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DIABETE DI TIPO 2
Innanzitutto bisogna fare una differenza col Diabete di tipo 1. Quest’ultimo ha un esordio dovuto in
età giovanile per la mancata produzione di insulina da parte dell cellule beta delle isole di
Langherans ed è un diabete Immunomediato.
Il diabete di tipo 2 esordisce in età più avanzata, spesso negli over 65, influenzato geneticamente e
dall’ambiente producendo un deficit relativo di insulina e una insulino-resistenza. Vi sono poi altri
tipi di diabete specifici come quello gestazionale che avviene durante la gestazione in una donna.
I possibili valori di riferimento utilizzati per diagnosticare il diabete sono: *FPG(fasting plasma
glucose) ovvero la qtà di glucosio nel sangue, *Alterata glicemia a digiuno e *Valori di Glicemia in
presenza di diabete.
L’insulina è il principale ormone regolatorio, ma non è l’unico che controlla il glucosio
plasmatico. Vi sono anche ormoni contro regolatori che hanno effetto opposto dell’insulina,ovvero
aumentano il glucosio plasmatico.Questi sono il glucagone, le catecolamine,i glucocorticoidi e gli
ormoni della crescita. Quindi in base alla concentrazione plasmatica di glucosio vengono attivati gli
ormoni controregolatori o regolatori mantenendo un determinato equilibrio plasmatico. Ovviamente
l’insulina essendo un ormone che abbassa i valori di glicemia, questa viene attivata quando la
glicemia è alta, viceversa avverrà l’attivazione degli ormoni controregolatori.
Se ad esempio non ho un pasto bilanciato( mangio solo proteine) o si è sottostress si ha una
diminuizione di glucosio e bisogna rimpiazzarlo ed è qui che entra in gioco l’insulina. Il
rimpiazzamento avviene mediante un aumento della captazione cellulare del glucosio, una
diminuizione della glicemia, un aumento della sintesi del glicogeno utilizzando glucosio, una
diminuizione della glicogenolisi e della gluconeogensi , consumando quindi il glucosio che mi è
necessario detraendolo a livello ematico. L’effetto opposto lo creeranno gli ormoni contro
regolatori.
Si centra sempre il problema del diabete sull’insulina ma oggi nuovi farmaci sono mirati verso altri
peptidi regolatori, c’è quindi un nuovo margine di sviluppo di nuove molecole. E’ utile così centrare
l’attenzione sull’azione complessa dell’insulina come degli altri ormoni. Prendendo come es .
l’insulina stessa, questa si attacca ad un RECETTORE costituito da diverse subunità che si
uniscono appena si aggancia l’insulina. Il Fosforo (P) legato alle porzioni intracellulari del
recettore, sta a simboleggiare che ci sono dei siti di autofosforilazione che portano ad una
attivazione dell’attività tirosin-chinasica. Quando la parte citoplasmatica è fosforilata può reagire
con altre proteine di trasduzione propagando il segnale con un effetto a cascata attivando substrati
specifici come IRS(Insulin Receptor Substrate). L’effetto principale è il reclutamento dei
trasportatori del glucosio e la possibilità che venga prodotto più trasportatore oltre che ad essere
espresso in membrane. Se faccio esprimere più trasportatore al livello della membrana, posso
captare una maggiore qtà di glucosio, faccio sì che alcune proteine cellulari si muovano e cambino
l’assetto cellulare che esprime, aprendo porte di membrana e trasportatori , così sono in grado di
acquisire più energia e di captare il glucosio. Altri effetti sono l’aumento della captazione del
glicogeno,dell’ utilizzo glucosio ,diminuita formazione del glucosio da glicogeno.L’insieme di tutte
queste reazioni fa si che diminuisca la concentrazione di glucosio a livello ematico. Un’ altra
azione, della catena di reazioni, porta ad una crescita dell’espressione genica,quindi l’insulina e altri
ormoni come IGF(insulin growth factor ) attuano anche una crescita cellulare.
In CARENZA DI INSULINA dal punto di vista metabolico si ha una IPERGLICEMIA
PLASMATICA. Accanto a questo problema , si associano una serie di effetti a livello adiposo
epatico e muscolare che esitano in Acidosi o una dimagrimento e perdita di massa magra.
*Cosa succede nella nella normale regolazione della glicemia?
Se mangio e introduco zuccheri si ha un aumento della glicemia e devo avere una risposta da parte
dell’organismo. Osservando le curve dei livelli plasmatici di insulina in soggetti normali, al
momento dell’assunzione di glucosio, passo da un livello basale di 20 mg/ml a 80mg/ml(picco di
secrezione), poi i valori si abbassano , ci sarà un incremento lieve secondario ma col tempo(circa75
min) ritornano ai livelli basali. Osservando i casi patologici, per il diabete di tipo1 si ha una assenza
di insulina e al livello grafico si avrà praticamente una curva praticamente piatta,per il diabete di
tipo 2 invece ho un incremento dei valori ,ma manca il picco ed è una risposta lenta e dissociata
dall’introduzione degli zuccheri. Questo significa che quando farò una terapia sostitutiva,nel
diabetico, dovrò cercare di mimare la curva normale, dando un assunzione corretta di
insulina,quindi una qtà maggiore al momento del pasto e poi una piccola assunzione secondaria,
bisogna quindi rispettare le tempistiche di assunzione di insulina in base ai tempi di alimentazione.
Nel momento in cui assumiamo dei nutrienti(amminoacidi,glucosio,acidi grassi) ,assorbiti a livello
dello GIT( tratto gastro intestinale), lo stimolo è quello di andare sulle cellule B(beta) dell’ isola
pancreatica e produrre insulina. All’interno dell’isola pancreatica ho anche altri tipi cellulari, le
cellule A che secernono glucagone con effetto stimolatorio per le cellule beta e poi ci sono pure le
cellule D che secernono somatostatina che inibisce le cellule B e A . Quindi bisogna ricordare che
quando sì è in una condizione di sazietà avremmo maggiormente in circolo insulina, a digiuno sarà
maggiore la concentrazione di glucagone.
COME AGIRE PER LA CURA DEL DIABETE . Durante la terapia non bisogna limitarsi soltanto
al controllo dei valori di glicemia, ma controllare lo stile di vita, ricordiamo che il diabete può
essere causa di ictus quindi comincio ad agire con una prevenzione secondaria, devo controllare la
pressione, devo controllare i grassi.
Terapia per il Diabete di tipo 2
Bisogna agire con un ipoglicemizzante orale, ma controllare sempre l’alimentazione e fare attività
fisica sono due fattori irrinunciabili. Gli ipoglicemizzanti possono essere assunti da soli o in
associazione. Se tale terapia non funziona, si passa all’insulino terapia. Ricorda invece che nel
diabete di tipo 1 si parte dall’insulino terapia.
*Ipoglicemizzanti orali
Gli ipoglicemizzanti orali vengono divisi in tre classi: insulino-stimolanti ovvero
sulfoniluree,repaglinide ,nateglinide, insulino-sensibilizzanti quali i biguanidi ,come la metformina ,
i tiazolidinedioni e infine gli inibitori delle alfa-glicosidasi intestinali come acarbose e miglitolo.
Questo fa si che ci sia una sofisticazione della terapia e della diagnosi perché in questo modo posso
sapere se ho un diabete dovuto a una mancata produzione di insulina o dovuto ad una resistenza
all’insulina capendo quale tipo di ipoglicemizzante usare. E’ una terapia cronica, che serve a
controllare il diabete di tipo 2 ma non è l’unico tipo di terapia che si può attuare. Il costo dei
farmaci è un aspetto significativo, secondo un rapporto tra costo e mancanza di rischio di
ipoglicemia, il più utilizzato è la metformina. Il rischio di ipoglicemia come il rischio di
iperglicemia può indurre effetti indesiderati. L’ipoglicemia acuta induce un sintomo che va oltre
quel senso di fame,a digiuno, prima di un pasto . L’anziano resiste meno all’ipoglicemia,poi, se è un
diabetico di tipo 2, assume una dose sbagliata al momento sbagliato, aumenta il rischio. La
metformina non crea questo rischio.
La terza classe di ipoglicemizzanti agisce su enzimi intestinali che scindono gli zuccheri complessi
e liberano glucosio facilmente assorbibile. L’acarbose è il più noto. Se non si scindono gli zucch.
complessi, questi rimangono a disposizione dei batteri della flora intestinali .Tali batteri hanno un
loro ciclo vitale, quindi durante il percorso di vita umano si ha un cambiamento batterico dal
bambino all’età adulta all’anziano, potendo contribuire ad alterazione epigenetiche che possono
riverberarsi sulla salute dell’individuo. Se ,come abbiamo già detto, i batteri hanno a disposizione
più zuccheri,avranno a disposizione più energia,lavoreranno di più producendo più gas. Ed ecco che
questo è uno dei problemi gastrointestinali che provoca una distensione dell’intestino e forte
malessere.
Osservando classe per classe, partiamo dalle Sulfinuree(insulino-stimolanti). Queste hanno
un’azione sui canali del K di cui inibiscono l’ attività, fanno si che le cellule siano più
depolarizzate, favoriscono l’ingresso del calcio e meccanismi di esocitosi. Il loro difetto è non
recuperare la fase precoce di risposta insulinica, quindi migliorano solo la fase lenta della curva ma
non recuperano il picco secretorio.
Composti nuovi hanno attività insulino-stimolanti crescenti ,ma il loro effetto collaterale principale
è l’ipoglicemia.
I composti non sulfinureici,come le repaglinide, sono in grado di aumentare la secrezione
insulinica,hanno un’ attività sui canali del k, hanno azione migliore in termini di profilo d’effetto
con rilascio di insulina rapida e intensa e un metabolismo che viene utilizzato per pazienti con
insufficienza renale . E’ interessante sapere quando posso assumerli poiché si prendono al momento
del pasto evitando il problema riguardante l’ assunzione del farmaco ore prima di un pasto
programmato che poi magari non viene consumato, non alterando quindi gli equilibri del sistema.
Metformina: da sola non causa ipoglicemia perchè è un antiperglicemizzante. Un farmaco molto
utilizzato.
Una categoria molto discussa in relazione a patologie diverse, ma utilizzata principalmente
ipoglicemizzante orale,è quella dei TIAZOLIDINEDIONI ,che agisce sui peroxisome proliferator
activated receptor (PPAR).Questa categoria di farmaco riduce anche i lipidi e il colesterolo con
attività di antipertrigliceridemia .I PPA sono recettori di diverso tipo, e i tiazolidinedioni agiscono
su un sottogruppo di ppa, alterano una serie di parametri come aumentano espressione trasportatori
del glucosio(GLUT).
Acarbosio interferisce sulla scissione dei carboidrati complessi e rallenta l’assorbimento del
glucosio, quindi riduce glicemia post prandiale, rallenta diabete di tipo 2, non da ipoglicemia ma ha
effetti gastro intestinali molto disturbati.
Le Insuline le possiamo classificare per velocità diverse: rapida, intermedia, o lunga. La utilizzo
rapida se voglio simulare il picco di secrezione e abbassare i livelli di glucosio al momento
dell’assunzione del cibo, a reattività intermedia o lento se voglio controllare i livelli ematici lungo
la giornata o la notte. L’esordio dell’azione è il tempo che ci mette l’insulina a lavorare nel sangue
,picco d’azione quando ha un effetto più marcato, e la durata indica quand a lungo mantiene la
propria attività. Il Pattern ideale dell’insulina è quello di mimare i tre picchi che normalmente una
persona ha a pranzo colazione e cena magari assumendo magari insuline di tipo diverso. Il rischio di
ipoglicemia assumendo molta insulina è alto, e i sintomi sono sudorazione,ansietà, nervosismo,
testa leggera, fame,aumento frequenza cardiaca,debolezza, mal di testa,irritabilità. L’effetto dei
farmaci ,come in questo caso degli ipoglicemizzanti , può avere effetti controversi durante la guida
di un mezzo come lo sono l’alcool o la cannabis ecc… Riguardante l’insulina ad attività intermedia,
se presa alle 5 di pomeriggio c’è la probabilità che dia una sensazione di fame la notte. Per situa
dove non riesco a controllare i valori, vi sono degli apparecchi che in continuo controlla valori di
glicemia e indurre glicemia quando se ne ha bisogno. È un metodo di somministrazione molto
invasivo. L’insulina viene utilizzata anche nel diabete di tipo2 se questo non è controllato da altri
farmaci o una corretta attività fisica accompagnata da una dieta.
Gli INIBITORI della DIPEPTIDIL PEPTIDASI, sono una nuova classe di farmaci, che inibiscono
la degradazione del glucagon-like-peptide 1 (GLP1), aumentano quindi una serie di ormoni che
hanno la capacità di stimolare l’insulina e inibire il rilascio di glucagone avendo quindi una
riduzione dei livelli di glucosio.I costi sono abbastanza significativi .
EXENATIDE è una molecola agonista del recettore dell’ormone GLP1,che ha la catena d’azione
uguale agli inibitori citati precedentemente , riducendo la secrezione di glucagone e aumentando la
secrezione di insulina.
ANTINFIAMMATORI 1:23:11
Sono dei farmaci che hanno avuto una diffusione enorme globale, molti di questi sono disponibili
oggi come otc (over the counter), con un uso esteso. Dal punto di vista scientifico coinvolge una
serie lunghissima di citochine e molte patologia sono interpretate come mediatori di infiammazione.
Gli antinfiammatori hanno dato origine anche a tentativi terapeutici es. sull’ Alzheimer , cui il
trattamento con antinf. si pensava potesse rallentare la malattia, ma è fallito. L’infiammazione è un
problema vivace scientificamente, di fatto però le attività dei farmaci antinif. tra cui quelli non
stereoidei , che tratteremo principalmente, sono poche e limitate. Osservandoli a livello molecolare
non sono indicati per il trattamento del “dolore” .
Il termine INFIAMMAZIONE sta a indicare una successione di eventi che avvengono in un tessuto
vivente in risposta ad una lesione,purchè questa non sia in grado di distruggere la struttura e la
vitalità del tessuto stesso. SE la lesione distrugge i tessuti, non siamo più nel campo
dell’infiammazione ma avviene la necrosi del tessuto coinvolto. Ho un danno a un tessuto( fibra) e
il tessuto libera mediatori chimici che agiscono sulla vascolarizzazione del tessuto e fanno si che
venga altarata la prmeabil ci crea essudato con la mobilizzazione di cellule verso il tessuto
danneggiato e si instaura una catena di reazione che sostanzialmente mira ad avvisare l’ organismo
, e dall’altro lato avvia processi di recupero o rimozione di ciò che è stato danneggiato. Abbiamo
due tipi di infiammazione: ACUTA che attua una risposta immediata e precoce,di breve durata,
formazione di un essudato liquido e una migrazione di leucociti;nella CRONICA si ha una
coesistenza di distruzione e riparazione del tessuto interessato,più lunga,presenza di elementi
cellulari, proliferazione di vasi sanguigni che creano necrosi tissutale ovvero un tessuto cicatriziale
(fibrotico)con struttura diversa dell’originaria . Ricordiamo anche che calor, rubor , tumor e dolor
sono le colonne portanti del fenomeno infiammatorio ad es. un tessuto con temperatura diversa è
arrossato ed ematoso e produce dolore o perdita di funzioni quindi non mi permette di fare
determinate cose .I MEDIATORI CHIMICI dell’infiammazione sono tanti, sono definiti come
molecole generate nel tessuto in cui sta avvenendo un processo infiammatorio e che modula la
risposta infiammatoria. Vi sono quelli plasmatici e cellulari , si legano a specifici recettori delle
cellule bersaglio, stimolano il rilascio di mediatori secondari,bersagli multipli e possono produrre
danno. Vi sono Mediatori preformati presenti in granuli di secrezione(istamina, serotonina, enzimi
lisosomi ali) e de novo( prostaglandine, leucotrieni, citochine ecc…) ed entrambe i tipi di mediatori
provengono da fonti originarie. Alcune cellule mastociti, basofili, piastrine ecc. contengono
mediatori preformati quindi si ha una secrezione di questi dando una risposta immediata es
mediante degranulonazione mastociti. Mediatori sintetizzati de novo la cui sintesi è più o meno
rapida prostaglandine l’unico di cui sappiamo di più, mono azoto ,leucotrieni ( originate dall’ac
arachidonico), e poi le citochine che hanno dietro decine di composti che hanno attività pro o
antinfiammatori, speci reattive dell’ossigeno e radicali.
CITOCHINE: il termine comprende diverse famiglie di (glico)proteine solubili, che agiscono a
concentrazioni nano-pico molari , modulano le attività delle cellule e dei tessuti,mediante dei
legami con specifici recettori e a differenza degli ormoni non sono prodotte da cellule specializzate
o da un solo organo.
Vi sono molti composti proteici, come abbiamo detto con attvità pro e antinfiammatoria, e questo
riguarda anche le citochine(ad es.le interleuchine e i TNF).Vi sono poi delle sottospeci specifiche
(IL12,IFN ,IL4,IL10)che possono migrare e rilasciano determinate citochine.
Capiamo quindi come l’attività dei farmaci non stereoidei(FANS,NSAID), sia volta solo ad una
delle molte componenti e dei molti mediatori dell’infiammazione, quindi non ci sorprende la
limitazione d’effetto.Parlando di fans parliamo di prostaglandine,cui la loro biosintesi inizia
dall’acido arachidonico . A partire da quest’ultimo,vi sono una serie enzimi tra cui la ciclossigenasi
,primo enzima coinvolto nella reazione di biosintesi , che portano la sintesi di una serie di sostanza
( es. PGD2, PGE2) che hanno attività biologica distinta perché hanno recettori diversi , meccanismi
di trasduzioni diversi. Per es. a partire dall’ ac.archidonico abbiamo nelle piastrine la formazione di
trombossani che provocano aggregazione piastrinica e vasocostrizione muscolare liscia, invece a
livello endoteliale ho la prostaciclina che ha azione antiaggregante sulle piastrine e di rilassamento
sulla muscolatura liscia. Ed ecco quindi che giocando sulla sintesi di due prostaglandine diverse in
due tipi cellulari diversi arriviamo a due prodotti finali diversi con azione opposta.