DIABETE DI TIPO 2 Innanzitutto bisogna fare una differenza col Diabete di tipo 1. Quest’ultimo ha un esordio dovuto in età giovanile per la mancata produzione di insulina da parte dell cellule beta delle isole di Langherans ed è un diabete Immunomediato. Il diabete di tipo 2 esordisce in età più avanzata, spesso negli over 65, influenzato geneticamente e dall’ambiente producendo un deficit relativo di insulina e una insulino-resistenza. Vi sono poi altri tipi di diabete specifici come quello gestazionale che avviene durante la gestazione in una donna. I possibili valori di riferimento utilizzati per diagnosticare il diabete sono: *FPG(fasting plasma glucose) ovvero la qtà di glucosio nel sangue, *Alterata glicemia a digiuno e *Valori di Glicemia in presenza di diabete. L’insulina è il principale ormone regolatorio, ma non è l’unico che controlla il glucosio plasmatico. Vi sono anche ormoni contro regolatori che hanno effetto opposto dell’insulina,ovvero aumentano il glucosio plasmatico.Questi sono il glucagone, le catecolamine,i glucocorticoidi e gli ormoni della crescita. Quindi in base alla concentrazione plasmatica di glucosio vengono attivati gli ormoni controregolatori o regolatori mantenendo un determinato equilibrio plasmatico. Ovviamente l’insulina essendo un ormone che abbassa i valori di glicemia, questa viene attivata quando la glicemia è alta, viceversa avverrà l’attivazione degli ormoni controregolatori. Se ad esempio non ho un pasto bilanciato( mangio solo proteine) o si è sottostress si ha una diminuizione di glucosio e bisogna rimpiazzarlo ed è qui che entra in gioco l’insulina. Il rimpiazzamento avviene mediante un aumento della captazione cellulare del glucosio, una diminuizione della glicemia, un aumento della sintesi del glicogeno utilizzando glucosio, una diminuizione della glicogenolisi e della gluconeogensi , consumando quindi il glucosio che mi è necessario detraendolo a livello ematico. L’effetto opposto lo creeranno gli ormoni contro regolatori. Si centra sempre il problema del diabete sull’insulina ma oggi nuovi farmaci sono mirati verso altri peptidi regolatori, c’è quindi un nuovo margine di sviluppo di nuove molecole. E’ utile così centrare l’attenzione sull’azione complessa dell’insulina come degli altri ormoni. Prendendo come es . l’insulina stessa, questa si attacca ad un RECETTORE costituito da diverse subunità che si uniscono appena si aggancia l’insulina. Il Fosforo (P) legato alle porzioni intracellulari del recettore, sta a simboleggiare che ci sono dei siti di autofosforilazione che portano ad una attivazione dell’attività tirosin-chinasica. Quando la parte citoplasmatica è fosforilata può reagire con altre proteine di trasduzione propagando il segnale con un effetto a cascata attivando substrati specifici come IRS(Insulin Receptor Substrate). L’effetto principale è il reclutamento dei trasportatori del glucosio e la possibilità che venga prodotto più trasportatore oltre che ad essere espresso in membrane. Se faccio esprimere più trasportatore al livello della membrana, posso captare una maggiore qtà di glucosio, faccio sì che alcune proteine cellulari si muovano e cambino l’assetto cellulare che esprime, aprendo porte di membrana e trasportatori , così sono in grado di acquisire più energia e di captare il glucosio. Altri effetti sono l’aumento della captazione del glicogeno,dell’ utilizzo glucosio ,diminuita formazione del glucosio da glicogeno.L’insieme di tutte queste reazioni fa si che diminuisca la concentrazione di glucosio a livello ematico. Un’ altra azione, della catena di reazioni, porta ad una crescita dell’espressione genica,quindi l’insulina e altri ormoni come IGF(insulin growth factor ) attuano anche una crescita cellulare. In CARENZA DI INSULINA dal punto di vista metabolico si ha una IPERGLICEMIA PLASMATICA. Accanto a questo problema , si associano una serie di effetti a livello adiposo epatico e muscolare che esitano in Acidosi o una dimagrimento e perdita di massa magra. *Cosa succede nella nella normale regolazione della glicemia? Se mangio e introduco zuccheri si ha un aumento della glicemia e devo avere una risposta da parte dell’organismo. Osservando le curve dei livelli plasmatici di insulina in soggetti normali, al momento dell’assunzione di glucosio, passo da un livello basale di 20 mg/ml a 80mg/ml(picco di secrezione), poi i valori si abbassano , ci sarà un incremento lieve secondario ma col tempo(circa75 min) ritornano ai livelli basali. Osservando i casi patologici, per il diabete di tipo1 si ha una assenza di insulina e al livello grafico si avrà praticamente una curva praticamente piatta,per il diabete di tipo 2 invece ho un incremento dei valori ,ma manca il picco ed è una risposta lenta e dissociata dall’introduzione degli zuccheri. Questo significa che quando farò una terapia sostitutiva,nel diabetico, dovrò cercare di mimare la curva normale, dando un assunzione corretta di insulina,quindi una qtà maggiore al momento del pasto e poi una piccola assunzione secondaria, bisogna quindi rispettare le tempistiche di assunzione di insulina in base ai tempi di alimentazione. Nel momento in cui assumiamo dei nutrienti(amminoacidi,glucosio,acidi grassi) ,assorbiti a livello dello GIT( tratto gastro intestinale), lo stimolo è quello di andare sulle cellule B(beta) dell’ isola pancreatica e produrre insulina. All’interno dell’isola pancreatica ho anche altri tipi cellulari, le cellule A che secernono glucagone con effetto stimolatorio per le cellule beta e poi ci sono pure le cellule D che secernono somatostatina che inibisce le cellule B e A . Quindi bisogna ricordare che quando sì è in una condizione di sazietà avremmo maggiormente in circolo insulina, a digiuno sarà maggiore la concentrazione di glucagone. COME AGIRE PER LA CURA DEL DIABETE . Durante la terapia non bisogna limitarsi soltanto al controllo dei valori di glicemia, ma controllare lo stile di vita, ricordiamo che il diabete può essere causa di ictus quindi comincio ad agire con una prevenzione secondaria, devo controllare la pressione, devo controllare i grassi. Terapia per il Diabete di tipo 2 Bisogna agire con un ipoglicemizzante orale, ma controllare sempre l’alimentazione e fare attività fisica sono due fattori irrinunciabili. Gli ipoglicemizzanti possono essere assunti da soli o in associazione. Se tale terapia non funziona, si passa all’insulino terapia. Ricorda invece che nel diabete di tipo 1 si parte dall’insulino terapia. *Ipoglicemizzanti orali Gli ipoglicemizzanti orali vengono divisi in tre classi: insulino-stimolanti ovvero sulfoniluree,repaglinide ,nateglinide, insulino-sensibilizzanti quali i biguanidi ,come la metformina , i tiazolidinedioni e infine gli inibitori delle alfa-glicosidasi intestinali come acarbose e miglitolo. Questo fa si che ci sia una sofisticazione della terapia e della diagnosi perché in questo modo posso sapere se ho un diabete dovuto a una mancata produzione di insulina o dovuto ad una resistenza all’insulina capendo quale tipo di ipoglicemizzante usare. E’ una terapia cronica, che serve a controllare il diabete di tipo 2 ma non è l’unico tipo di terapia che si può attuare. Il costo dei farmaci è un aspetto significativo, secondo un rapporto tra costo e mancanza di rischio di ipoglicemia, il più utilizzato è la metformina. Il rischio di ipoglicemia come il rischio di iperglicemia può indurre effetti indesiderati. L’ipoglicemia acuta induce un sintomo che va oltre quel senso di fame,a digiuno, prima di un pasto . L’anziano resiste meno all’ipoglicemia,poi, se è un diabetico di tipo 2, assume una dose sbagliata al momento sbagliato, aumenta il rischio. La metformina non crea questo rischio. La terza classe di ipoglicemizzanti agisce su enzimi intestinali che scindono gli zuccheri complessi e liberano glucosio facilmente assorbibile. L’acarbose è il più noto. Se non si scindono gli zucch. complessi, questi rimangono a disposizione dei batteri della flora intestinali .Tali batteri hanno un loro ciclo vitale, quindi durante il percorso di vita umano si ha un cambiamento batterico dal bambino all’età adulta all’anziano, potendo contribuire ad alterazione epigenetiche che possono riverberarsi sulla salute dell’individuo. Se ,come abbiamo già detto, i batteri hanno a disposizione più zuccheri,avranno a disposizione più energia,lavoreranno di più producendo più gas. Ed ecco che questo è uno dei problemi gastrointestinali che provoca una distensione dell’intestino e forte malessere. Osservando classe per classe, partiamo dalle Sulfinuree(insulino-stimolanti). Queste hanno un’azione sui canali del K di cui inibiscono l’ attività, fanno si che le cellule siano più depolarizzate, favoriscono l’ingresso del calcio e meccanismi di esocitosi. Il loro difetto è non recuperare la fase precoce di risposta insulinica, quindi migliorano solo la fase lenta della curva ma non recuperano il picco secretorio. Composti nuovi hanno attività insulino-stimolanti crescenti ,ma il loro effetto collaterale principale è l’ipoglicemia. I composti non sulfinureici,come le repaglinide, sono in grado di aumentare la secrezione insulinica,hanno un’ attività sui canali del k, hanno azione migliore in termini di profilo d’effetto con rilascio di insulina rapida e intensa e un metabolismo che viene utilizzato per pazienti con insufficienza renale . E’ interessante sapere quando posso assumerli poiché si prendono al momento del pasto evitando il problema riguardante l’ assunzione del farmaco ore prima di un pasto programmato che poi magari non viene consumato, non alterando quindi gli equilibri del sistema. Metformina: da sola non causa ipoglicemia perchè è un antiperglicemizzante. Un farmaco molto utilizzato. Una categoria molto discussa in relazione a patologie diverse, ma utilizzata principalmente ipoglicemizzante orale,è quella dei TIAZOLIDINEDIONI ,che agisce sui peroxisome proliferator activated receptor (PPAR).Questa categoria di farmaco riduce anche i lipidi e il colesterolo con attività di antipertrigliceridemia .I PPA sono recettori di diverso tipo, e i tiazolidinedioni agiscono su un sottogruppo di ppa, alterano una serie di parametri come aumentano espressione trasportatori del glucosio(GLUT). Acarbosio interferisce sulla scissione dei carboidrati complessi e rallenta l’assorbimento del glucosio, quindi riduce glicemia post prandiale, rallenta diabete di tipo 2, non da ipoglicemia ma ha effetti gastro intestinali molto disturbati. Le Insuline le possiamo classificare per velocità diverse: rapida, intermedia, o lunga. La utilizzo rapida se voglio simulare il picco di secrezione e abbassare i livelli di glucosio al momento dell’assunzione del cibo, a reattività intermedia o lento se voglio controllare i livelli ematici lungo la giornata o la notte. L’esordio dell’azione è il tempo che ci mette l’insulina a lavorare nel sangue ,picco d’azione quando ha un effetto più marcato, e la durata indica quand a lungo mantiene la propria attività. Il Pattern ideale dell’insulina è quello di mimare i tre picchi che normalmente una persona ha a pranzo colazione e cena magari assumendo magari insuline di tipo diverso. Il rischio di ipoglicemia assumendo molta insulina è alto, e i sintomi sono sudorazione,ansietà, nervosismo, testa leggera, fame,aumento frequenza cardiaca,debolezza, mal di testa,irritabilità. L’effetto dei farmaci ,come in questo caso degli ipoglicemizzanti , può avere effetti controversi durante la guida di un mezzo come lo sono l’alcool o la cannabis ecc… Riguardante l’insulina ad attività intermedia, se presa alle 5 di pomeriggio c’è la probabilità che dia una sensazione di fame la notte. Per situa dove non riesco a controllare i valori, vi sono degli apparecchi che in continuo controlla valori di glicemia e indurre glicemia quando se ne ha bisogno. È un metodo di somministrazione molto invasivo. L’insulina viene utilizzata anche nel diabete di tipo2 se questo non è controllato da altri farmaci o una corretta attività fisica accompagnata da una dieta. Gli INIBITORI della DIPEPTIDIL PEPTIDASI, sono una nuova classe di farmaci, che inibiscono la degradazione del glucagon-like-peptide 1 (GLP1), aumentano quindi una serie di ormoni che hanno la capacità di stimolare l’insulina e inibire il rilascio di glucagone avendo quindi una riduzione dei livelli di glucosio.I costi sono abbastanza significativi . EXENATIDE è una molecola agonista del recettore dell’ormone GLP1,che ha la catena d’azione uguale agli inibitori citati precedentemente , riducendo la secrezione di glucagone e aumentando la secrezione di insulina. ANTINFIAMMATORI 1:23:11 Sono dei farmaci che hanno avuto una diffusione enorme globale, molti di questi sono disponibili oggi come otc (over the counter), con un uso esteso. Dal punto di vista scientifico coinvolge una serie lunghissima di citochine e molte patologia sono interpretate come mediatori di infiammazione. Gli antinfiammatori hanno dato origine anche a tentativi terapeutici es. sull’ Alzheimer , cui il trattamento con antinf. si pensava potesse rallentare la malattia, ma è fallito. L’infiammazione è un problema vivace scientificamente, di fatto però le attività dei farmaci antinif. tra cui quelli non stereoidei , che tratteremo principalmente, sono poche e limitate. Osservandoli a livello molecolare non sono indicati per il trattamento del “dolore” . Il termine INFIAMMAZIONE sta a indicare una successione di eventi che avvengono in un tessuto vivente in risposta ad una lesione,purchè questa non sia in grado di distruggere la struttura e la vitalità del tessuto stesso. SE la lesione distrugge i tessuti, non siamo più nel campo dell’infiammazione ma avviene la necrosi del tessuto coinvolto. Ho un danno a un tessuto( fibra) e il tessuto libera mediatori chimici che agiscono sulla vascolarizzazione del tessuto e fanno si che venga altarata la prmeabil ci crea essudato con la mobilizzazione di cellule verso il tessuto danneggiato e si instaura una catena di reazione che sostanzialmente mira ad avvisare l’ organismo , e dall’altro lato avvia processi di recupero o rimozione di ciò che è stato danneggiato. Abbiamo due tipi di infiammazione: ACUTA che attua una risposta immediata e precoce,di breve durata, formazione di un essudato liquido e una migrazione di leucociti;nella CRONICA si ha una coesistenza di distruzione e riparazione del tessuto interessato,più lunga,presenza di elementi cellulari, proliferazione di vasi sanguigni che creano necrosi tissutale ovvero un tessuto cicatriziale (fibrotico)con struttura diversa dell’originaria . Ricordiamo anche che calor, rubor , tumor e dolor sono le colonne portanti del fenomeno infiammatorio ad es. un tessuto con temperatura diversa è arrossato ed ematoso e produce dolore o perdita di funzioni quindi non mi permette di fare determinate cose .I MEDIATORI CHIMICI dell’infiammazione sono tanti, sono definiti come molecole generate nel tessuto in cui sta avvenendo un processo infiammatorio e che modula la risposta infiammatoria. Vi sono quelli plasmatici e cellulari , si legano a specifici recettori delle cellule bersaglio, stimolano il rilascio di mediatori secondari,bersagli multipli e possono produrre danno. Vi sono Mediatori preformati presenti in granuli di secrezione(istamina, serotonina, enzimi lisosomi ali) e de novo( prostaglandine, leucotrieni, citochine ecc…) ed entrambe i tipi di mediatori provengono da fonti originarie. Alcune cellule mastociti, basofili, piastrine ecc. contengono mediatori preformati quindi si ha una secrezione di questi dando una risposta immediata es mediante degranulonazione mastociti. Mediatori sintetizzati de novo la cui sintesi è più o meno rapida prostaglandine l’unico di cui sappiamo di più, mono azoto ,leucotrieni ( originate dall’ac arachidonico), e poi le citochine che hanno dietro decine di composti che hanno attività pro o antinfiammatori, speci reattive dell’ossigeno e radicali. CITOCHINE: il termine comprende diverse famiglie di (glico)proteine solubili, che agiscono a concentrazioni nano-pico molari , modulano le attività delle cellule e dei tessuti,mediante dei legami con specifici recettori e a differenza degli ormoni non sono prodotte da cellule specializzate o da un solo organo. Vi sono molti composti proteici, come abbiamo detto con attvità pro e antinfiammatoria, e questo riguarda anche le citochine(ad es.le interleuchine e i TNF).Vi sono poi delle sottospeci specifiche (IL12,IFN ,IL4,IL10)che possono migrare e rilasciano determinate citochine. Capiamo quindi come l’attività dei farmaci non stereoidei(FANS,NSAID), sia volta solo ad una delle molte componenti e dei molti mediatori dell’infiammazione, quindi non ci sorprende la limitazione d’effetto.Parlando di fans parliamo di prostaglandine,cui la loro biosintesi inizia dall’acido arachidonico . A partire da quest’ultimo,vi sono una serie enzimi tra cui la ciclossigenasi ,primo enzima coinvolto nella reazione di biosintesi , che portano la sintesi di una serie di sostanza ( es. PGD2, PGE2) che hanno attività biologica distinta perché hanno recettori diversi , meccanismi di trasduzioni diversi. Per es. a partire dall’ ac.archidonico abbiamo nelle piastrine la formazione di trombossani che provocano aggregazione piastrinica e vasocostrizione muscolare liscia, invece a livello endoteliale ho la prostaciclina che ha azione antiaggregante sulle piastrine e di rilassamento sulla muscolatura liscia. Ed ecco quindi che giocando sulla sintesi di due prostaglandine diverse in due tipi cellulari diversi arriviamo a due prodotti finali diversi con azione opposta.