PEDIATRIC NUTRITION
& HEALTH AND FOOD SCIENCE
a cura di
Antonella Diamanti
Dieta chetogena:
fisiopatologia e indicazioni cliniche
Ketogenic diets: pathophysiology and therapeutic
implications
Arianna Maiorana (foto)
Giovanna Cotugno
Lucilla Manganozzi
Carlo Dionisi-Vici
UOC Patologia Metabolica,
Dipartimento di Pediatria,
Ospedale Pediatrico Bambino
Gesù, Roma
Key words
Ketogenic diet • Epilepsy •
Neurodevelopment • Metabolic
diseases • Ketones • Dietary
therapies
Abstract
Ketogenic diets (KDs) are established effective treatment diets for refractory epilepsy.
Ketone bodies provide an alternative substrate to glucose for energy production and
in developing brain also are utilized for biosynthesis of cell membranes and lipids. Anticonvulsive effects are generated by enhancing mitochondrial metabolism and inhibitory
neurotransmitter synthesis, increasing the
ATP/ADP ratio in brain. In addition to classical
KDs with different ketogenic ratios (4:1, 3:1),
novel diets such as the MCT diet (MCT), the
modified Atkins diet (MAD), and the low glycemic index treatment (LGIT) have emerged.
Currently, there is a growing interest in using dietary therapies in conditions other than
epilepsy.
Indirizzo per la corrispondenza
Arianna Maiorana
piazza Sant’Onofrio 4, 00165 Roma
E-mail: [email protected]
108
Definizione
La dieta chetogena (DC) è un regime alimentare ad elevato contenuto lipidico e basso contenuto glucidico e proteico, che è stato utilizzato
come terapia per l’epilessia refrattaria per circa
un secolo e che costituisce il trattamento elettivo in due patologie metaboliche caratterizzate
da alterazioni del trasporto e dell’utilizzazione del
glucosio, il deficit di GLUT1 e il deficit di PDH. La
DC classica è calcolata in un rapporto di grammi
di lipidi versus grammi di carboidrati più proteine.
È costituita da trigliceridi a lunga catena (LCTs) in
rapporto di 3:1-4:1 rispetto a carboidrati più proteine. La DC fornisce un substrato energetico alternativo al glucosio ed ha effetti neuroprotettivi 1.
Nell’ultimo decennio l’interesse per la DC è stato
sempre maggiore per la sua provata efficacia e
per la sua applicazione in diverse patologie. Si è
dimostrata efficace nel controllo del peso corporeo e in altre condizioni patologiche con insulinoresistenza come il diabete, l’ovaio policistico e
l’acne, oltrechè in varie malattie neurologiche,
oncologiche, cardiovascolari, respiratorie e metaboliche 2, 3. Recentemente è stata inoltre utilizzata
con successo nel miglioramento dei sintomi muscolari e della cardiomiopatia in pazienti con glicogenosi di tipo III, fornendo una fonte energetica
alternativa sotto forma di corpi chetonici 4-6.
Nel corso degli anni, alla DC tradizionale si sono
aggiunte nuove varianti per migliorare la compliance alimentare dei pazienti sia in età pediatrica che nell’adulto. Sono ad oggi disponibili 4
tipi di DC: la DC classica, la DC con acidi grassi a catena media (MCT), la dieta Atkins modificata (MAD) e la dieta a basso indice glicemico
(LGIT) 2, 7 (Tab. I).
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;VII:108-112
PEDIATRIC NUTRITION & HEALTH AND FOOD SCIENCE
Dieta chetogena
Tabella I.
Composizione lipidica, proteica, glucidica e calorica delle diverse diete.
Calorie Totali
Lipidi
Proteine
Carboidrati
Dieta normale
Secondo RDA
30-35%
15-20%
50%
Dieta chetogena classica 3:1/4:1
Secondo RDA
90%
7%
3%
Dieta Atkins modificata
Secondo RDA
60-70%
20-30%
5%
(10 g/die)
Dieta supplementata in trigliceridi a
catena media (MCT)
Secondo RDA
90%, di cui 30-60% da MCT
(10-45% da LCT)
10%
15-20 %
Dieta a basso indice glicemico
Secondo RDA
45-60%
20-30%
25-30%
(40-60 gr/die
IG < 50)
Meccanismo
d’azione
I meccanismi attraverso cui la
dieta chetogena provoca una
riduzione dell’eccitabilità neuronale sono diversi: la riduzione del rapporto tra carboidrati
e proteine rispetto agli acidi
grassi riproduce una condizione simile al digiuno, in cui le
riserve di glucosio diventano
insufficienti per la sintesi di ATP
a partire dalla glicolisi e il metabolismo cellulare è ottimizzato, spostando la produzione di
energia dalla glicolisi alla betaossidazione degli acidi grassi,
con conseguente produzione
di corpi chetonici, fonte energetica alternativa per la fosforilazione ossidativa. Inoltre, i
corpi chetonici aumentano la
concentrazione mitocondriale di acetil-CoA, bypassando
il complesso della piruvatodeidrogenasi (PDH); in questo
modo, una lieve chetosi provoca gli stessi effetti metabolici
dell’insulina senza utilizzarne la
via intracellulare. Poiché glucosio e corpi chetonici hanno una
Km simile ai trasportatori del
glucosio a livello della barriera ematoencefalica (BEE) (Km
5 mM) (costante di MichaelisMenten (Km) è un indice di affinità tra l’enzima e il substrato,
ndr), i corpi chetonici possono essere utilizzati come fonte
di energia a livello del sistema
nervoso quando superano la
concentrazione di 4 mmol/L,
offrendo una resa energetica
migliore rispetto al glucosio
(l’ossidazione del 3-idrossibutirrato porta alla formazione di
un maggior numero di molecole
di ATP). Inoltre, gli astrociti sono
in grado di interiorizzare gli acidi
grassi liberi attraverso recettori
specifici, convertendoli in corpi
chetonici che vengono successivamente trasferiti ai neuroni
dal trasportatore degli acidi monocarbossilici (MCT) che possiede una Km più bassa (Km 0,5
mM). I corpi chetonici hanno un
effetto neuroprotettivo poichè
attivano numerose vie metaboliche endogene e programmi
genetici che stabilizzano e / o
migliorano il metabolismo cellulare, cui conseguono l’aumento
della produzione di ATP nel mitocondrio, la stimolazione della
biogenesi mitocondriale, la riduzione dello stress ossidativo e
la modulazione dell’eccitabilità
neuronale per blocco dei ca-
nali ionici voltaggio-dipendenti
(Fig. 1). Inoltre, nel cervello in
via di sviluppo, i corpi chetonici
sono costituenti essenziali per la
biosintesi delle membrane cellulari e dei lipidi 1.
Patologie
neurologiche e
neuro-metaboliche
trattabili
La DC si è dimostrata efficace
nel trattamento di numerose patologie di seguito elencate 2, 3, 7.
Spasmi infantili: la DC è in grado di controllare le forme refrattarie al trattamento antiepilettico di prima scelta.
Epilessia mioclonico-astatica
(sindrome Doose): una forma
di epilessia generalizzata della prima infanzia con elevata
frequenza di intrattabilità. Le
crisi atoniche con perdita di
controllo del capo rispondono
rapidamente alla DC.
Sindrome di Rett: la DC migliora le convulsioni intrattabili, tuttavia la sua applicazione
deve essere individualizzata
in considerazione dello scarso accrescimento, frequente in
questi pazienti.
109
A. Maiorana et al.
Figura 1.
Meccanismi neuroprotettivi della DC. I canali KATP-dipendenti a livello
dei neuroni sono attivati (aperti) dalla riduzione della glicolisi che si
verifica in seguito alla somministrazione della DC, e alla conseguente
riduzione del rapporto intracellulare ATP/ADP. L’attivazione di questi
canali provoca l’iperpolarizzazione della membrana cellulare, con conseguente riduzione dell’eccitabilità neuronale. Inoltre, gli acidi grassi
polinsaturi (PUFA) forniti dalla DC agiscono sulle cellule neuronali con
diversi meccanismi: inibiscono i canali Na + e Ca2+ voltaggio-dipendenti, e insieme ai corpi chetonici, possono attivare canali K2P e potenziare
l’attività delle pompe Na+/K+ ATPasi che iperpolarizzano le membrane
cellulari. Essi inducono inoltre l’espressione del recettore attivante la
proliferazione α del perossisoma (PPARα), che a sua volta induce l’espressione della proteina disaccoppiante la fosforilazione ossidativa 2
(UCP2) che separa il trasporto degli elettroni dalla produzione di ATP
e indirettamente diminuisce la produzione dei radicali liberi dell’ossigeno (ROS). Anche se apparentemente la produzione di energia cellulare sembra essere ridotta, l’espressione cronica di UCP2 nelle cellule
neuronali stimola la biogenesi mitocondriale, pertanto in ultima analisi
l’ATP cerebrale risulta aumentato, ma parallelamente vi è una ridotta
produzione dei ROS con conseguente riduzione della disfunzione mitocondriale provocata dalle convulsioni. Un altro meccanismo neuroprotettivo è l’aumento del tono noradrenergico e della produzione di
GABA, con conseguente inibizione dell’eccitabilità neuronale. Infine,
anche l’inibizione dell’attività di mTOR nei neuroni provoca un ulteriore
effetto anticonvulsivante (da Bough et al., 2007 1, mod.).
Sclerosi tuberosa complessa:
molti pazienti sono refrattari alla
terapia medica e la presenza di
tuberi multipli può controindicare
il trattamento chirurgico. In questi
pazienti, la DC si è dimostrata efficace nel controllo delle crisi.
110
Epilessia mioclonica severa
dell’infanzia (sindrome di Dravet): l’epilessia intrattabile è una
delle caratteristiche della sindrome di Dravet; numerosi studi
suggeriscono che la dieta chetogena può ridurre la frequenza
delle crisi, in particolare delle
assenze atipiche.
Forme specifiche di epilessia: la
DC si è dimostrata efficace in
casi isolati di: sindrome di Landau Kleffner o afasia epilettica
acquisita, sindrome di Lennox
Gastaut, assenze epilettiche
(qualora la terapia antiepilettica
si sia dimostrata parzialmente
efficace), panencefalite subacuta
sclerosante (PESS), alcuni deficit
dei complessi della catena respiratoria mitocondriale (es. malattia
di Alpers), epilessia parziale migrante dell’infanzia, epilessia con
crisi mioclonico-atoniche, encefalopatia epilettica refrattaria
secondaria a convulsioni febbrili
(FIRES). Alcuni casi di lissencefalia e di encefalopatia ipossicoischemica hanno mostrato una
buona risposta alla DC 2.
Deficit di GLUT1: il deficit di
GLUT1 è una malattia metabolica caratterizzata da un alterato
trasporto del glucosio attraverso la BEE, responsabile di neuroglicopenia, con conseguenti
esiti neurologici quali epilessia
generalizzata, ritardo dello sviluppo e disturbi del movimento.
La malattia può anche manifestarsi con crisi di assenza ad
esordio precoce. Lo studio del
rapporto glicorrachia/glicemia è
il gold standard per la diagnosi
e un valore < 0,5 rappresenta la
soglia diagnostica. La diagnosi
deve essere confermata geneticamente con la ricerca delle
mutazioni nel gene SLC2A1.
La DC è il trattamento di prima
scelta in questa patologia in
quanto attraverso i corpi chetonici fornisce una fonte di energia alternativa per il cervello. Le
convulsioni tipicamente regrediscono con l’inizio della dieta
mentre gli effetti sul ritardo del-
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Dieta chetogena
lo sviluppo neuromotorio sono
meno evidenti. Bisogna tuttavia
considerare che la diagnosi di
deficit di GLUT-1 è spesso tardiva, e le sequele neurocognitive potrebbero verosimilmente
giovarsi di un inizio più precoce
della DC. La supplementazione
con trieptanoato di glicerina, un
trigliceride di sintesi a catena
media a numero dispari di atomi di carbonio con potenziale
effetto anaplerotico sul ciclo di
Krebs, è oggi in fase di studio
come potenziale terapia innovativa per il deficit di GLUT1.
Deficit di piruvato deidrogenasi
(PDH): la dieta chetogena si è
dimostrata efficace come fonte
di energia alternativa per il cervello anche nei pazienti affetti
da deficit di PDH, una malattia
mitocondriale che impedisce la
conversione del piruvato, derivato dall’ossidazione del glucosio, in acetilCoA. La patologia è caratterizzata da acidosi
lattica, gravi sintomi neurologici e, occasionalmente, epilessia intrattabile. La DC viene utilizzata per produrre acetilCoA
dall’acetoacetato bypassando
il difetto enzimatico. Alcuni pazienti in DC mostrano esiti neurologici favorevoli.
Iperglicinemia non chetotica
(NHK): raro errore congenito
del metabolismo dovuto al
deficit dell’attività del sistema di clivaggio della glicina,
caratterizzato da ipotonia,
mioclonie ed epilessia farmaco-resistente. La diagnosi
biochimica si basa sull’aumento del rapporto glicina
liquorale/glicina plasmatica
(0,09-0,49 nella NKH classica). Nei casi in cui la terapia
farmacologica specifica non
consente un controllo della
sintomatologia critica, la DC
migliora il quadro clinico ed
elettroencefalografico
con
conseguente miglioramento
della qualità di vita 8.
L’efficacia e la sicurezza della
DC vengono valutate mediante:
a) riduzione del numero ed intensità delle crisi epilettiche; b)
modificazioni EEG; c) valutazione degli aspetti neuropsicologici; d) mantenimento dello stato
di chetosi con monitoraggio
degli eventuali effetti collaterali;
e) compliance dietetica (strettamente legata alla compromissione cognitiva del paziente).
Ulteriori
indicazioni
cliniche
Alcuni studi recenti suggeriscono che la DC possa essere
utilizzate anche in altre patologie. Queste condizioni includono, oltre ad alcune malattie
metaboliche come la glicogenosi di tipo III (Fig. 2), anche
autismo, tumori cerebrali, depressione, narcolessia, morbo
di Alzheimer, traumi cerebrali,
sindrome di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica (SLA),
emicrania, disturbi del sonno,
mioclono post-ipossico, danno cerebrale post-anossico e
schizofrenia 3, 7.
Le glicogenosi sono patologie metaboliche caratterizzate
da segni epatici e/o muscolari
quali epatopatia, ipoglicemia,
cardiomiopatia,
intolleranza
all’esercizio, debolezza muscolare. Studi recenti hanno
dimostrato un’efficacia della
DC sui sintomi muscolari di
pazienti affetti da glicogenosi
di tipo V e VII, e sulla cardiomiopatia ipertrofica nella glicogenosi di tipo III 4-6.
Controindicazioni
e valutazioni
di screening
La DC in pazienti affetti da errori congeniti del metabolismo
Figura 2.
Indicazioni e controindicazioni all’utilizzo della DC nella malattie metaboliche.
111
A. Maiorana et al.
ant mechanisms of the ketogenic
diet. Epilepsia 2007;48:43-58.
Kossof EH, Hartman AL. Ketogenic Diets: new advances for metabolism-based therapies. Curr Opin
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2
3
Veech RL. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects
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4
Figura 3.
Effetti collaterali della DC.
Brambilla A, Mannarino S, Pretese
R, et al. Improvement of cardiomyopathy after high-fat diet in two siblings with glycogen storage disease
tipe III. JIMD Rep 2014;17:91-5.
5
a carico del trasporto o dell’ossidazione degli acidi grassi può
causare conseguenze gravissime, anche mortali. La DC può
inoltre aggravare i sintomi nei
pazienti con porfiria acuta intermittente (Fig. 2). L’incapacità di mantenere una nutrizione
adeguata, l’individuazione di
foci chirurgici cerebrali causa
di epilessia e la mancata compliance familiare costituiscono
controindicazioni relative all’utilizzo della DC 7.
Effetti collaterali
I genitori e gli operatori sanitari dei pazienti in DC devono
essere informati degli effetti
avversi comuni, occasionali e
rari che possono verificarsi in
corso di questo trattamento
(Fig. 3). La maggior parte degli
effetti collaterali sono prevedibili, spesso prevenibili, e solo
raramente portano all’interruzione del trattamento 7.
Mayorandan S, Meyer U, Hartmann H, et al. Glycogen Storage
Disease type III: modified Atkins
diet improves myopathy. OJRD
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6
7
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8
Bibliografia
Bough KJ, Rho JM. Anticonvulsiv-
1
• La DC mima una condizione di digiuno promuovendo la chetosi mediante la restrizione dell’apporto di carboidrati e l’au-
mento del contenuto lipidico.
• La DC fornisce un substrato energetico alternativo al glucosio.
• La DC ha effetti neuroprotettivi e anticonvulsivanti.
• La DC è indicata in malattie neurologiche, metaboliche, oncologiche, cardiovascolari, respiratorie.
• L’effetto neuroprotettivo della DC si esplica attraverso l’ aumento della produzione mitocondriale di ATP, la stimolazione della
biogenesi mitocondriale, la riduzione dello stress ossidativo e la modulazione dell’eccitabilità neuronale mediante l’azione
sui canali di membrana voltaggio-dipendenti e l’aumento della sintesi dei neurotrasmettitori inibitori.
112
