Malattie Renali Su Base Immunologica

MALATTIE RENALI
SU BASE IMMUNOLOGICA
SINDROMI
1)NEFROSICA
2) NEFRITICA
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SINDROME NEFROSICA
PROTEINURIA
> 3.5 g/die/1.73 m2,
nel bambino > 40 mg/m2/h
EDEMA
IPOALBUMINEMIA
IPERCOLESTEROLEMIA
IPERCOAGULABILITA’
SINDROME NEFRITICA
• FOCALE
• DIFFUSA
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FOCALE
• EMAZIE GLOMERULARI NELLE URINE
CILINDRI EMATICI
PROTEINURIA < 1.5/DIE
• BIOPSIA: LESIONI INFIAMMATORIE IN
MENO DI META’ DEI GLOMERULI (MO)
• MANCA IPERTENSIONE, SINDROME
NEFROSICA, INSUFFICIENZA RENALE
DIFFUSA
• NELLE URINE EMAZIE GLOMERULARI
CILINDRI EMATICI
PROTEINURIA NEL RANGE NEFROSICO
• BIOPSIA: LESIONI DIFFUSE
• IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA,
INSUFFICIENZA RENALE PRESENTI
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SINDROME NEFRITICA
ACUTA E CRONICA
• ACUTA: COMPARSA IMPROVVISA, EMATURIA
E PROTEINURIA, INSUFFICIENZA RENALE
• CRONICA: INIZIO SUBDOLO, LENTO E
PROGRESSIVO DETERIORAMENTO DELLA
FUNZIONE RENALE CON EMATURIA E
PROTEINURIA
LA SINDROME NEFROSICA
Entità clinica che riconosce molte cause,
caratterizzata da un aumento della
permeabilità glomerulare
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EPIDEMIOLOGIA
• IDIOPATICA (80 %)
• SECONDARIA (20 %)
EPIDEMIOLOGIA
•
BAMBINI
1) GN a lesioni
minime (35 %)
2) GN focale e
segmentaria (17%)
•
ADULTI
1) GN membranosa
(33%)
2) GN focale e
segmentaria (12%)
3) GN lesioni minime
(12 %)
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EPIDEMIOLOGIA
•
BAMBINI
Nel 10 % si
accompagna a
ipertensione e
riduzione della
funzionalità renale
Mortalità 3 %
•
ADULTI
Nel 30 % si
accompagna a
ipertensione e
riduzione della
funzionalità renale
Mortalità 10 %
MECCANISMI
PATOGENETICI
• IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI, O
• FORMATI IN SITU, O
• IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA
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PROTEINURIA
Ruolo centrale dell’aumento della
permeabilità glomerulare
• Il glomerulo non lascia passare le
molecole con peso molecolare > 150 kd
• Le molecole con peso tra 70 e 150
vengono
respinte
dalle
cariche
anioniche
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La proteinuria può essere dovuta a:
Perdita delle cariche anioniche
(GN a lesioni minime)
Alterazione anatomica dei pori con
passaggio di proteine con peso > 150
(GN membranosa)
La proteinuria comporta:
1) Perdita di proteine leganti ormoni,
vitamine, metalli
2) Aumento suscettibilità infezioni
3) Ipercoagulabilità e trombofilia
4) Albuminuria con malnutrizione e
danno tubulare
5) Ipoalbuminemia, quindi edema,
iperlipoproteinemia, lipiduria
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SEGNI E SINTOMI
• GENESI DELL’EDEMA:
CAUSATO IN PRIMIS DALL’AUMENTO DEL
RIASSORBIMENTO DI SODIO A LIVELLO
DEL TUBULO DISTALE, CHE PRECEDE LA
COMPARSA DI PROTEINURIA
LA RITENZIONE DI SODIO POTREBBE
ESSERE CAUSATA A SUA VOLTA DA UNA
RIDOTTA RISPOSTA ALL’ANP
CAUSATO DALL’IPONCHIA SOLO QUANDO
L’ALBUMINEMIA È < 2 G/DL
SEGNI E SINTOMI
INFATTI, IL VOLUME PLASMATICO È NORMALE O
AUMENTATO
L’ANP È ELEVATO
IL BLOCCO DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
NON MIGLIORA LA NATRIURESI
NON SI OSSERVA IN PRESENZA DI PROTEINURIA
ELEVATA MA IN ASSENZA DI AUMENTO
RIASSORBIMENTO DI SODIO
LA
TERAPIA
COMPORTA
MIGLIORAMENTO
DELL’EDEMA PRIMA CHE VI SIA UN AUMENTO
DELL’ALBUMINEMIA
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SEGNI E SINTOMI
GENESI DELL’EDEMA
Tutto ciò indica che il concetto
riduzione pressione oncotica = edema
è superato
Vi è invece un difetto intrarenale
SEGNI E SINTOMI
• L’EDEMA porta il paziente dal medico
• Localizzato inizialmente agli arti inferiori, ma
poiché il clinostatismo è mantenuto, al mattino
è periorbitale
• Può
peggiorare
fino
all’anasarca
versamento pleurico, pericardico, ascite
con
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SEGNI E SINTOMI
IPOALBUMINEMIA (< 2.5 g/dl)
• Il fegato è in grado di aumentare la sintesi di
albumina fino a 30 g/die (es. CAPD)
• Nella SN però questo meccanismo adattativo
si riduce
• Di qui l’ipoalbuminemia, a cui contribuisce
anche l’ipercatabolismo proteico
SEGNI E SINTOMI
IPERLIPIDEMIA
È CAUSATA DA UN AUMENTO DELLA SINTESI EPATICA
CHE ACCOMPAGNA L’AUMENTO DELLA SINTESI DI
ALBUMINA, CHE RESTA PERÒ INSUFFICIENTE E DA
ALTERAZIONI
ENZIMATICHE
(LCAT
E
LIPASI
LIPOPROTEICA)
QUINDI IPERCOLESTEROLEMIA E IPERTRIGLICERIDEMIA
AUMENTO RISCHIO CARDIOVASCOLARE
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SEGNI E SINTOMI
IPERCOAGULABILITA’
Causata da un aumento del fibrinogeno e altri
fattori della coagulazione per aumento sintesi
epatica, riduzione della fibrinolisi, perdita
renale di antitrombina III (che ha lo stesso
peso
dell’albumina),
aumento
dell’aggregabilità piastrinica
SEGNI E SINTOMI
IPERCOAGULABILITA’
• Tendenza alla trombosi venosa
(soprattutto della vena renale, 5-50 % dei
casi nella GN membranosa, e arteriosa, più
rara)
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SEGNI E SINTOMI
IPERCOAGULABILITA’
• TROMBOSI DELLA VENA RENALE
In alcuni pazienti la sintomatologia è quella dell’infarto
renale (dolore al fianco, ematuria, aumento LDH)
Nella maggior parte però la sintomatologia è insidiosa,
con sintomi e segni non ascrivibili al rene, ed invece
riconducibili all’embolia polmonare
SEGNI E SINTOMI
IPERTENSIONE
In genere causata dall’espansione di volume
(diuretici, dialisi la migliorano)
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DATI DI LABORATORIO
•
•
•
•
•
Proteinuria > 3.5 g/die
Ipoalbuminemia
Iperlipidemia
VES elevata
Ipocalcemia totale (calcemia sempre da
correggere per l’albuminemia, formula
Ca corretto = calcemia x 0.8 (0.4 albuminemia)
DATI DI LABORATORIO
• Iperparatiroidismo secondario (perdita
di 25-idrossicolecalciferolo)
• QPSE : ipoalbuminemia con iperalfa2 e
ipogammaglobulinemia
• Lipiduria, corpi grassosi
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BIOPSIA
INDICAZIONI
Non si effettua nel bambino con SN, in cui
si presume di default una GN a lesioni
minime.
Si effettua invece terapia cortisonica.
Se non-responder, o se si ha la recidiva, si
fa la biopsia.
Negli adulti: biopsia sì.
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SINDROME
NEFRITICA
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NEFRITICA
• FOCALE
• DIFFUSA
FOCALE
• EMAZIE GLOMERULARI NELLE URINE
CILINDRI EMATICI
PROTEINURIA < 1.5/DIE
• BIOPSIA: LESIONI INFIAMMATORIE IN < META’ DEI
GLOMERULI (MO)
• MANCA IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA,
INSUFFICIENZA RENALE
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DIFFUSA
• NELLE URINE EMAZIE GLOMERULARI
CILINDRI EMATICI
PROTEINURIA NEL RANGE NEFROSICO
• BIOPSIA: LESIONI DIFFUSE
• IPERTENSIONE, SINDROME NEFROSICA, INSUFFICIENZA
RENALE PRESENTI
• FORME PRIMITIVE/IDIOPATICHE
• FORME SECONDARIE:
AIDS, obesita’, farmaci, LES, neoplasie
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PATOGENESI
- PRESENZA DI UN ANTIGENE
- PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE, MEDIANTE IL
SISTEMA HLA, AL RECETTORE DEI LINFOCITI T
- MOLECOLE DI COSTIMOLAZIONE LINFOCITARIA
B7-1 e 2
- SOTTOPOPOLAZIONI LINFOCITARIE Th1 e Th2
PATOGENESI
• TIPO DI RISPOSTA IMMUNOLOGICA
- UMORALE
(anticorpi, secreti da cellule B)
- CELLULARE
(cellule T)
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MEDIATORI
DELL’INFIAMMAZIONE
• SOLUBILI
- complemento
- proteine coagulazione
- citochine
- ROS
- ormoni
- eicosanoidi
• CELLULARI
- leucociti
- piastrine
- macrofagi
- monociti
- linfociti
MEDIATORI DEL DANNO
• DANNO NON INFIAMMATORIO
– COLPITI I PODOCITI
– PROTEINURIA
• DANNO INFIAMMATORIO
(TUBULO-INTERSTIZIALE)
– PROLIFERAZIONE, SINTESI DI MATRICE
– PROTEINURIA + INSUFF. RENALE
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PRIMITIVE O IDIOPATICHE
(Classificazione morfologica)
• Non proliferative:
• Proliferative:
Lesioni minime
Membranosa
Focale
Mesangio-proliferativa
Membranoproliferativa
Proliferativa
endocapillare
GLOMERULONEFRITI
• SINDROME
NEFROSICA
- LESIONI MINIME
- FOCALE E SEGM.
- MEMBRANOSA
• SINDROME
NEFRITICA
- POSTSTREPTOC.
- GN BERGER A
DEPOSITI
MESANGIALI DI IGA
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GLOMERULOPATIA A LESIONI
MINIME
•CAUSA PIÙ FREQUENTE DI SINDROME
NEFROSICA IN ETÀ PEDIATRICA
•60% DEI BAMBINI HANNO 2-6 ANNI
QUADRO CLINICO
• SINDROME NEFROSICA
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BIOPSIA
INDICAZIONI
Non si effettua nel bambino con SN (con
età tra 1 e 6 a), in cui si presume di
default una GN a lesioni minime.
Si effettua invece terapia cortisonica.
Se non-responder, o se si ha la recidiva, si
fa la biopsia.
Negli adulti: biopsia sì.
BIOPSIA
• NIENTE ALLA MO
• NIENTE
ALL’IMMUNOFLUORESCENZA
• FUSIONE DEI PEDICELLI DEI
PODOCITI ALLA ME
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TERAPIA
Trattamento non specifico
• Edema:
restrizione sodica
furosemide e spironolattone
• Infezioni:
terapia antibiotica
• Episodi trombotici: eparina, dicumarolici
Trattamento specifico
• Steroidi (forme corticosensibili, resistenti, dipendenti)
• Altri immunosoppressori: ciclofosfamide, ciclosporina,
mofetil micofenolato
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE
E SEGMENTARIA
Eziologia
Idiopatica: 90%
Forme secondarie: AIDS, neoplasie, grave obesità,
assunzione di eroina
Patogenesi
Ignota. Ipotizzato meccanismo tossico diretto sui
podociti verosimilmente mediato da citochine prodotte
da un clone B aberrante
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Incidenza
• 10-15% GN primitive
• Rapporto M/F
2:1
Quadro clinico
• Sindrome nefrosica
• Proteinuria isolata o + microematuria
• Ipertensione arteriosa
2/3 dei casi
1/3 dei casi
15-45% bambini
50-60% adulti
Dati di laboratorio
• Proteinuria non selettiva
70-80%
• Sedimento: microematuria, cilindri
ialinogranulosi
• Anomalie
tubulari:
glicosuria,
aminoaciduria, fosfaturia
• Complementemia: C3 e C4 normali
• Riduzione GFR all’esordio
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BIOPSIA
• MO
=
SCLEROSI
FOCALE
SEGMENTARIA
• IF = DEPOSITI GRANULARI
NODULARI DI IGM E C3
• ME = FUSIONE E SCLEROSI
E
O
Decorso e prognosi
• Evoluzione verso IR in 1-20 anni
• Remissioni complete più frequenti nei bambini
(29%) che negli adulti (86%)
• Segni prognostici negativi
– Proteinuria elevata e persistente
– Iperlipidemia grave
– Ipertensione arteriosa severa
• Segno prognostico favorevole
– Risposta alla terapia steroidea
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TERAPIA
• Corticosteroidi os
(alta frequenza di recidive alla sospensione)
• Steroidi ev + ciclofosfamide per os
• Ciclosporina (4-5 mg/Kg/die) + prednisone dì
alterni ( 0,5 mg/Kg)
• Plasmaferesi
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
• GNM primitiva
• GNM secondaria
-
infezioni
malattie sistemiche: LES, sarcoidosi
neoplasie: carcinomi, linfomi, leucemie
farmaci: sali d’oro, mercurio, D penicillamina
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29
Incidenza
• Rara nel bambino
• Adulti dopo 30 anni
Quadro clinico
• Sindrome nefrosica
• Proteinuria asintomatica talora con
proteinuria
• Ipertensione arteriosa 20-30%
• Insufficienza renale moderata
10-15%
Esami di laboratorio
• C3 e C4 spesso normali
Decorso e prognosi
• 50% remissione entro 5 anni
• Sopravvivenza a 10 anni > 90%
Segni prognostici negativi
• Persistenza di proteinuria nefrosica
• Presenza di lesioni tubulo-interstiziali
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BIOPSIA
4 STADI
MO E ME = ISPESSIMENTO MEMBRANE
BASALI DIFFUSO E UNIFORME
DEPOSITI SUB-EPITELIALI
(faccia esterna della MB)
ALL’IMPREGNAZIONE ARGENTICA
SPIKES
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TERAPIA
• Alte dosi di steroidi
• Schema Ponticelli: steroidi e clorambucil
a mesi alterni per 6 mesi
• Ciclosporina
• Mofetil micofenolato
• Antiaggreganti piastrinici
• ACE-inibitori
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GLOMERULONEFRITE POSTINFETTIVA
Streptococco B emolitico di gruppo A
Altri agenti responsabili di GN post-infettiva
Stafilococchi, Meningococchi,
Pneumococchi, Salmonelle, Brucelle,
Citomegalovirus, Coxackie
ESORDIO
• 2-12 anni
• < 2 anni
• > 40 anni
60%
meno 5%
10%
Sede di infezione
• Tratto respiratorio superiore
• Cute
• Orecchio medio
Periodo di latenza dopo l’infezione
• 1-2 settimane dopo infezione vie respiratorie
• 3-6 settimane dopo impetigine
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QUADRO CLINICO
• Sindrome nefritica acuta
DATI DI LABORATORIO
• Titolo antistreptolisinico > nel 60-80% pz
• < C3 DEL COMPLEMENTO
STREPTOZYME TEST
• Anti-streptolysin (ASO)
• Anti-hyaluronidase (AHase)
• Anti-streptokinase (ASKase)
• Anti-nicotinamide-adenine
dinucleotidase (anti-NAD)
• Anti-DNAse B antibodies
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BIOPSIA
MO = GLOMERULI IPERCELLULARI
IF = DEPOSITI PER C3 A CIELO STELLATO,
MESANGIALE O A GHIRLANDA (PERIFERICI)
ME = HUMPS SUB-EPITELIALI
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PROGNOSI
•
•
•
•
•
I.R. e ritenzione idrosalina regrediscono presto
Normalizzazione P.A.
Proteinuria e microematuria regrediscono in qualche mese
C3 torna alla norma in qualche settimana
Rara I.R. terminale
TERAPIA
•
•
•
•
Restrizione idrosalina
Diuretici dell’ansa
Farmaci antiipertensivi
Dialisi  se presente uremia o iperK+
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GN proliferativa mesangiale a
depositi di IgA (malattia di Berger)
• MACROEMATURIA/MICROEMATURIA+PROTEINURIA
SUBITO
DOPO
FARINGITE
• DEPOSITI IGA ALL’IF IN SEDE
MESANGIALE
• IGA AUMENTATE NEL 50 %
• 5-10 % DEI CASI EVOLUZIONE VERSO
L’IR A 5 ANNI E 20-50 % DOPO 20 ANNI
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MIELOMA MULTIPLO
PARAPROTEINEMIA CON CLONE ABERRANTE
CHE PRODUCE UN’IMMUNOGLOBULINA
QUESTA IG PRECIPITA NEI TUBULI
VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE
(MIELOMA KIDNEY, SINDROME NEFROSICA, IRA, IRC)
AMILOIDOSI
PRIMITIVA, SECONDARIA, FAMILIARE
FIBRILLE INTRACELLULARI
VARIE MANIFESTAZIONI CLINICHE
(CUORE, RENE CON SINDROME NEFROSICA, IRA, IRC)
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