IMMUNOLOGIA 21.03.13
Sbob: Alice Severo
Prof. Ferlazzo
FASI DELL' IMMUNITA' ACQUISITA
Oggi parleremo delle fasi dell'immunità acquisita che completa un pò il discorso della scorsa volta e
poi parlaremo di presentazione dell'antigene, vediamo dove arriviamo. Vorrei arrivare a un certo
punto per rispettare il programma che mi sono prefisso.
Vi ho aggiungo “adaptive” ad “acquisita”, come avete visto, è semplicemente il termine
anglosassone per indicare l'immunita acquisita e ve l'ho messo perchè a questo punto dovremmo
aver capito perchè l'abbiamo chiamata “acquisita”.
Quella “innata” è immunità innata perchè lì è pronta ad agire, il numero di effettori che ci sono
possono essere richiamati, possono anche aumentare nella zona di infezione di infiammazione,
possono anche aumentare di numero ma di fatto già esistono.
In quella acquisita viceversa abbiamo visto la scorsa volta che dal pool di linfociti capaci di
evocare una risposta immune cioè capaci di rispondere a un antigene estraneo quindi che derivano
dalla selezione clonale, c'è un linfocita presumibilmente, è per questo che si chiama clonale o
magari un paio o qualcuno che ha un recettore specifico per quell'antigene. È chiaro che un
linfocita o tre linfociti da solo non possono fare nulla. Abbiamo bisogno dell'espansione clonale
affinchè questo ramo della risposta immunitaria diventi effettivo. Ed ecco che l'abbiamo acquisita
questa immunità, non ce l'avevamo o meglio avevamo la potenzialità ma di fatto quando entra un
patogeno noi non abbiamo la possibilità immediata, se non l'abbiamo già incontrata e oggi
parleremo di questo. Esiste la memoria e ora vedremo che cos'è . Ma se noi non abbiamo mai
incontrato quel patogeno noi non siamo in grado di rispondere, mentre l'immunità innata già pone
una barriera ben precisa ed è già pronta ad agire e fondamentalmente contiene la patologia finchè
non abbiamo attiva questa parte della risposta immunitaria perchè c'è un tempo in cui questo deve
avvenire ci vuole: la processazione dell'antigene, la presentazione, la migrazione negli organi
linfoidi e il tempo di moltiplicare questi linfociti in maniera tale che siano in forze per combattere la
patologia. Quindi mentre l'immunità innata contiene e promuove l'immunità acquisita, questa va
avanti finchè non abbiamo un certo numero. Quindi dobbiamo acquisirla. E va bene anche il
termine “adaptive” , che in italiano non esiste, qualcuno dice adattativa, ma in realtà non è una
parola italiana , per questo preferisco chiamarla “acquisita” e “adaptive” se vogliamo perchè
adattativa non esiste (dobbiamo anche stare con una certa forma linguistica). E “adattativa” nel
senso che l'organismo, se vogliamo far passare il termine, e “adaptive” perchè si adatta al patogeno,
secondo l'antigene o gli antigeni che incontriamo, noi adattiamo la risposta immunitaria a quella
determinata esigenza. Ecco perchè si chiama “acquisita” ed ecco perchè si chiama “adaptive”
entrambi i termini sembrano essere estremamente calzanti.
Dopo che abbiamo l'espansione clonale, che abbiamo visto avvenire negli organi linfoidi secondari,
è qui che avviene l'espansione clonale, teniamo a mente ne abbiamo già parlato, che questi linfociti
ovviamente una volta che raggiungono la loro fase effettrice, non rimangono nei linfonodi, quella è
solo la sede dove viene innescata la risposta immunitaria, ma ricircolano, come ricircolano? Con la
linfa efferente, e la linfa efferente va abbiamo detto nel dotto toracico. Noi sappiamo la linfa viene
tutta raccolta nel dotto toracico che va a sboccare nella vena cava superiore, quindi vicino al cuore,
quindi ritorna nel circolo venoso e da qui poi eventualmente ritorna agli organi infettati o meglio ciò
che non ha incontrato l'antigene ricircola altrettanto e ricircolerà verso gli organi linfoidi cercando
il suo antigene; ciò che invece si è espanso cambierà le sue caratteristiche e avrà dei ricettori che lo
attragono in posti diversi cioè nelle zone dove c'è l'infezione e andrà a combattere la patologia verso
cui si è attivato. Quindi ricordiamoci semplicemente che dopo l'espansione clonale questi linfociti
ritornano nel circolo sistemico.
Vi mostravo questo per mostrarvi la circolazione dei linfociti tenendo presente cosa succede dopo
l'espansione clonale. Succede che questi linfociti sono a disposizione dell'organismo perchè entrano
nella circolazione e vanno dove devono servire. Quindi fondamentalmente dopo l'espansione
clonale noi abbiamo la possibilità, essendo rientrati nel circolo, di ritornare nella zona dove
avevamo la potenziale infezione per esempio,e dopo, gli antigeni arrivano nel linfonodo puta
caso ,c'è l'espansione clonale, ricircolano nella circolazione sanguigna a questo punto una parte,
quelli che non si sono attivati possono ricircolare per gli organi linfoidi; gli altri andranno a
combattere l'infezione o qualsiasi altra patologia verso cui si sono attivati nell'organo da cui è
generata l'entrata, da cui si è attivato il tutto. A questo punto ritornando qui possiamo avere
l'eliminazione del patogeno. E qui si chiude un po' schematicamente, ancora dobbiamo fare e capire
tante cose, però schematicamente chiudiamo le varie fasi: la fase di iniziazione dell' immunità
innata, il trasporto al linfonodo , l'attivazione dell'immunità acquisita con l'espansione clonale, la
disponibilità sistemica e quindi la possibilità che questi linfociti o le immunoglobuline che sono
state prodotte ritornino nella sede dove è necessario il loro intervento.
Fondamentalmente quindi ricordiamoci che i linfociti in generale ricircolano tra sangue organi
linfoidi e tessuti. Come si spostano? Poi vedremo meglio che esistono dei, sono sempre recettori e
ligandi, questo funziona per tutta la fisiologia del nostro corpo. Diciamo che i linfociti si spostano
per cosiddetto gradiente, tutti i leucociti.
Qualcuno l'altra volta mi ha chiesto: “Ma come fanno a sapere quando devono migrare per esempio
le cellule dendritiche?” È identico. Però ogni funzione di quel linfocita o di quella cellula
dendritica o dei leucociti in generale anche “recruitment” che abbiamo visto nelle fasi dell'immunità
innata, ci sono secondo gli stati di attivazione, recettori per le chemochine infiammatorie… cioè
chemochine, sostanze che vengono rilasciate nel corso dell'infiammazione, oppure ci sono recettori
per sostanze che vengono prodotte dallo stroma degli organi linfoidi secondari , per esempio i
linfociti naive, significa linfociti vergini, che non hanno mai visto un antigene; hanno dei recettori
per sostanze prodotte dai vasi linfatici e dallo stroma degli organi linfoidi e quindi per gradiente
sono attratte verso i linfatici e sono attratte, se sono nella circolazione sanguigna, verso strutture che
sono localizzate negli organi linfoidi secondari e quindi ci arrivano per gradiente. Quando si
attivano, quando vedono l'antigene questi recettori vengono down regolati, cioè vengono non più
espressi sulla loro membrana, ne vengono espressi altri per chemochine cioè per sostanze che
vengono prodotte nei tessuti infiammati ed ecco allora che la loro direzione cambia. Vanno a
cercarsi quelle parti di endotelio vasale che sono infiammate, fanno il “rolling”, si adattano fanno la
diapedesi e fanno infiltrare i tessuti però sempre attratte da queste sostanze. Quindi questo è il
meccanismo di base; sono tante famiglie, abbastanza complessa la migrazione leucocitaria però la
sostanza è questa cioè sostanze diverse prodotte in organi diversi e i leucociti cambiano
l'espressione dei recettori verso queste sostanze a seconda dello stato funzionale in cui si trovano. E
quindi ricircolano in questo senso.
Abbiamo visto quindi come si completano queste varie fasi dopo l'espansione clonale e la
rimozione del patogeno ma dobbiamo vederle un pochino più nel dettaglio. C'è una fase, quelle
sono proprio le varie fasi di una risposta considerato un lasso di tempo dopo l'esposizione
all'antigene.
Allora abbiamo una fase di riconoscimento che abbiamo capito essere la presentazione dell'antigene
che poi oggi vedremo con una lente di ingrandimento, fin'ora sappiamo che l'antigene deve essere
presentato ai linfociti T. ai linfociti B non ce n'è bisogno lo riconoscono direttamente, vi ricordate.
Mentre il linfocita T deve andare a riconoscerlo all'interno dell'MHC. Oggi vedremo di trattare
questo argomento in maniera vi dicevo focalizzata . Però adesso vediamo le fasi perchè su queste
cose poi non credo che riusciamo a tornarci più. Come vedete c'è scritto “naive” che è un termine
estremamente diffuso per indicare un linfocita che non ha mai visto un antigene, quindi qualsiasi
linfocita che col suo recettore non abbia mai visto l'antigene verso cui è specifico è un linfocita
naive. Alternativamente lo si può chiamare vergine, ma i linfociti vergini o linfociti naive sono
sinonimi , è più usato in terminologia immunologica questo termine naive. Entrambe le categorie di
linfociti possono essere “naive” perchè entrambe possono avere a un certo punto quando escono dal
midollo, quando escono dal timo, dopo la selezione clonale non hanno ancora mai incontrato
l'antigene. Possono non incontrarlo mai, non è detto che un linfocita incontri il suo antigene,
potrebbero innanzitutto avere un recettore verso qualcosa che non incontreranno mai nella vita,
potevano averlo verso qualcosa che non esiste e piano piano però perderemmo questi linfociti.
Potrebbero essere dei linfociti verso qualcosa che potrebbe essere pericoloso per noi ma , come il
virus della febbre gialla la maggior parte di noi non lo incontrerà mai, probabilmente nessuno di noi
perchè è un virus del sud-est asiatico già sufficientemente raro verso cui normalmente abbiamo dei
precursori, saremmo in grado di evocare una risposta immunitaria ma non lo incontreremo mai
quindi tutto sommato ci servirà a poco. Quindi alcuni di questi linfociti non incontreranno mai il
loro antigene, altri invece ricircolando nel nostro organismo incontreranno l'antigene andranno
incontro eventualmente all'espansione clonale, cioè alla moltiplicazione di quel linfocita che ha
riconosciuto l'antigene. Prolifera quindi aumenta di numero, questo è fondamentale, abbiamo visto
che c'è un solo linfocita. Pochi linfociti sono i precursori per quell'antigene, e ovviamente noi
invece abbiamo bisogno di tanti, cellule in grado di eliminare un tessuto infettato da un virus, una
neoplasia, quindi abbiamo bisogno che siano in forze non abbiamo bisogno di qualcuno. Così come
non abbiamo bisogno di un solo linfocita B abbiamo bisogno di tanti linfociti B che producono
tante immunoglobuline .
Quindi accanto all'espansione clonale dobbiamo avere un processo di differenziamento simile a
quello di tutte le cellule, lo sapete cos'è il differenziamento cellulare, cioè l'acquisizione di
funzioni specialistiche per una cellula. Quindi queste cellule qui non solo prolifereranno ma
diventeranno appunto cellule effettrici che nel caso dei linfociti B ormai abbiamo imparato
(speriamo) che la produzione di anticorpi per quello che riguarda i linfociti T le varie loro fasi. Cioè
uccidere quelle cellule infettate da un virus, le cellule neoplastiche cioè eliminare le cellule che
possono essere pericolose o produrre citochine che possono aiutare i linfociti B o gli altri linfociti o
cellule accessorie dell'immunità innata a svolgere le loro funzioni. La produzione di citochine o la
capacità di uccidere altre cellule fa parte delle funzioni effettrici dei linfociti T.
Questa è la fase di attivazione (non vi interessa, siamo già in vacanza pasquale, ma non ci torniamo
più su queste cose, poi sul libro fate fatica). Allora fase di riconoscimento, fase di attivazione dove
abbiamo le cellule effettrici e ovviamente qui è passato un certo lasso di tempo, mediamente
possiamo pensare che ci sia un picco di effettività a una settimana dall'infezione però ovviamente
prendetelo a beneficio dell'inventario dipende dall'infezione dall'antigene, dipende da tante cose.
Situazione normale un virus influenzale, un raffreddore, importante abbiamo bisogno di un certo
lasso di tempo per attivare, il picco comincia a circa 3 giorni, a 7 giorni abbiamo il picco di
efficacia della risposta immunità acquisita. Verso l'antigene verso cui non usiamo mai entrare in
contatto, stiamo ipotizzando un antigene che sia il non sia mai venuto in contatto con il nostro
organismo verso cui stiamo rispondendo per la prima volta.
A questo punto si svolgono tutte le funzioni effettrici cioè quelle di eliminare l'antigene
fondamentalmente patogeno, virus, la neoplasia nel caso di fortunati verso cui ci possa essere una
risposta verso una neoplasia, però diciamo il prototipo di una malattia infettiva.
E a questo punto dobbiamo andare incontro a una fase di declino per ritornare a una situazione di
equilibrio perchè sennò non possiamo continuare ad avere il sistema immunitario, i linfonodi
reattivi, (come diceva la vostra collega l'altra volta) continuano ad essere dolenti, ingrossati, c'è un
motivo, cioè dobbiamo chiudere questa risposta immunitaria. È inutile continuare ad avere una serie
di produzione di immunoglobuline, di effettori verso qualcosa che sta scomparendo. Abbiamo
eliminato l'antigene se ci siamo riusciti. Ora ci sarà la fase di declino fondamentalmente è una fase
in cui ci sono una serie di meccanismi pensati per spegnere la risposta immunitaria tra cui le
cellule T regolatorie, ma c'è proprio la morte della gran parte dei linfociti che sono stati attivati. Per
esempio i CD8 che sono i primi che devono essere spenti perchè in effetti sono cellule
potenzialmente pericolosose, sono cellule in grado di provocare un danno tissutale, fanno un po'
come le api. Sapete che quando pungono poi muoiono, un po' è la stessa cosa, quando riescono,
dopo un certo tipo di attivazione dei linfociti CD8 che quando raggiungono un certo grado di
attivazione muoiono per apoptosi e questo è un modo per restringere la possibilità si chiama
proprio: “activation-induced cell death” (morte cellulare indotta dall'attivazione). Questo riguarda i
CD8 soprattutto, cioè i linfociti citotossici, quindi diciamo che ci sono dei meccanismi che riportano
la situazione di omeostasi cioè di equilibrio più o meno (uguale) a quello preesistente. Perchè più o
meno? Perchè c'è appunto questo fenomeno fondamentale della memoria immunologica .
Che cos'è la memoria immunologica? Si intuisce. È la sopravvivenza di alcune cellule specifiche
per quell'antigene che sono appunto dette cellule della memoria.....o quanto meno sappiamo che
dice no hai preso l'influenza? Si e poi si prende una volta quest'anno semmai si riprende il prossimo
anno ma forse in maniera meno violenta comunque è alla base anche delle nostre vaccinazioni non
solamente delle infezioni ricorrenti. Noi ci vacciniamo per molte malattie alla nascita o in epoca
perinatale o durante l'infanzia secondo il tipo di antigene e le necessità ed è come se contraessimo
l'infezione. Perchè poi rimaniamo immuni? Perchè esistono delle cellule della memoria
semplicemente per questo. La memoria immunologica non è completamente chiara mi piacerebbe
dirvi di si ma non è che sia tutto quanto chiaro quantomeno a me non lo è , ci sono dei meccanismi
che sono stati chiariti. Perchè poi per tutta la vita rimangono? Non è chiaro se ci sia proliferazione
basale di questi elementi o se sia necessario che si rincontri l'antigene o parti di antigene e in alcuni
distretti del nostro organismo in modo che ci sia comunque una stimolazione quindi il rincontro
determini una memoria più alta. Ci sono delle teorie, ci sono delle evidenze, non è tutto
completamente chiaro. Quello che è certo è che residuano dopo un'infezione ,per alcune infezioni la
memoria è più potente per altre è molto meno efficace. Non per tutti i vaccini noi riusciamo, per cui
dobbiamo fare dei richiami ne abbiamo anche sentito parlare, quindi dipende anche dall'antigene. E
potrebbe essere anche legato all'eventuale riesposizione a questi antigeni, per cui non ci ammaliamo
ma è come se ci rinfrescassimo la memoria, quindi riparte un pool di cellule che continua a
mantenere dentro il nostro organismo.
È vero anche che chi fa un trapianto di midollo perde la memoria immunologica, quindi anche
questo è qualcosa da considerare. Evidentemente c'è una sorta di “self renewal” , di rinnovamento a
livello delle cellule staminali che poi riconsente un ricambio di effettori. Queste cellule della
memoria sono importanti perchè sono in grado di evocare una risposta più pronta. Cioè nel caso di
una nuova infezione di un nuovo contatto con quel patogeno, con quell'antigene noi non dobbiamo
riavere di nuovo tutta la storia di attivazione di espansione clonale perchè siamo in presenza di un
pool che non solo è più corposo cioè ci sono un numero di cellule maggiori in grado di riconoscere
quell'antigene non sono più solamente una, due o tre, sono un certo numero poi dipende da quanto è
vetusta la memoria. Cioè l'infezione più recente ovviamente ha un numero di precursori maggiori .
Ma soprattutto ha bisogno di un ridotto numero di segnali per arrivare ad attivarsi a diventare
cellule effettrici. Quindi se volessimo fare un esempio vedremmo qua è rappresentato le cellule B
per esempio due tipi di infezioni, uno con un antigene x e uno con un antigene x poi nuovamente
una reinfezione e un altro che è un'infezione primaria.
Questa è la risposta primaria cioè la risposta verso cui non abbiamo mai, quella dei linfociti naive,
quella secondaria è quella memore.
Allora è schematico ovviamente Non pensate che queste settimane siano strettamente mantenute
dipende dal tipo di antigene e di risposta a cui andiamo incontro. Vedete che mentre in questo caso
sono segnalate per esempio a 4 settimane il picco per arrivare ad avere questo tipo questo riguarda
le cellule B. Ma un discorso simile si può fare per i linfociti T come attività, un picco di cellule B
attivate quindi produzione di immunoglobuline, alla seconda infezione in poche ore siamo già ai
livelli di cui qua abbiamo avuto necessità di almeno 2 settimane almeno da 2 a 4 settimane da
quando è partita quindi dalla seconda infezione noi in poche ore siamo già qui. E non solo è più
rapida è anche più potente ma abbiamo anche una risposta maggiore, già partiamo da un numero
di linfociti in grado di riconoscere l'antigene molto più alto e quindi abbiamo una risposta maggiore.
La parte più importante non è tanto che sia maggiore, quanto che sia molto rapida. Il fatto di avere
rapidamente la produzione di anticorpi anche di linfociti T in caso, ci consente di fronteggiare il
virus nelle fasi iniziali. Non è che noi non ci infettiamo non ci ammaliamo. Il contatto col virus
avviene. Parlo di virus ma in realtà potrebbe essere un batterio, un protozoo, un fungo. Il contatto
avviene però, nel momento in cui avviene, noi abbiamo una certa carica infettiva che è
fondamentale. Noi continuamente siamo esposti ai virus, non ci ammaliamo perchè riusciamo a
controllali; è chiaro che se noi abbiamo una risposta velocissima quel virus, quel batterio, quel
microrganismo non è in grado, non ha il tempo di replicarsi all'interno del nostro organismo. Viene
immediatamente bloccato per cui noi non abbiamo neanche la sintomatologia perchè abbiamo una
risposta molto blanda, proprio perchè abbiamo delle cellula della memoria in grado di fronteggiarlo
nelle prime ore. Se passano dei giorni c'è un vantaggio da parte del microorganismo che continua a
infettare le cellule, produce delle tossine nel caso di un batterio, produce qualcosa che ci mette nel
malessere cioè causa la malattia. Poi la nostra risposta immunitaria parte e noi guariamo però
intanto abbiamo la malattia; se invece noi siamo già pronti allora è chiaro che il virus, il batterio, il
protozoo non ha il tempo di indurre malattie appena entra nel nostro organismo ma viene
immediatamente neutralizzato. A questo aggiungeteci che se non è troppo antica la prima risposta
rispetto alla secondaria noi avremo ancora in circolo un certo numero di immunoglobuline
specifiche per quell'antigene, per cui anche questo ovviamente neutralizza rapidamente l'eventuale
ingresso del microrganismo, del patogeno. Quindi queste sono le cellule, le risposte primarie e
secondarie quindi le varie fase della risposta immunitaria, di presentazione dell'antigene, di
attivazione, di fase effettrice, di quiescenza, e quindi di memoria, a cui corrispondono degli stati di
attivazione linfocitaria. Ma se volete avere un cenno più descrittivo, i linfociti naive sono linfociti
maturi che non hanno mai incontrato l'antigene , la loro funzione è semplicemente quella di
riconoscere l'antigene. Non hanno altre capacità funzionali se non quella di riconoscere l'antigene,
le capacità funzionali appartengono ai linfociti effettori. Come vi dicevo hanno una preferenziale
migrazione negli organi linfoidi secondari perchè è qui che devono incontrare l'antigene è qui che
parte la risposta immunitaria , in un linfonodo ma in qualsiasi altro organo linfoide secondario.
Allora i linfociti effettori invece sono i linfociti che hanno visto l'antigene possono invece svolgere
le loro funzioni . Sono le funzioni che servono per eliminare i microbi. I linfociti T faranno il loro
lavoro (vi ripeto sempre le stesse cose magari alla fine qualcosa vi resta), secrezione di citochine
per gli helper, killing delle cellule infettate le cellule tumorali nel caso da parte dei CTL i CTL sono
i citotossici sono cytotoxic t linfociti sono i CD8 e i linfociti sappiamo cosa sono. Le cellule
effettrici bilinfocitarie sono le plasmacellule che sono dei linfociti B attivati. Hanno un aspetto
plastico , hanno un citoplasma rigonfio per questa intensa sintesi proteica legata alla produzione di
immunoglobuline . La terza categoria di stadi di attivazione riguarda le cellule memoria. Le cellule
memoria sono cellule che apparentemente hanno lunga vita, funzionalmente sono silenti cioè non
sono più cellule effettrici hanno bisogno di rincontrare l'antigene per ripartire e sono però in uno
stato di “pre-attivazione” chiamiamolo perchè hanno una soglia di attivazione più bassa vedete nelle
infezioni secondarie nei richiami i cosiddetti possono evocare una risposta più rapida e più efficace.
Queste sono le fasi della risposta immunitaria e direi che con queste fasi abbiamo finito. L'immunità
acquisita almeno come meccanismi schematici almeno un'idea dovremmo averla raggiunta . Ora
entriamo un pochino più nel dettaglio, cominciamo a guardare dicevo con la lente di ingrandimento
i meccanismi di cui abbiamo parlato un po' a ventaglio, per cui abbiamo visto come funziona in
generale l'immunità innata o acquisita, una riconosce l'antigene, l'altra no, ora cominciamo a
guardare le cose più nei loro meccanismi molecolari e impariamo a guardare un po' più sulle
strutture che compongono la fisiologia del nostro sistema immunitario.
PRESENTAZIONE DELL'ANTIGENE
Che cos'è questa presentazione dell'antigene? Un passo indietro. Vi ricordate che abbiamo detto che
i linfociti T ma non i B necessitano di presentazione dell'antigene. Che significava che il linfocita B
può riconoscere l'antigene nell'ambito di un processo ternario TCR, antigene, HLA. Questa
presentazione prende il nome di presentazione antigenica e si svolge con l'aiuto delle molecole
maggiori di istocompatibilità. MHC sta per “major histocompatibility complex”, sistema maggiore
di istocompatibilità, nell'uomo si chiama HLA. Non tutti i vostri precedenti colleghi che non
vengono a lezione sanno cos'è l'HLA ed è una cosa strana per chi pensa di laurearsi in medicina.
Devo dirvi che molti miei colleghi medici spesso mi capita di incontrarli e mi dicono “Ma tu che fai
immunologia ma cos'è questo HLA?”che è una cosa incredibile che uno si lauri in medicina e non
sappia cos'è l'HLA. Cercate di non fare lo stesso.
Cellula presentante l'antigene che cosa significherà? Se diciamo che l'HLA come abbiamo detto è
espresso da tutte le cellule dell'organismo nucleate abbiamo lasciato fuori solo i globuli rossi, che
non sono vere e proprie cellule, non sono nucleate, appunto per quello ho detto nucleate e tutte le
altre hanno delle molecole di HLA. Questo ci identifica molto come altri antigeni cellulari.
Nell'uomo è stato chiamato HLA perchè è stato studiato nello human leukocyte antigen sempre
perchè il sangue, il tessuto più facilmente aggredibile, è stato studiato lì e si distingueva da quello
espresso invece sui globuli rossi che era il gruppo AB0 come c'è anche l' RH come sapete. Quelli
sono esclusivamente sui globuli rossi e più o meno quelle sono glicoproteine, queste sono altre
proteine che identificano in maniera abbastanza (specifica). Quelle sono molto meno polimorfe
dell'HLA poi oggi vedremo l' HLA è molto più variabile. Però a questo punto se presentare
l'antigene significa avere un antigene riconosciuto da un T cell receptor, T cell receptor non ce n'è
bisogno lo riconosce direttamente. Il T cell receptor ha bisogno di questo doppio riconoscimento,
quello dell'HLA e quello dell'antigene che nella parte che riguarda il TCR si chiama epitopo
abbiamo detto, il determinante antigenico. Di nuovo se noi abbiamo un linfocita con il TCR
riconosce l'antigene, mentre l'altra cellula ha l'HLA dove l'antigene è incastrato questo lo riconosce,
questa è la tasca dell'MHC e questo lo riconosce quest'antigene è qua dentro non qua dentro questo
è quello che gli si attacca e lo va a riconoscere. Se noi diciamo tutte le cellule hanno l'HLA, tutte le
cellule teoricamente possono presentare l'antigene, in senso stretto è vero gli antigeni stanno
all'interno delle molecole di MHC, poi ormai dopo Pasqua vedremo come ci arrivano queste
molecole all'interno degli MHC con la processazione degli antigeni che avviene all'interno della
cellula che li presenta. E questo dobbiamo vederlo dopo. Resta il fatto che la molecola di MHC ha
sempre un peptide all'interno anche perchè senza un peptide questo complesso non è stabile, quindi
se non c'è il peptide specifico all'interno dell'MHC questo non arriva sulla membrana della cellula,
non viene espresso, quindi ogni HLA ha sempre un peptide espresso. E vedremo come ci arriva.
Dicevo qualsiasi cellula può presentare l'antigene dicevo si in senso stretto si però per convenzione
si identifica come cellula presentante l'antigene una cellula che abbia almeno due tipi di HLA:
HLA di classe primo e HLA di classe secondo.
A questo punto dobbiamo però introdurre l'HLAe vedere un pochettino più da vicino i vari tipi un
po' l'avete fatto in didattica interattiva così vediamo meglio questo discorso delle cellule presentanti
l'antigene e cosa intendiamo per cellula presentante l'antigene. Un ultima premessa prima di
descrivere la restrizione dell'MHC. L'HLA, che è l'MHC nell'uomo vi dicevo è estremamente
variabile, vi dicevo la scorsa volta ciascuno di noi ha un proprio HLA, tanto che due individui è
quasi impossibile trovare due individui che abbiano lo stesso HLA. Ci sono le banche dati che
servono per i trapianti, per trapianti di midollo ma anche di organo, che raccolgono i donatori di
midollo, i donatori di midollo depositano il proprio HLA e resta disponibile per tutto il pianeta.
Cosa di intende? Si intende che ci può essere un donatore in Nuova Zelnda che ha bisogno di un
midollo di Messina perchè è talmente difficile trovare un donatore compatibile per trapianto che chi
da la propria disponibilità deposita il proprio HLA, si fa un prelievo di sangue e poi si rende
disponibile a un trapianto di queste genere. Ovviamente il trapianto non deve essere fatto in Nuova
Zelanda, dipende da quanto è lontano si può fare anche in loco e poi ci si organizza per questo
trapianto, si sceglie sempre quello più vicino ma vi racconto questo per farvi capire quanto è
difficile trovare un donatore compatibile, che non sarà mai sovrapponibile, può essere il più
vicino possibile a quel tipo di genotipo. Allora sono molto diversi ma non perchè subiscono dei
riarrangiamenti, ma perchè di più diverso dell'HLA nel nostro organismo nell'ambito di una
popolazione abbiamo il T cell receptor e i geni delle immunoglobuline che come ho detto sono geni
che si riarrangiano completamente nella fase di differenziamento e riarrangiandosi continuamente,
variando producono delle proteine diverse. Ecco perchè ogni recettore è diverso dall'altro e abbiamo
una certa specificità, così pure le immunoglobuline di membrana che poi sono alla base di quelle
che vengono prodotte sono diverse una dall'altra perchè vanno incontro quei geni che codificano le
proteine, del TCR del BCR, sono estremamente riarrangiate quindi cambiano di continuo. Qui no, le
molecole di MHC nonostante questa grande variabilità che potrebbero far pensare a un
riarrangiamento sono molecole stabili non subiscono riarrangiamento. O meglio i geni sono stabili,
i geni che producono, modificano, codificano MHC sono stabili non subiscono riarrangiamento.
Quindi la diversità a cosa è legata ? È legata a due fattori prevalentemente:
•
la presenza di più geni dell'HLA geni simili quindi strutture simili molto simili tra loro ma
diverse. Quindi ci sono più geni che codificano lo stesso tipo di proteina ma con delle differenze . E
all'interno di queste ci sono delle isoforme, cioè delle forme alternative dello stesso gene.
•
Questo quando avviene all'interno di una popolazione prende il nome di polimorfismo
genetico ed è estremamente diffuso. Noi ne abbiamo tanti però alcuni geni sono molto polimorfi ed
è questo il caso, altri meno.
Quindi la presenza di più geni che si somigliano è il primo elemento e poi soprattutto questo
polimorfismo genetico che è estremamente rappresentato nei geni che codificano il nostro HLA.
Questa è una premessa per capire perchè l'HLA è così variabile nel nostro organismo . Allora queste
forme alternative che provengono dal polimorfismo genetico sono chiamate alleli, quindi gli alleli
lo sappiamo lo avete fatto in genetica, quando ci sono delle forme alternative prende il nome di
allele.
Gli allotipi sono le proteine che vengono codificate dai vari alleli. Fin qua vi vedo più o meno
organizzati quindi questo è chiaro.
A questo punto possiamo vedere quali sono gli isotipi delle molecole MHC nell'uomo. Abbiamo per
quanto riguarda le nostre competenze immunologiche, due tipi di HLA nell'uomo: HLA di classe
primo, HLA di classe secondo. Queste sono le due classi di HLA, MHC se volete, coinvolte nella
presentazione dell'antigene. Ci sono vari geni, vari alleli. Questo è tutto HLA1 e queste sono tutte
HLA 2, questi sono loci vermente, all'interno di questi poi ci sono i vari alleli. Sopra abbiamo l'HLA
di classe 1 sotto l'HLA di classe2. In rosso abbiamo i geni altamente polimorfici perchè c'è una
variabilità. Alcuni sono molto polimorfici, alcuni sono polimorfici altri lo sono molto poco altri non
lo sono per niete. La beta2globulina che è questa parte che fa parte del complesso è sempre
monomorfica, ce l'abbiamo tutti quanti uguale. A, B, C cominciamo dall'HLA 1 sono i geni che in
genere vengono controllati, soprattutto A e B per i trapianti perchè sono molti polimorfici, C non è
tanto considerato nei trapianti a dir la verità non ho mai capito perchè, è polimorfico ha funzioni
diverse, entra nell'attività delle cellule Natural Killer poi parleremo anche delle cellule NK. Quindi
A,B,C all'interno di queste ci sono i vari alleli. Per chi ha fatto la didattica interattiva qualcosa ha
capito. Sono gli alleli che tutti noi abbiamo uno A uno B uno C , 2 A, 2 B, 2C, uno E, uno F, uno G.
Ovviamente noi avendo ereditato due alleli uno dalla madre e uno dal padre possiamo avere o
eterozigoti, se abbiamo due alleli diversi o possiamo avere casualmente lo stesso tipo di allele ed
essere omozigoti per HLA1 piuttosto che b27 ecc. . Quindi questi sono i geni polimorfi e quindi i
più studiati in termini di trapianti in termini di associazione con malattie. HLA-E è molto poco
monomorfico ed entra poco nella presentazione dell'antigene ad alcune sottoclassi. Questi entrano
tantissimo alla presentazione dei linfociti. Questo un po' F è monomorfico interamente, è
intracellulare e non si sa a che cosa serve, le funzioni per adesso sono sconosciute; HLA-G è
prevalentemente legato alle funzionalità delle cellule NK ne parliamo dopo. Quindi nella
presentazione dell'antigene abbiamo prevalentemente A,B,C e un po' E , G direi di no F non lo
sappiamo ma si pensa di no. Questi sono indicati come oligomorfi ma considerate che E, F, G ce li
abbiamo tutti quanti uguali praticamente mentre questi sono quelli che determinano la differenza
importante tra tutti noi, tant'è che si studiano per motivazioni cliniche, mediche.
Classe 2 ne abbiamo alcuni molto polimorfi, altri abbastanza polimorfi, altri che lo sono quasi per
niente anche qui. Allora quelli che sono coinvolti nella presentazione dell'antigene che sono
polimorfi sono il DP il DQ il DR. Soprattutto il DR è molto importante...è anche molto importante
in termini di alleli di presentazione dell'antigene. DP, DQ e DR sono gli HLA di classe seconda. DP,
DQ, DR sono antigeni coinvolti nella presentazione, DO e DM no, danno un aiuto per caricare i
peptidi lo vedremo nella processazione all'interno di questi loci che sono quelli invece che
presentano l'antigene, sono quelli esposti sulla membrana cellulare. DO e DM no, servono per
favorire il carico del peptide all'interno di queste molecole. Per darvi un'idea del numero di allotipi
che possono essere generati, vedete che questi lo sono molto di più, alcuni possono avere ..ce ne
sono pochissime varianti, varianti minime A, B, C sono molto variabili, i più variabili sono A e B
questo potrebbe essere uno dei motivi per cui vengono prevalentemente studiati, MHC classe
seconda un po' meno di variabilità tranne per il DR che è molto variabile. E quindi questo per farvi
vedere quanti allotipi possiamo ottenere e questo determina il polimorfismo dell' HLA.
Andiamo avanti e dopo tutte queste premesse arriviamo al vero punto della situazione che è la
restrizione dell'MHC. Prima vediamo cos'è e poi cerchiamo di capire a cosa serve tutta questa
grossa complicazione . Allora abbiamo detto che l'MHC serve a presentare l'antigene qui
identificato come rosso al TCR. Direi che questo scherma è abbastanza chiarificatorio. Questo è
come avviene nel riconoscimento, c'è un HLA in questo caso lo 02 che presenta un antigene o se
volete un peptide perchè è già dentro la tasca dell'MHC quindi è un peptide. L' HLA di classe 1
monta peptidi mediamente tra 8 e 12 amminoacidi. Classe 2 arriva a 22 24, intorno a 20 AA, però
sono poche sequenze amminoacidiche di un'intera proteina. È chiaro che una proteina può avere più
determinanti antigenici, riconosciuti da diversi TCR. Quindi in questo caso questo HLA potrà
incastrare questo peptide. Sarà difficile che un altro allele incastri lo stesso peptide. Ogni allele è
specifico per un il più delle volte forse per qualche altro e ci si incastrerà all'interno e potrà esporre
quel peptide quindi può rappresentare quell'antigene, per essere più precisi quella porzione di
antigene. Quindi se c'è un virus o io ho questo tipo di HLA 02, di quella proteina virale che nel
frattempo nella cellula è stata spezzettata, potrò presentare quella sequenza di AA nel mio HLA .
Nel suo HLA che ne ha un altro che non è 02 non si incastrerà questa sequenza di amminoacidi, se
ne incastrerà un'altra perchè è più specifica per l'HLA del vostro collega non del mio . Morale: io al
virus influenzale, che sicuramente sta navigando qua dentro, rispondo con un linfocita che ha un
TCR diverso da quell'altro perchè il peptide che sto presentando dello stesso virus io e quello del
vostro collega, che sicuramente è un HLA diverso, è un peptide diverso ed evocheremo una risposta
diversa. Una potrà essere più immunogenica l'altra meno o forse lo sono uguali, dipende da quanto
è immunogenico il virus e quant'altro. Questa è la restrizione dell'MHC. La possibilità che quel
determinato allele possa presentare all'interno solo quel frammento di AA. E questo è quello
che può succedere ognuno di noi può avere una presentazione diversa a meno che, e può succedere,
non condividiamo gli stessi alleli, ma gli alleli sono molto ricorrenti in una popolazione, per
esempio in una popolazione in una etnia. Per esempio nella popolazione caucasica a cui noi
apparteniamo, il 30%. ha un allele di tipo 2; così non è se andiamo in una popolazione asiatica.
Questo si normalizzerà , si appianerà perchè ci stiamo incrociando parecchio. . Per ogni razza ci
sono degli alleli più ricorrenti di altri e c'è una suscettibilità diversa alle malattie non solo a quelle
infettive, legata probabilmente alla diversa esposizione di tipi di HLA. Il TCR riconoscerà
specificamente questo peptide perchè è quello che fa di mestiere, ha le porzioni variabili che
riconoscono l'antigene. Ma non riconosce solo l'antigene , lui lo deve riconoscere riconoscendo
contemporaneamente anche l'HLA. E allora questo TCR sarà in grado di riconoscere questo peptide
quando è presentatao da A2, ma se è presentato da AB5 lo stesso peptide non lo riconosce più
perchè non ha la configurazione esatta B5 per poter incastrarsi con il TCR di cui stiamo parlando. E
viceversa qualcosa presentato da B5 per cui il sui TCR è specifico non può essere presentato da A2.
Quindi ci sono due tipi di criticità che restringono la presentazione. Uno è legato all'antigene,
quindi sia recettore sia HLA sono specifici il più delle volte per quel peptide. Ma se a volte come
succede l'HLA deve essere presentato da altri, dagli stessi alleli, non tutti i TCR possono
riconoscerli. Se viceversa l'HLA presenta un altro peptide di nuovo non viene riconosciuto. Il più
delle volte un HLA presenta un peptide però può succedere che per vicinanza, per mimetismo
molecolare ci siano delle possibilità, ci sono di fatto , più peptidi possono essere presentati dagli
stessi alleli, così anche il TCR può sbagliarsi a riconoscere e questo da luogo al rigetto del trapianto
poi lo vedremo. Però in generale, se ci sono MHC funziona con riconoscimento da parte del
linfocita di un allele e dell' antigene specifico che c'è contenuto . Ricordatevi sempre che l'HLA
non può essere espresso sulla membrana di una cellula senza un peptide all'interno. Cioè la
molecola non si stabilizza quindi non viene espressa in membrana. Quando faremo la processazione
dell'antigene lo capiremo meglio. Quindi ogni HLA espresso sulla superficie di una cellula ha il suo
peptide all'interno che può essere antigenico o no non è detto che evochi una risposta immunitaria,
potrebbe essere un antigene self che noi ignoriamo ma che è espresso sull'HLA. Questa la
restrizione dell'MHC, la possibilità specifica che un linfocita col suo recettore riconosca in maniera
inconfutabile un determinato peptide in un determinato HLA e non altri peptidi in quel determinato
HLA e non altri peptidi in HLA diversi.
Perchè esiste questa complicazione? Per crearci problemi con i trapianti? Perchè quando noi
abbiamo tutta questa caterba di alleli, uno diverso dall'altro che ci distingue uno dall'altro , perchè è
necessario che questo esista perchè siamo evoluti in una maniera così complicata che crea tantissimi
problemi soprattutto nei trapianti nelle trasfusioni. Esiste proprio perchè c'è una un vantaggio per
la sopravvivenza della specie o per lo meno c'è stato, presumibilmente continua ad esserci anche
se noi siamo sufficientemente evoluti ma considerate che cosa succede se avessimo tutti la stessa
risposta verso lo stesso antigene. Passa un virus, noi abbiamo un HLA monomorfico quindi la
possibilità di riconoscere solamente quel peptide. E se quel peptide non è immunogenico, se noi non
abbiamo un repertorio adeguato per questo linfocita, cosa succede? Sicuramente è successo per
milioni di anni: tutta quella fetta di popolazione, tutta quella specie viene deleta, viene eliminata
perchè c'è un vantaggio nei microorganismi. Nel corso dell'evoluzione, dalla nascita dell'essere
vivente, i competitori sono stati i virus che sono nati molto prima degli altri esseri vertebrati. Sono i
primi esseri viventi ad essere apparsi sulla Terra si ritiene. Le prime forme di vita sono dei virus e
noi abbiamo iniziato, con l'evoluzione della specie, a competere con questi microrganismi che
hanno bisogno. Il virus non può vivere da solo, hanno bisogno di un ospite e quest'ospite spesso
deve utilizzarlo ma lo porta a morte invadendo le sue cellule, non lo fa più funzionare bene. Quindi
spesso un virus potrebbe eliminare, se non c'è una risposta adeguata verso quel virus, un'intera
popolazione. E questo è avvenuto sicuramente per molte razze animali e all'inizio della nostra
evoluzione sarà successo anche ai nostri ancestrali progenitori finchè non ci siamo evoluti con delle
differenti HLA che hanno consentito inizialmente un vantaggio perchè dovevamo rispondere a più
antigeni e comunque una grande spinta evolutiva perchè se diversi uno dall'altro consente alla
specie comunque di sopravvivere, di mantenere almeno qualcuno in vita. Non è una cosa legata
solamente ai tempi del giurassico; dovete pensare che all'inizio del secolo scorso nel 1920, ci fu
quell'influenza asiatica , la “spagnola” , che hanno fatto centinaia di milioni di morti. Poi ce ne sono
state altre che hanno fatto decine, ma pensate che cosa vuol dire un'influenza che fa centinaia di
milioni di morti su scala mondiale , ed erano tempi in cui non si viaggiava. Oggi con i mille aerei
che vanno da un continente all'altro quotidianamente significa che invece di farne centinaia ne
farebbe qualche miliardo. E potrebbe ricapitare, si è temuto con la SARS per esempio. Non voglio
fare uno scenario apocalittico ma sono comunque situazioni in cui avere una variabilità genetica di
risposta, è vero anche che erano tempi in cui si moriva per sovrainfezioni batteriche , ancora non
c'erano gli antibiotici, l'assistenza ospedaliera non era la stessa di ora quindi non morirebbero tutte
quelle persone. Quelle sono morte prevalentemente per polmonite ma insomma oggi abbiamo molti
altri mezzi ma non abbiamo, guardate, molti farmaci antivirali. I farmaci antivirali che abbiamo a
disposizione sono pochissimi anzi quasi non ne abbiamo, per alcuni virus ne abbiamo, la maggior
parte dei virus non abbiamo farmaci che funzionano per il sistema immunitario e abbiamo la cura
delle complicanze che è tantissimo, ma non abbiamo farmaci antivirali. Abbiamo l'influenza cosa ci
prendiamo? Niente l'aspirina ma è un sintomatico. Cosa vi dice il medico? State a riposo, state al
caldo , ti riguardi e aspetti che i tuoi linfociti facciano il lavoro. Nient'altro, non c'è altro da fare. Poi
c'è qualche medico che da gli antibiotici ma è sbagliato , lo fa perchè voleva farsi il “congresso” .
Gli antibiotici servono per i batteri come imparerete non servono per i virus.
Bene questo è la descrizione dell'MHC questo è il motivo per cui esiste HLA e questo è il modo in
cui funziona. Questo è il motivo per cui abbiamo questa grossa complicanza e il motivo per cui oggi
stiamo perdendo tutto questo tempo appresso all'HLA ma è un argomento importante.
A questo punto torniamo alla nostra fisiologia dopo gli aspetti molecolari torniamo alla nostra
fisiologia. HLA significa linfociti T, che significa presentazione dell'antigene . I linfociti T sono
CD8 e sono CD4 sempre i soliti. Differenze funzionali ma differenze nella presentazione
dell'antigene anche, nel senso che i CD8 riconosceranno l'antigene nell'ambito del classe 1 stop.
TCR, CD8 riconoscono l'antigene nell'ambito dell'HLA di classe 1. I CD4 li riconoscono
nell'ambito dell'HLA di classe seconda. E questa è un altro tipo di restrizione. Le CD8 sono HLA 1
ristrette, le CD4 sono HLA2 ristrette.
I tipi di antigeni espressi su classe 1 ed espressi su classe 2 sono diversi, sono diversi anche come
tipo di espressione. Perchè? Perchè l'HLA di classe 1 abbiamo detto che è espresso su tutte le
cellule dell'organismo che siano nucleate e capiamo perchè. Se i citotossici devono uccidere la
cellula e una cellula è infettata dal virus o si trasforma in neoplastica, questo CD8 deve avere la
possibilità di eliminarla. Allora se quella cellula non esprime classe 1 quello non la vedrà mai e non
riuscirà a eliminarla. Quindi è necessario che tutte le cellule esprimano l'HLA di classe 1, perchè
altrimenti questa parte dell'immunità adattativa sarebbe incompleta non potrebbe sorvegliare
l'eventuale trasformazione pericolosa di ogni singola cellula del nostro corpo.
I CD4 non devono uccidere, devono assistere e allora per assistere hanno bisogno di riconoscere
l'HLA di classe secondo che non è espresso da tutte le cellule del nostro organismo . È espresso
semplicemente da delle cellule cosiddette cellule presentanti l'antigene professionali dette anche
APC. Troverete sempre scritto APC che sta per “antigen presenting cells”. E allora se la
presentazione dell'antigene in senso stretto avviene su tutte le cellule perchè tutte le cellule almeno
l'HLA di classe 1 ce l'ha e quindi un antigene lo presenta , l'HLA di classe seconda è espresso
solamente,costitutivamente da cellule dendritiche, macrofagi, cellule B linfociti B. Non ci sono
costitutivamente altre cellule che esprimono l'HLA di classe secondo. Durante l'infiammazione
alcuni ceppi, altri tipi cellulari possono esprimerlo, tipo i fibroblasti , tipo l'endotelio, anche alcuni
linfociti però diciamo che mai in maniera adeguata. Queste sono le cellule quindi in grado di
attivare i linfociti CD4. Il linfocita CD4 che vi ricordo riconosce l'antigene sono nell'HLA di classe
seconda , non è un caso che qua ci siano disegnate vedete un macrofago qua una cellula b , potrà
riconoscere gli antigeni esclusivamente su queste cellule, che sono dette appunto cellule presentanti
l'antigene. Ovviamente queste cellule hanno anche classe 1 quindi avranno entrambi gli HLA ,
quello di classe uno perchè ce l'hanno tutti, quello di classe due perchè costitutivamente sono
cellule che presentano l'antigene quindi devono essere in grado di attivare entrambi i bracci
dell'immunità acquisita. Senza queste cellule qui l'immunità acquisita non può partire perchè senza
helper, abbiamo visto, senza cellule helper , noi non siamo in grado di far partire, di completare la
risposta immunitaria così non possiamo attivare le cellule b, non possiamo assistere i linfociti c
citotossici , non possiamo attivare neanche queste cellule.
Tra queste tre categorie di “antigen presenting cells” professionali, c'è una divisione di ruoli . Tutte
possono presentare gli antigeni “sull'HLA” di classe seconda ma di queste solo le cellule
dendritiche, per esempio, vi dicevo la scorsa volta , sono in grado di migrare dalla periferia agli
organi linfoidi secondari. Questa è una funzione molto importante. Sono comunque quelle meglio
equipaggiate in termini di molecole di HLA di altri segnali che vedremo per attivare i linfociti T. I
macrofagi lo sono molto meno, hanno più funzione di …. di cellule spazzine, ma possono
presentare l'antigene perchè sono comunque cellule con l'MGC di classe seconda. Probabilmente
non riescono ad attivare una cellula naive , possono attivare probabilmente delle cellule memoria a
volte, se c'è sufficiente antigene. Per le cellule naive è indispensabile l'intervento delle cellule
dendritiche per fare partire la risposta di una cellula naive è necessario che ci sia la presentazione di
un antigene da parte di una cellula dendritica sennò quella cellula non riesce ad attivarsi . Anche le
cellule B che non migrano neanche loro possono presentare gli antigeni sull'HLA di classe seconda
e questo è importante per avere ravvicinati rapporti “t -b” per l'helper, però non migrano quindi non
possono raccogliere gli antigeni in periferia e trasportarli agli organi linfoidi secondari. Devono
essere antigeni che arrivano agli organi secondari da soli, qui incontrano la cellula B , che
comunque non fagocita, potrebbe apprendere, o è infettata o deve acquisirlo tramite i recettori,
insomma non ha le capacità di presentare l'antigene che sono tipiche delle cellule dendritiche.
Comunque non ha capacità di fagocitare, ma può presentare gli antigeni, non entro troppo nel
dettaglio, perchè ha l'HLA di classe 2.
Quindi se vi si chiede o vi viene il dubbio di quali siano le cellule presentanti l'antigene , lo sono
tutte perchè di fatto hanno l'HLA e qualche antigene lo devono presentare, ma le cellule presentanti
l'antigene, qua rappresentate in microscopia a scansione sono queste tre categorie di cellule che vi
sto elencando qui, in particolare le cellule dendritiche , “antigen presenting cells professionali”.
Cosa fa un un “antigen presenting cell” professionale? Presenta l'antigene sia ai linfociti CD4 che
ai linfociti CD8, perchè questo deve fare. È in grado di avere sia il classe 1 che il classe 2 , ma non è
tutto qua. Accanto a questo primo incontro tra HLA e antigene che viene riconosciuto dal TCR del
linfocita T, affinchè una cellula T naive sia veramente attivata, è necessario un secondo segnale che
è il cosiddetto costimolo. Quindi se il primo segnale è rappresentato dal riconoscimento del TCR,
dall'antigene dell'HLA di competenza quindi parte il primo segnale inviato dal TCR per il linfocita
T che abbiamo detto inviano un segnale di attivazione. Se la cellula è naive è necessario questo
secondo segnale, il cosiddetto costimolo . Secondo segnale che avviene tramite un recettore sui
linfociti T e il ligando che è espresso esclusivamente da cellule che presentano l'antigene , dalle
APC. Questo secondo segnale è fondamentale per far produrre l'interleuchina 2 al linfocita.
L'interleuchina 2 è il fattore di crescita dei linfociti T anche delle cellule “ della memoria” e non
solo gli fa produrre interleuchina 2 , gli fa anche esprimere il recettore per questa interleuchina 2.
Quindi, una volta che questo secondo segnale è inviato al linfocita T, il linfocita T risponde:
secernendo interleuchina 2 , esprimendo i recettori per l'interleuchina 2 e ovviamente sia
autocrinamente sia in senso paracrino ai linfociti che gli sono accanto e che similmente sono stati
attivati, possono dividersi, a loro volta produrre altra interleuchina 2 e questo è il modo con cui
funziona l'espansione clonale a livello degli organi linfoidi secondari per quanto riguarda i linfociti
T. Se la cellula dendritica non arriva negli organi linfoidi secondari , perchè è l'unica che ci può
migrare, e non invia questi due segnali, il linfocita non è in grado di prodursi l'interleuchina due,
non è in grado di avere un'attivazione completa in fin dei conti non è in grado di far partire
l'espansione clonale e diventare una cellula effettrice. È necessario che ci sia il costimolo. Il
costimolo è una caratteristica precipua delle cellule presentanti l'antigene professionali, di
quelle tre categorie di cellule che vi ho elencato. Di nuovo sono cellule dendritiche, macrofagi e
cellule B. Quindi non solo hanno entrambi i tipi di HLA, hanno anche questo repertorio di molecole
costimolatorie e tra di queste di nuovo le cellule dendritiche sono le cellule che sono maggiormente
in grado di evocare la risposta immunitaria perchè sono più equipaggiate , migrano, hanno i due
HLA , hanno un ampio repertorio di molecole costimolatorie in grado di inviare il secondo segnale
e così possono attivare in maniera specifica i linfociti che stanno ricevendo il primo segnale . Quali
sono queste molecole costimolatorie? Ce ne sono tante all' interfaccia dendritica cellula T e basta
che vi ricordiate la famiglia del B7, queste sono più o meno tutte molecole che possono mediare dei
segnali costimolatori. Ma la famiglia b7 è molto importante, soprattutto B71, B72 che sono
altrimenti detti CD80 e CD86 e riconoscono, questi sono espressi sulle cellule dendritiche e
vengono up regolati quando le cellule dendritiche si attivano.
Quand'è che si attivano? Vi ricordate l'incontro PRR con il PAMP? …l'HLA... le molecole
costimolatorie, il linfocita T esprime il recettore che è CD28 per queste molecole del B7 ed ecco
che ha ricevuto il secondo segnale. Quindi se c'è un incontro cellula T cellula dendritica che esprime
un antigene per cui questa cellula è specifica, quindi lo riconosce col TCR, partirà il primo segnale,
la cellula equipaggiata per dare il secondo segnale e il linfocita T è completamente attivato e quindi
può partire la risposta immunitaria, c'è “licenza” di partire . DOMANDA. “Professore ma CTLA4
CD.. che cosa sono?” Non ve ne ho parlato perchè che vuole io non ve ne parlo , il CTLA4
complica un po' le cose. Io preferisco che abbiate poche nozioni ma più chiare e anche lui può
riconoscere le stesse molecole, già che me lo chiede ve lo devo raccontare. Riconosce le stesse
molecole ma viene espresso quando la cellula è attivata . È una di quelle molecole, di quei
meccanismi che serve per spegnere la risposta immunitaria dopo che è stata attivata. in poche
parole CD28 è espresso quando la cellula è tranquilla , quando è quiescente, quando è naive ,
quando la cellula si attiva esprime CTLA4 in maniera tale che a un successivo incontro va incontro
a …. . CTLA4 spegne le funzioni riconoscendo però le stesse molecole . In rosso sono
contrassegnate le molecole costimolatorie che hanno presumibilmente degli effetti inibitori piuttosto
che attivatori, in nero quelli attivatori . A me basta che sappiate che cos' è il secondo segnale che
cos'è CD28.
Anche se devo dire che c'è un nuovo farmaco in via di sperimentazione che è anti-CTLA-4 che
serve proprio per potenziare la risposta immunitaria. Voi lo troverete in commercio perchè è quasi
commercializzato e serve proprio a bloccare lo spegnimento , inibire lo spegnimento, quindi a
sostenere la risposta immunitaria perchè coprendo CTLA4 noi non abbiamo più lo spegnimento di
quella risposta immunitaria e questo si cerca di sfruttarlo li dove c'è bisogno di potenziare la
risposta immunitaria.
Allora abbiamo quasi finito, torniamo all'argomento del primo e secondo segnale , necessario per
l'attivazione dei linfociti T . Abbiamo un “antigen presenting cell” che se tutto va bene produce,
questi sono degli antigeni montati sull' HLA di classe prima se si tratta di un CD8, di classe
seconda se sarà in grado di avere una classe seconda , riconosciuta dal T cell receptor perchè avrà
un T cell receptor e parte il primo segnale; ma abbiamo imparato che se la cellula è naive noi
dobbiamo fare partire, è necessario che ci sia questo secondo segnale che è dato da B7 che è
espresso sulla cellula presentante l'antigene solo su cellule dendritiche , macrofagi e cellule B. Non
ci sono altre cellule che hanno il classe 2 non ci sono altre cellule che hanno le molecole del B7,
riconosciuta da CD28, parte il secondo segnale . Questo teoricamente parte sempre perchè questo
B7 è espresso a seconda dello stato di attivazione , CD28 è sempre lo stesso però questo da solo non
ha nessun effetto funzionale . Ha un effetto funzionale se è partito il primo segnale, allora il secondo
segnale completa l'attivazione. Il riconoscimento di questi da soli è assolutamente inefficace sulle
cellule.
A questo punto interleuchina 2, espressione dei recettori , espansione clonale e una volta raggiunta
l'espansione clonale , lasciano gli organi linfoidi, ricircolano nei tessuti periferici e abbiamo dopo
l'espansione clonale il riconoscimento del patogeno, perchè dopo l'espansione clonale diciamo che
qui abbiamo l'espansione clonale , qui abbiamo lasciato l'espansione clonale, cioè siamo ritornati
nel circolo in questa fase diciamo , questa dove dal circolo siamo tornati nella regione infiammata, e
in questa regione infiammata abbiamo i linfociti che ormai pienamente attivati possono andare a
eliminare le cellule che erano infettate dal virus. Virus che era stato trasportato, raccolto dalle
cellule dendritiche in periferia trasportato e dopo aver innescato tutta la risposta espansione
clonale, finalmente sono ritornati indietro. A questo punto non hanno bisogno dei due segnali ,
hanno bisogno di riconoscere l'antigene sulla cellula infettata, quindi il solo primo segnale una volta
che è attivata è sufficiente a svolgere le funzioni effettrici. Quindi questa è teoricamente una cellula
che presenta l'antigene ma non professionale, quindi abbiamo bisogno della cellula che presenta
l'antigene professionale e con i due HLA, con le molecole costimolatorie per avere l'attivazione.
Una volta che abbiamo avuto l'attivazione queste cellule possono andare a eliminare le cellule
infettate e non è un caso che tutte le cellule esprimano anche l'HLA di classe 1 perchè i CD8 che
sono le cellule che le eliminano , andranno a riconoscere l'HLA di classe primo e svolgeranno le
funzioni effettrici e quindi potranno eliminare le cellule in cui è presente il virus e le cellule che
sono comunque da eliminare ed è completata la risposta immunitaria se tutto va bene se tutto
funziona. Penso che per oggi ci possiamo fermare qua.
NOTA: le immagini sono le slides proiettate a lezione. Sono divise per argomento, ma dal momento che la
loro stampa è facoltativa, sono state raggruppate in due pagine per facilitarne la loro eventuale esclusione
dalla stampa. Inoltre, sono passibili di ingrandimento direttamente su pc, per migliorarne la visione.
