUOROCHINOLONI
NORFLOXACINA
PEFLOXACINA
OFLOXACINA
SPARFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
MOXIFLOXACINA
CHINOLONI
MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL DNA BATTERICO.
PRINCIPALI BERSAGLI SONO:
•LA TOPOISOMERASI IV NEI GRAM+
•LA DNA GIRASI NEI GRAMQUESTI ENZIMI SONO ESSENZIALI PER TUTTI I
FENOMENI DI RICONFIGURAZIONE DEL GENOMA
BATTERICIDI
CHINOLONI
SPETTRO D’AZIONE
MOLTO AMPIO:
- GRAM POS AEROBI E ANAEROBI
- GRAM NEG AEROBI E ANAEROBI
- GERMI INTRACELLULARI (CLAMIDIE,
MICOPLASMI..)
INDICAZIONI
-
INFEZIONI URINARIE COMPLICATE (NON CISTITI!!!!)
INFEZIONI POLMONARI (NON DI PRIMA LINEA)
INFEZIONI CUTANEE E OSTEOARTICOLARI
INFEZIONI ADDOMINALI
MTS
TBC (SECONDA LINEA)
PRINCIPALI CHINOLONI
UTILIZZATI IN ASL TO4
ELIMINAZIONE: 60% URINE – 40% FECI
EMIVITA: 3 ORE ev - 4,5 ORE per os
MAGGIORMENTE ATTIVA SU
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Profilassi per
Meningite
500 mg !!!!
DOSAGGIO: da 200 a 1.000 mg bid
PRINCIPALI CHINOLONI
UTILIZZATI IN ASL TO4
ELIMINAZIONE: 85% URINE –FECI: SCARSISSIMA
EMIVITA: 6-8 ORE
MAGGIORMENTE ATTIVA SU
GRAM POSITIVI – OTTIMA
PENETRAZIONE PROSTATICA
DOSAGGIO: da 500 A 750 mg/uid
CHINOLONI
EFFETTI COLLATERALI - CONTROINDICAZIONI
-
Tendinite, con rottura del tendine
Neurotossicità SNC e neuropatia periferica
Esacerbazione miastenia grave
Prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di
punta (azione sui canali del Potassio)
- Fototossicità (Ciprofloxacina)
Questi eventi avversi possono verificarsi insieme.
La FDA sta aggiornando le Schede Tecniche per ribadire che i
gravi rischi posti dai fluorochinoloni generalmente superano i
loro benefici
per i pazienti con sinusite, bronchite e infezioni del tratto
urinario non complicate, che sono trattabili con altri mezzi
TETRACICLINE
CLASSICHE
- TETRACICLINA
- OSSITETRACICLINA
- CLORTETRACICLINA
MODERNE
II GENERAZIONE
- MINOCICLINA
- DOXICICLINA
TETRACICLINE
MECCANISMO D’AZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER LEGAME
ALLA SUBUNITA’ 30S E BLOCCO DEL LEGAME DEL
COMPLESSO tRNA-aminoacido CON IL MESSAGGERO.
L’AZIONE NON E’ DEL TUTTO SELETTIVA PER I
PROCARIOTI
BATTERIOSTATICI
TETRACICLINE
SPETTRO D’AZIONE
AMPLISSIMO:
-
GRAM POSITIVI AEROBI E MOLTI ANAEROBI
GRAM NEGATIVI AEROBI E MOLTI ANAEROBI
GERMI INTRACELLULARI (MICOPLASMI, CLAMIDIE…)
MTS (SIFILIDE – PID – CLAMIDIE…)
COLERA – DIARREA DEL VIAGGIATORE
PESTE
MALATTIA DA SERRATIA
MELIOIDOSI – TULAREMIA – MORVA - BRUCELLOSI
RICKETTSIOSI
MALARIA
ACNE
ANTRACE (DOXICICLINA)
TETRACICLINE
PECULIARITA’ NEGATIVE
-
DISTURBI GASTROINTESTINALI
RARAMENTE TOSSICITA’ RENALE
TOSSICITA’ EPATICA
FOTOSENSIBILIZZAZIONE
DISCROMIE DENTALI NEI BAMBINI.
NON DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE IN
GRAVIDANZA
- NON DOVREBBERO ESSERE SOMMINISTRATE NEI
BAMBINI DI ETÀ INFERIORE AGLI 8 ANNI
(FORMAZIONE DI UN COMPLESSO TETRACICLINA
ORTOFOSFATO DI CALCIO)
- NON TUTTE ATTIVE SU LEGIONELLA PNEUMOPHYLA
DOXICICLINA ATTIVA - FARMACO DI 2a SCELTA
TETRACICLINE
UTILIZZATE IN ASL TO4
MINOCICLINA
-
POSOLOGIA: da 50 mg bid a 100 bid (preceduti da 200 mg load dose
EMIVITA: 15-18 ORE
OTTIMO ASSORBIMENTO ORALE
OTTIMA DIFFUSIONE BILIARE
CAUTELA NELLA INSUFFICIENZA RENALE
DOXICICLINA
-
POSOLOGIA: 100 bid
EMIVITA: 16-20 ORE (7 ORE CIRCA NELLA FIBROSI CISTICA)
OTTIMO ASSORBIMENTO ORALE
OTTIMA NELLA TERAPIA EMPIRICA DELLE POLMONITI
NON NECESSARIA CAUTELA NELLA INSUFFICIENZA RENALE
CLORAMFENICOLO
Antibiotico ad ampio spettro la cui attività è stata in parte
compromessa dallo sviluppo di resistenze
- Azione: Inibisce la sintesi proteica (frazione ribosomiale 50 S)
- Liposolubile, ben assorbito a livello gastrointestinale supera
meglio di altri antibiotici la barriera emato-encefalica
- Metabolizzato a livello epatico (glucoronato), è eliminato per
via renale (t/2 = 3 h)
- Impiegato nelle meningiti, in tifo, brucellosi, rickettsiosi.
Controindicato nelle gravide a termine e nei neonati (sindrome
grigia)
- Mielotossico in modo dose-dipendente, può anche dare
aplasie midollari irreversibili
Dovrebbe essere utilizzato solo in infezioni gravi che non
possono essere trattate efficacemente con farmaci meno tossici
LINCOSAMIDI
CLINDAMICINA
LINCOSAMIDI
CLINDAMICINA
• MECCANISMO D’AZIONE: SI LEGA ALLA SUBUNITÀ 50S
DEI RIBOSOMI BATTERICI E SOPPRIME LA SINTESI
PROTEICA
• EMIVITA: 3 ORE - LARGAMENTE DISTRIBUITA IN MOLTI
FLUIDI E TESSUTI COMPRESO IL TESSUTO OSSEO METABOLIZZATA DAL FEGATO
• POSOLOGIA: 150-900MG/OGNI 6-8 ORE
• EFFETTI COLLATERALI: DIARREA, COLITE
PSEUDOMEMBRANOSA, ERUZIONI CUTANEE,
TROMBOFLEBITE
• USI TERAPEUTICI: INFEZIONI ANAEROBICHE, INFEZIONI
STAFILOCOCCICHE IN PAZIENTI ALLERGICI ALLE
PENICILLINE - IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI FARMACI
NELLA POLMONITE DA PNEUMOCYSTIS CARINII E DELLA
TOXOPLASMOSI
NITROIMIDAZOLI
METRONIDAZOLO
SPETTRO DI AZIONE: ANAEROBI E PROTOZOI
(GIARDIA – AMEBA)
EMIVITA: 5 ORE (EV) – 8 ORE (PER OS)
DISTRIBUZIONE: OTTIMA TISSUTALE
METABOLISMO: PREVALENTEMENTE EPATICO
ELIMINAZIONE: PREVALENTEMENTE RENALE
POSOLOGIA: 30-35 mg/Kg/die in 3-4 somministrazioni
UTILE IN: Infezioni protozoarie – sospetto o certezza di
anaerobi (anche e soprattutto in associazione) –
Malattia da Clostridium difficile
NOTE:
- Non utilizzare in Gravidanza (I trimestre)
- Effetto Antabuse
GLICILGLICINE
TIGECICLINA
Parente delle
Tetracicline
INIBITORE DELLA
SINTESI PROTEICA
BATTERIOSTATICA
GLICILGLICINE
TIGECICLINA
- SPETTRO DI AZIONE: GRAM POS E GRAM NEG
NESSUNA O POCHISSIMA ATTIVITA’ CONTRO
PROTEUS, PROVIDENCIA E PSEUDOMONAS
MOLTO UTILE PER MRSA – ENTEROCOCCHI
- EMIVITA: 42 ORE
- DISTRIBUZIONE: OTTIMA TISSUTALE
- METABOLISMO: MOLTO SCARSO
- ELIMINAZIONE: PREVALENTEMENTE BILIARE 60% E
POCO RENALE (20%): NESSUN AGGIUSTAMENTO IN
CASO DI INSUFFICIENZA RENALE – SOLO IN CASO
DI INSUFFICIENZA EPATICA CHILD C
GLICILGLICINE
TIGECICLINA
- POSOLOGIA: 100 mg load dose poi 50 mg bid
- Ma è usata a dosaggi doppi (off-label) in caso di
infezioni da MDRO
- INDICATA PER INFEZIONI DI CUTE/TESSUTI MOLLI
- INDICATA PER INFEZIONI INTRADDOMINALI
ALERT
NON UTILIZZARE IN MONOTERAPIA
NON UTILIZZARE NELLE POLMONITI
NON UTILIZZARE NELLE BATTERIEMIE
LIPOPEPTIDI
DAPTOMICINA
SPETTRO DI AZIONE: SOLO GRAM POSITIVI
(p.e: MRSA – ENTEROCOCCHI)
La Daptomicina ha un meccanismo di azione
differenziato, che si basa sull'interruzione di
molti aspetti funzionali diversi della membrana
cellulare batterica.
Sembra che si leghi alla membrana e causi una
rapida depolarizzazione, provocando la perdita
del potenziale di membrana
Si inibisce così la sintesi di proteine, DNA e
RNA, provocando la morte della cellula
batterica.
LIPOPEPTIDI
DAPTOMICINA
- POSOLOGIA: 4 > 6 > 8 mg/Kg/die monosomministrazione
- INDICATA PER INFEZIONI DI CUTE/TESSUTI MOLLI DA
GRAM POSITIVI
- INDICATA PER BATTERIEMIE DA MRSA QUANDO
ASSOCIATE A INFEZIONI CUTE/TESSUTI MOLLI O
ENDOCARDITE
- INDICATA PER ENDOCARDITI BATTERICHE (DEL
«CUORE DESTRO» ora anche per «cuore sinistro»
ALERT
ATTENZIONE ALLA FUNZIONE RENALE
ATTENZIONE AL DANNO MUSCOLARE (CPK)
POLIMIXINE
COLISTINA
La colistina interagisce con
la membrana batterica
esterna, alterandone la
struttura soprattutto
attraverso l'interazione con
il lipopolisaccaride.
In pratica agisce come un
detergente, solubilizzando
la membrana in ambiente
acquoso
POLIMIXINE
COLISTINA
- INDICATA PER INFEZIONI DA MDRO GRAM NEGATIVI
- POSOLOGIA: variabile – standard per Infezioni gravi da
MDRO Gram Neg: 4,5 MU bid (DOSAGGIO OFF LABEL)
- Il colistimetato sodico è una forma proattiva del farmaco
e viene prontamente idrolizzata in una varietà di derivati
attivi metansolfonati
ALERT
ATTENZIONE ALLA FUNZIONE RENALE
NON UTILIZZARE MAI DA SOLA (SEMPRE IN
ASSOCIAZIONE –
RIFAMPICINA/TIGECICLINA/CARBAPENEMI)
ANSAMICINE - RIFAMICINE
La RIFAMPICINA inibisce la
RNA
Polimerasi
DNA
dipendente nelle cellule
batteriche prevenendo così
la trascrizione all'RNA e la
conseguente traduzione in
proteine
BATTERIOSTATICA/
battericida
RIFAMICINE
RIFAMPICINA
- INDICATA PER LA TBC
- INDICATA PER INFEZIONI DA MRSA - MDRO
- POSOLOGIA: TBC: 450 > 600 mg // altre infezioni: 600 1.200 mg/die in due somministrazioni refratte
- EMIVITA: 3 > 5 H
- METABOLISMO: EPATICO (CIRCOLO ENTEROEPATICO)
- ELIMINAZIONE: RENALE (35%) – BILIARE (45%)
NOTE
ATTENZIONE ALLA FUNZIONE EPATICA
NUMEROSISSIME INTERAZIONE CITOCROMICHE
URINE E SECREZIONI «ROSSE»
NITROFURANI
NITROFURANTOINA
- IVU NON COMPLICATE: PRIMA LINEA
- IVU COMPLICATE: IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI
ANTIBATTERICI SISTEMICI (SI CONCENTRA
NELLE URINE – CONTROINDICATA
IPERIDRATAZIONE
- PUO’ ESSERE UTILIZZATA IN GRAVIDANZA
- DOSAGGIO: 50-100 mg 4 volte al giorno
FOSFOMICINA
- IVU NON COMPLICATE: PRIMA LINEA
- IVU COMPLICATE: IN ASSOCIAZIONE AD ALTRI
ANTIBATTERICI SISTEMICI (SI CONCENTRA
NELLE URINE) – CONTROINDICATA
IPERIDRATAZIONE
- Attenzione IN GRAVIDANZA (non disponibili dati)
- DOSAGGIO ADULTI: 3 g alla sera, per due sere
FOSFOMICINA
- La fosfomicina è un antibiotico naturale a
carattere acido, ad ampio spettro, prodotta da
alcune specie di Streptomyces
- Esiste la formulazione iniettiva ancora non
disponibile nella nostra ASL, indispensabile per la
terapia degli XDRO Gram Negativi
- Compresse da 1 g: 1 ogni 6-8 ore
- Flacone i.m. da 1 g: 1-2 ogni 6-8 ore, secondo la
gravità della infezione
- Flacone e.v. da 1 g: da 2 a 4 g ogni 6-8 ore,
secondo la gravità dell'infezione.
AZOLI ANTIFUNGINI
DERIVATI AZOLICI
Triazoli:
I° generazione
- FLUCONAZOLO (200-400 mg/die.)
- ITRACONAZOLO (da 100 a 400 mg/die, a seconda della micosi)
II° generazione
- VORICONAZOLO (ev: 6 mg/Kg bid load dose – poi 4 mg/Kg bid)
- POSACONAZOLO (dosaggio variabile a seconda della infezione)
Meccanismo d’azione: inibizione sintesi ergosterolo
alterazione
struttura membrana – Inibizione enzimi citocromo P-450 dipendenti della
catena respiratoria
Spettro: ceppi di Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides,
Histoplama capsulatum, Blastomices. Aspergillus (Itraconazolo,
voriconazolo, posaconazolo), Fusarium (voriconazolo), Sporotrix
(itraconazolo), Scedosporium (voriconazolo, posaconazolo)
AMFOTERICINA B
- AMFOTERICINA B LIPOSOMIALE (ATTIVA
SU MICETI E LEISHMANIA)
- AMFOTERICINA B IN COMPLESSI LIPIDICI
FORMULAZIONI BEN TOLLERATE
FARMACI E DOSAGGI
FARMACO
FLUCONAZOLO
LOAD DOSE
DOSI
SUCCESSIVE
800 mg
400 mg
SWITCH O STEP DOWN
E NOTE
Prima linea,
quando possibile
Generalmente
seconda linea
Appena possibile
> terapia per os
Nessun problema
per pazienti epatorenali
200 mg BID
per 2 gg
6 mg/Kg bid
(400 mg bid)
4 mg/Kg bid
(200 mg bid)
ANIDULAFUNGINA
200 mg
100 mg
CASPOFUNGINA
70 mg
50 mg
Pazienti neutropenici
AMFOTERICINA B
LIPOSOMIALE
3 mg/Kg/die
Idem
5 mg/Kg/die in mucormicosi
Farmaco anti Leishmania
AMFOTERICINA B
COMPLESSI LIPIDICI
5/mg/Kg/die
idem
ITRACONAZOLO
VORICONAZOLO
200 mg/die
TERAPIA ANTIVIRALE
OSELTAMIVIR:
CAPSULE O
POLVERE PER
SOSPENSIONE
Dosaggio 75 mg bid
vzv
Herpes zoster
Adolescenti e giovani
adulti : Acyclovir 800 mg x
5 os/die o Valacyclovir
1000 mg x 3 os/die per 5
giorni
• Beneficio della
terapia solo se
iniziata entro il
terzo giorno
dall’insorgenza del
rash cutaneo
Polmonite fino al terzo
trimestre di gravidanza:
Acyclovir 800 mg x 5
os/die (o 10 mg/Kg x 3
ev/die)
• Valacyclovir 1000 mg
x 3 per 7 giorni
• Famciclovir 500 mg x
3 per 7 giorni
MeningoEncefalite:
Acyclovir 10 mg/Kg tid ev
• Acyclovir 800 mg
x 5 per 7-10 giorni
2- 12 anni : trattamento da
ponderare
GRAZIE PER
L’ATTENZIONE
