SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
PATOLOGIA IN PILLOLE
Nr. 84
L. Mazzucchelli, G. Cereda
Fig. 1
Storia clinica
Una paziente di 36 anni si presenta per
un controllo ginecologico di routine
circa due anni dopo isterectomia laparoscopica per molteplici leiomiomi uterini sintomatici. Nell’intervallo di tempo
dall’intervento chirurgico, le è stato
purtroppo diagnosticato un carcinoma
renale papillare con metastasi epatiche, polmonari ed ossee (Figure 1 e
2). L’anamnesi personale rileva soltanto un ulteriore intervento laparoscopico all’età di 31 anni per l’enucleazione
di 18 leiomiomi uterini ritenuti proba-
bile causa di sterilità primaria.
L’anamnesi familiare è essenzialmente
blanda: i genitori ed il fratello sono
sani mentre la nonna materna è deceduta in giovane età per un tumore di
natura sconosciuta. All’esame obiettivo la paziente risulta essere in condizioni generali ridotte a seguito dello
stato avanzato della malattia neoplastica. Si rilevano inoltre alcuni noduli
sottocutanei di consistenza dura e di
diametro inferiore ad 1 cm alla gamba
sinistra (Figura 3).
Fig. 2
Fig. 3
Indica la diagnosi corretta:
a
b
c
d
e
Sindrome di von Hippel-Lindau
Sindrome ereditaria di carcinoma renale papillare
Leiomiomatosi e carcinoma renale familiare
Sclerosi tuberosa
Sindrome Birt-Hogg-Dubé
78 OTTOBRE 2013
TRIBUNA MEDICA TICINESE
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SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole
Diagnosi
Leiomiomatosi e carcinoma renale
familiare
Commento
Leiomiomatosi e carcinoma renale
familiare (HLRCC, Hereditary Leiomyomatosis, Renal Cell Cancer) è una rara
sindrome ereditaria autosomica dominante che predispone individui coinvolti allo sviluppo di molteplici leiomiomi uterini in giovane età (terza decade), di leiomiomi cutanei e, in alcuni
casi, di un carcinoma a cellule renali. La
sindrome, descritta per la prima volta
da Launonen nel 2001, è causata da
una mutazione germinale nel gene
“fumarate hydratase (FH)” localizzato
sul cromosoma 1q42.3-q43 responsabile per la sintesi di un enzima mitocondriale del circolo di Krebs condizionante la conversione di fumarato in
malato (Figura 4). In pazienti affetti da
sindrome HLRCC, l’alterazione di FH
comporta l’accumulo di fumarato che
a sua volta inibisce competitivamente
una ulteriore idrossilasi (Hypoxia
Inducible factors-prolyl hdroxilase,
HPH) permettendo quindi un aumento
di “Hypoxia Inducible factors, HIF”.
Quest’ultimo è un importante fattore
di trascrizione che regola una serie di
geni coinvolti nella proliferazione cellulare (Figura 5) e che nelle cellule normali viene attivato in condizioni di
ipossia.
Non esiste un consenso sui criteri diagnostici per la sindrome HLRCC. I portatori di questo difetto genico possono
tuttavia essere individuati sulla base
della presenza degli aspetti cardinali
quali la comparsa di leiomiomi cutanei
e di molteplici leiomiomi uterini in età
inferiore a 30 anni nonché la presenza
di un carcinoma renale, quest’ultimo
spesso diagnosticato in fase avanzata
e non curabile. La penetranza delle
diverse manifestazioni della sindrome
HLRCC è estremamente variabile,
anche tra individui della stessa famiglia
che possono rimanere asintomatici per
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Fig. 4
tutta la vita, benché portatori di una
mutazione germinale. Altri tumori
sono stati solo raramente associati con
la sindrome HLRCC, tra i quali carcinomi mammari e prostatici, tumori benigni delle ghiandole surrenali oppure il
tumore a cellule di Leydig del testicolo.
I leiomiomi cutanei originano dal
muscolo erettore del follicolo pilifero e
vengono per questo detti anche piloleiomiomi. Si stima che praticamente
tutti i pazienti con HLRCC svilupperanno uno o più leiomiomi cutanei durante la loro vita. Essi insorgono in qualsiasi parte del corpo ma sono più rari
sul viso, alle mani ed ai piedi. Le
dimensioni variano da pochi millimetri
ad alcuni centimetri, possono essere
singoli ma spesso si presentano in
aggregati oppure con distribuzione
segmentale al torace o alla schiena.
Siccome i piloleiomiomi sono rari nella
popolazione, essi sono un valido indicatore per sospettare una sindrome
HLRCC. A volte sono erroneamente
interpretati clinicamente come altera-
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zioni cicatriziali in esiti di acne e una
biopsia può rivelarsi utile per confermare la diagnosi.
Circa l’80% delle donne sviluppano
leiomiomi uterini all’età di 50 anni. I
leiomiomi uterini nel contesto di
HLRCC tendono ad essere di dimensioni maggiori rispetto ai leiomiomi
sporadici ma soprattutto sono numerosi e compaiono più precocemente
rispetto alla popolazione generale,
spesso in pazienti con meno di 30
anni. Le dimensioni ed il numero di
leiomiomi uterini determinano sintomi
quali metrorragie, pollachiuria, lombalgia
oppure
sterilità
primaria.
Istologicamente i leiomiomi uterini in
pazienti affetti da HLRCC presentano
alterazioni peculiari caratterizzate dalla
presenza di nucleoli molto prominenti
circondati da un alone più chiaro
(Figura 6) che come tali dovrebbero
allertare il patologo e suggerire l’eventualità di una sindrome HLRCC.
La penetranza del carcinoma a cellule
renali nella sindrome HLRCC è bassa
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Fig. 6
Fig. 5
(20-30%). In contrasto con altre sindromi ereditarie che causano plurime
neoplasie renali (riassunte nella
Tabella 1), i tumori renali nel contesto
di HLRCC sono generalmente singoli
ed unilaterali. Essi si manifestano in
stadio avanzato con infiltrazione della
vena renale e del tessuto adiposo perirenale. Istologicamente si possono
riconoscere perlomeno focali aspetti
papillari di tipo 2 che si alternano ad
aree meno differenziate, a volte di tipo
sarcomatoide. In analogia a quanto si
è osservato nei leiomiomi uterini, la
presenza di nucleoli eosinofili e prominenti con alone perinucleolare è considerata molto specifica per una neoplasia nel contesto di HLRCC.
Il metodo più efficace per diagnostica-
re una sindrome HLRCC è il test genetico da effettuare su sangue periferico. Vi sono in Europa numerosi laboratori in grado di eseguire questo tipo
di analisi. Un test per la ricerca di
mutazioni germinali può avere risvolti
positivi ma anche negativi che devono
essere discussi con il paziente, a volte
con l’aiuto di specialisti in consulenza
genetica. Si sottolinea che essere
coscienti di avere un difetto genetico
legato ad un possibile rischio di sviluppare un tumore maligno può generare
uno stress emotivo molto importante
per il paziente oppure per i familiari. Vi
sono inoltre, perlomeno in alcuni
paesi, delle implicazioni di tipo economico o assicurativo. La sensibilità del
test è superiore al 97% e la specificità
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corrisponde al 100%. In caso di risultato positivo il paziente può optare per
seguire un programma di screening
mirato soprattutto alla diagnosi precoce di neoplasie renali. Le modalità dello
screening sono ancora controverse ed
è probabile che con l’incremento delle
conoscenze su questa rara sindrome e
sul significato delle diverse mutazioni
del gene FH, verranno sviluppati programmi di screening personalizzati in
base alla stima del rischio di ogni
paziente di contrarre un tumore maligno. Attualmente si raccomanda la
risonanza magnetica annuale dell’addome a partire dall’ età di 8 anni. La
tomografia assiale computerizzata
deve essere riservata per situazioni particolari, in quanto si vuole minimizzare
l’esposizione a raggi ionizzanti. La
sonografia addominale non è raccomandata perché troppo dipendente
dalla qualità dell’apparecchio utilizzato
e dall’esperienza dell’operatore. Per
pazienti portatori di un difetto del
gene FH sono inoltre consigliabili un
controllo annuale dal dermatologo per
escludere piloleiomiomi cutanei e, per
le donne, controlli annuali dal ginecologo.
Evoluzione del caso clinico
presentato
La paziente è stata informata dal proprio ginecologo sulla possibilità di
essere affetta dalla sindrome ereditaria
HLRCC. Con il consenso della paziente
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è stato quindi eseguito un test genetico che ha dato esito positivo, rilevando
tra l’altro una mutazione del gene FH
finora mai descritta. Il test eseguito sui
genitori ed il fratello è risultato per
contro negativo suggerendo quindi
una mutazione de novo. La paziente è
in seguito deceduta a causa della rapida progressione del carcinoma renale.
Ha comunque espresso un senso di
sollievo nel sapere che i suoi familiari
non fossero a rischio di contrarre la
stessa malattia.
Sindrome
Fenotipo
Neoplasia renale
Gene
Von Hippel
Lindau (VHL)
Tumori renali,
feocromocitoma
surrenalico, angioma
della retina,
emangioblastoma,
cisti e tumori
neuroendocrini
pancreatici, altri.
Carcinoma a cellule chiare
VHL
Carcinoma renale
papillare ereditario
Tumori renali
multifocali e bilaterali
Carcinoma papillare
di tipo 1
MET
Leiomiomatosi e
carcinoma renale
familiare
Leiomiomi cutanei
e uterini, tumori renali
Carcinoma papillare
di tipo 2
FH
Birt-Hogg-Dubé
Fibrofollicolomi cutanei,
cisti polmonari,
pneumotorace spontaneo,
tumori renali
Tumori ibridi
oncocitoma con
carcinoma cromofobo
e a cellule chiare;
oncocitoma
FLCN
Sclerosi tuberosa
Epilessia, disturbi
intellettivi e del
comportamento,
lesioni del sistema
nervoso centrale,
lesioni cutanee,
linfangioleiomiomatosi,
tumori renali
Angiomiolipomi multipli
e bilaterali, cisti renali,
carcinomi renali (rari)
TSC1-2
Mutazioni germinali
di succinato
deidrogenasi
Paraganglioma e
feocromocitoma, GIST
Carcinoma a cellule
chiare con aspetti
morfologici caratteristici
SDHB, SDHC,
SDHD
Sindrome di Lynch
Carcinomi del colon,
endometrio, ovaie,
stomaco, tratto biliare,
piccolo intestino;
glioblastoma
Carcinoma uroteliale
del tratto urinario
superiore
MLH1, MSH2,
MSH6, PMS2,
EPCAM
Emoglobinopatia
ereditaria falciforme
e carcinoma
midollare del rene
Sintomi associati a
emoglobinopatia
falciforme, anemia
emolitica, rischio di ictus
e trombosi coronarica
Carcinoma midollare
del rene
Beta-globina
Iperparatiroidismo e
tumori della mandibola
Iperparatiroidismo
secondario, lesioni
fibro-ossee della mascella
e della mandibola
Tumori misti
epiteliali e stromali,
tumore di Wilms
dell’adulto, carcinoma
papillare, cisti renali
HRPT2
PTEN-amartoma
Carcinoma mammario,
Carcinoma papillare
carcinoma della tiroide
e cromofobo
(non midollare), carcinoma
endometriale, tumori
cutanei benigni,
polipi intestinali
amartomatosi, altro
PTEN
Carcinoma renale
a cellule chiare
familiare non
sindromico
Nessuna conosciuta
sconosciuto
L. Mazzucchelli
Istituto cantonale di patologia, Locarno
G. Cereda
FMH ginecologia ed ostetricia, Sementina
Bibliografia
Launonen V et al. Inherited susceptibility to uterine leiomyomas and renal cell cancer. PNAS
2001; 98:3387
Barrisford GW et al. Familial renal cancer : molecular genetics and surgical management.
International Journal of Surgical Oncology 2011,
doi: 10.1155/2011/658767
Sanz-Ortega J et al. Morphologic and molecular
characteristics of uterine leiomyomas in hereditary leiomyomatosis and renal cancer (HLRCC)
Syndrome. Am J Surg Pathol 2013; 37:74
Przybycin CG et al. Hereditary syndromes with
associated renal neoplasia: a practical guide to
histologic recognition in renal tumor resection
specimens. Adv. Anat. Pathol. 2013, 20:245
Informazioni utili:
http://www.hlrccinfo.org/hlrcc-handbooksec3.php
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TRIBUNA MEDICA TICINESE
78 OTTOBRE 2013
Carcinoma a cellule
chiare multifocale
e bilaterale
