DIETACHETOGENAED EPILESSIA FARMACO RESISTENTE E

Acta Pediatrica Mediterranea, 2006, 22: 51
DIETA CHETOGENAED EPILESSIA FARMACO RESISTENTE
*GIOVANNA GAMBINO - PIETRO DI STEFANO - FRANCESCA CORSO - ANTONELLA FAVATA
U.O. di Pediatria e Talassemia - Azienda Ospedaliera “S.A. Abate” – Trapani - (Direttore: Dott. P. Di Stefano)
*Diagnosi e Terapia delle Sindromi Artistiche – Osp. “Aiuto Materno” - Palermo - (Responsabile: Dott.ssa G. Gambino)
[Ketogenic diet and drug-resitant epilepsy]
RIASSUNTO
SUMMARY
Viene descritto il ruolo nella dieta chetogena del glutammmato, quale precursore del GABA, e la sintesi dei derivati
dell’ac. Arachidonico, quali modulatori nella risposta che la
dieta chetogena può determinare nella epilessia.
Acalculous cholecystitis is a rare disease in children. We
describe the role in the ketogenic diet of the glutamate, as
GABA’s precursor, and the synthesis of arachidonic acid’s deri vedes, as modulators in the answer that ketogenic diet can pro duce in the epilepsy.
Parole chiave: Dieta chetogena, GABA, epilessia
Key words: Ketogenic diet, GABA, epilepsy
Eziopatogenesi
L’ossalacetato stimola cataliticamente l’ingresso dell’acetil-CoA nel ciclo degli acidi tricarbossilici e, quindi, la sua disponibilità regola l’attività del ciclo stesso. Tale effetto regolatorio è evidente soprattutto quando la fonte energetica viene
assicurata principalmente dal metabolismo lipidico,
che aumenta i livelli mitocondriali di ATP e NADH.
L’aumento del NADH sposta l’equilibrio ossalacetato → malato verso quest’ultimo, che viene esportato nel citosol per la gluconeogenesi.
Contemporaneamente, l’acetil-CoA prodotto
dal metabolismo lipidico è diretto verso la sintesi dei
corpi chetonici a causa della mancanza dell’ossalacetato, necessario per l’efficiente attività degli acidi tricarbossilici. Dato che la concentrazione dei corpi
chetonici continua ad aumentare, il cervello si abitua
ad usarli come fonte energetica. Nel muscolo i corpi
chetonici circolanti vengono ossidati e questi rilasciano amminoacidi, soprattutto alanina e glutamina,
che fungono da substrati per la gluconeogenesi.
La concentrazione relativa di alanina e glutamina nel sangue è superiore a quella nelle proteine
muscolari, questo indica la presenza di un considerevole rimaneggiamento delle proteine muscolari per
fornire substrati gluconeogenetici. L’alanina è convertita direttamente in piruvato dall’enzima alanina
aminotrasferasi, dopo di che la gluconeogenesi continua come il lattato. Il glutammato è convertito in
alfa-chetoglutarato dalla glutammato deidrogenasi.
Essendo l’alfa-chetoglutarato uno degli otto
composti intermedi del ciclo degli acidi tricarbossi-
La terapia della epilessia si fonda sul principio
di cercare di ottenere la completa libertà dalla crisi
senza compromettere eccessivamente la funzionalità
del paziente con gli effetti collaterali dei farmaci.
Tra le terapie non farmacologiche, nei soggetti
con epilessia farmaco-resistente, o in terapia con
farmaci poco tollerati, la dieta chetogena può essere
utilizzata insieme,o in alternativa, ai farmaci antiepilettici.
La dieta chetogena, nei soggetti affetti da epilessia farmaco resistente, è costituita da una riduzione nell'introduzione di carboidrati e proteine,
mentre la maggior parte delle calorie viene fornita
dai lipidi. Risponde preferibilmente nei bambini
affetti da epilessia mioclonica complessa, con convulsioni tonico-cloniche associate. Sebbene il suo
meccanismo di azione sia sconosciuto, cerchiamo
di capire perché solo in alcuni soggetti si verifica
una risposta positiva.
Durante la dieta chetogena il livello degli acidi
grassi liberi aumenta, ed essi diventano la maggiore
fonte di energia. Il ciclo degli acidi tricarbossilici,
noto anche come ciclo di Krebs, è localizzato nel
mitocondrio e rappresenta una via comune del
metabolismo di tutte le sostanze nutritive. acidi
grassi →acetil-CoA →TCA →3 NADH FADH2
→ATP. L'acetil-CoA, che inizia il ciclo di Krebs,
deriva da tre principali precursori metabolici: carboidrati - acidi grassi - amminoacidi.
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lici, che come abbiamo detto è inibito, si ha ulteriore incremento della concentrazione relativa nel sangue del glutamina. Per non determinare una eccessiva perdita di proteine, che condurrebbe allo svilupparsi di una insufficienza respiratoria per debolezza dei muscoli respiratori, l’organismo cerca di
limitare l’utilizzo di proteine come substrato gluconeogenetico, diventando quasi totalmente dipendente dai grassi come fonte di energia.
Anche il ciclo di Cori nel tessuto cerebrale
determina produzione di glucosio e quindi riparmio
di proteine muscolari.
Il glutammato, la cui concentrazione nel sangue aumenta in rapporto inverso con la quantità di
carboidrati e proteine introdotte con la dieta, è il
precursore del neurotramettitore inibitorio acido
gamma–aminobutirrico (GABA). Pertanto l’effetto
terapeutico della dieta chetogena sarebbe da ricondurre alla maggiore produzione di GABA grazie
alla notevole presenza a livello cerebrale dell’enzima glutamato decarbossilasi.
Altro effetto modulatore della dieta chetogena
potrebbe essere determinato dall’azione sull’immunità cellulo-mediata dei glucocorticoidi e quindi la
loro modulazione sulle interleuchine. Il tumor necrosis factor (TNF) e l’interleuchina 1 (IL-1) contribuiscono all’assorbimento del glucosio insulina indipendente, ed insieme all’IL-6 stimolano la lipolisi nel
tessuto adiposo e contribuiscono alla proteolisi
muscolare (aumento della concentrazione ematica di
glutamina e alanina). Del resto il cortisolo esercita
un’importante influenza sulla gluconeogenesi.
Durante la dieta chetogena si ha inoltre costante aumento della concentrazione del glucagone e
delle catecolamine (principali ormoni anti-insulina
insieme al cortisolo). Diversamente dagli ormoni
steroidei, gli ormoni peptidici e tra questi le catecolamine (recettore beta-adrenergico) ed il glucagone
esercitano la loro azione sulle cellule bersaglio interagendo con un recettore sulla superficie cellulare,
essendo incapaci di entrare direttamente all’interno
della cellula bersaglio.
Questi ormoni sono anche indicati come
“primi messaggeri” e i loro effetti intracellulari
sono mediati da molecole segnale a basso peso
molecolare, chiamati “secondi messaggeri”, tra cui
l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) ed il calcio. Il glucagone e le catacolamine (recettore betaadrenergico) possono innescare vie alternative di
traduzione del segnale attraverso il reclutamento di
recettori di membrana.
G. Gambino - P. Di Stefano et Al
Questi sistemi di segnalazione prevedono l’idrolisi dei lipidi di membrana, fosfatidilcolina e
fosfatidiletanolamina, per generare tra l’altro lipidi
biologicamente attivi. La fosfatidilcolina rappresenta circa il 40% dei fosfolipidi totali della cellula e
può essere idrolizzata da specifiche fosfolipasi per
generare diversi secondi messaggeri di natura lipidica, tra cui l’acido arachidonico (prodotto dalla
PLA2). L’acido arachidonico non è soltanto un
secondo messaggero ma è anche un intermedio
chiave dell’infiammazione. Gli eicosanoidi derivano principalmente dall’acido arachidonico. I leucotrieni (LT) sono prodotti attraverso la via della lipoossigenasi, mentre le prostaglandine (PG) e i tronbossani (TX) sono prodotti mediante la via iniziata
dalla ciclo-ossigenasi.
Conclusioni
Le modificazioni della concentrazione nel sangue del glutammato e la produzione di acido arachidonico, pertanto, sono strettamente connesse alle
variazioni nella dieta tra l’apporto di carboidrati,
proteine e lipidi. Una riduzione eccessiva di carboidrati e proteine può determinare incremento nella
produzione di acido arachidonico e diminuzione
della concentrazione ematica di glutammato e viceversa. L’incremento della produzione di GABA o la
sintesi dei derivati dell’acido arachidonico potrebbe
spiegare le diverse le risposte, a volte positive a
volte negative, che la dieta chetogena determina
nell’epilessia.
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