Università degli Studi di Perugia
FACOLTÀ DI FARMACIA
- CORSO DI IGIENE E SANITA’ PUBBLICA -
Prevenzione primaria delle malattie infettive:
i vaccini del futuro e vaccini contro malattie non
infettive (3)
Prof. Silvano Monarca
Horizon scanning – infectious diseases
•
Herpes zoster vaccine
for senior citizens
•
Meningococcal B
•
Respiratory Syncytial Virus
•
Tuberculosis (replace BCG)
•
Malaria
•
Dengue
•
Hookworm
•
HIV
Vaccinologia futura (1)
ATTUALE
NUOVA / FUTURA
Obiettivo
Prevenzione
Anche terapia
Malattie
Infettive
Anche altre (cancro)
Età
Princ. bambini
Tutte le età
Populazione
Generale/
popolazioni
Anche selettiva
Somministrazione
Singola/multipla
Combinata
Vaccinologia futura (2)
ATTUALE
NUOVA/ FUTURA
Somministrazione
Iniezione
Mucose, patch, edibile
Tecnologia
Tradizionale Subunità e peptidi
Costi
Variabili
Crescenti
Pagamento
Tasse
Publico/privato
partnership
Sicurezza
Crescente sorveglianza
Vaccini del futuro
• Ricerche con lo scopo di
• diminuire il numero di dosi necessarie
prolungando la durata della protezione
• facilitare l'accettazione della vaccinazione
• trovare altri modi di somministrazione atti a
garantire una migliore protezione individuale e
ad ottimizzare la copertura vaccinale collettiva
• sviluppare nuovi vaccini per nuove indicazioni
Vaccini del futuro
Attualmente i ricercatori stanno seguendo diverse promettenti strategie
per sviluppare nuovi vaccini e per identificare nuove vie di
somministrazione.
Una strategia che potrebbe portare ad una immunizzazione più efficace
potrebbe essere quella di somministrare il vaccino utilizzando le mucose
superficiali, in particolare quelle che rivestono le vie respiratorie (naso,
bocca, gola, bronchi e polmoni), le vie digerenti (stomaco e intestino) e
l'apparato genitale femminile.
Un'altra via possibile è quella nasale, e presto saranno disponibili dei
vaccini anti-influenzali somministrabili come spray nasale; è stato infatti
dimostrato che la via di penetrazione impiegata dal microrganismo può
essere sfruttata efficacemente anche dal vaccino.
I ricercatori stanno inoltre studiando nuove vie per "presentare" il vaccino
al sistema immunitario.
• Le microsfere, contenenti minime quantità di materiale antigenico, si stanno rivelando
molto promettenti, in quanto dissolvendosi lentamente all'interno dell'organismo,
consentono di rilasciare gli antigeni in modo graduale nel tempo; in questo modo
potrebbero essere necessario somministrare meno dosi.
• L'innovazione più interessante dal punto di vista tecnologico è quella di introdurre
direttamente nell'organismo del materiale genetico puro (DNA nudo), in grado di
codificare per un numero limitato di proteine dell'agente infettivo.
Il DNA verrebbe incorporato nelle cellule dell'organismo, rendendole in grado di produrre
autonomamente le proteine che andrebbero a stimolare il sistema immunitario,
comportandosi di fatto come un vaccino vivo attenuato.
Il DNA incorporato nelle cellule potrebbe produrre le proteine del microrganismo per
anni, inducendo così una risposta immunitaria forte e duratura; allo stesso tempo
l'esclusione di geni che codificano per proteine potenzialmente pericolose garantirebbe
l'assoluta innocuità di questi vaccini.
Influenza: Problemi e vantaggi con i vaccini
prodotti con uova
•
•
•
•
•
PROBLEMI
Uova vulnerabili a patogeni aviari
Possibile contaminazione (vaccini Chiron contaminati nel 2004-5)
Difficoltà ad aumentare rapidamente la produzione
Virus devono adattarsi alla crescita nelle uova, con possibili alterazioni
degli antigeni
• Periodo di circa 6 mesi tra la selezione dei ceppi e la produzione dei
vaccini
•
•
•
•
VANTAGGI
Tecnologia consolidata
Sicurezza
Economicità
Vaccini futuri per l’influenza
• Vaccini su colture cellulari
– Cellule renali di cane
– Cellule renali di scimmie verdi
– Fibroblasti o retinoblasti umani fetali
• Vaccini con DNA ricombinanti
– Baculovirus (virus di insetti)
Baculovirus Expressed Influenza
Vaccines
• A randomized, double
blind, placebo controlled
trial of HA expressed in
the insect virus
Baculovirus
• 460 healthy adults
• Safe, immunogenic
• 45 ug dose required to
produce a good response.
Significance of this is
uncertain
Treanor et. al., JAMA
• Studies ongoing
2007;297(14):1577-82
Vaccini anti-idiotipo: l’idiotipo è la regione variabile dell’anticorpo, che
contiene i siti di combinazione con l’antigene, ed è dotata di capacità antigenica.
Rispecchia come un “calco” l’immagine dell’antigene. All’interno di esso si inserirebbe
l’anticorpo anti idiotipo, simile alla struttura dell’antigene, ma diverso per la natura
proteica. Esso può essere impiegato nella vaccinazione.
L’anticorpo Ac -1 anti epatite B umano,
iniettato in coniglio, produrrà anticorpo Ac2 ( di coniglio), strutturalmente simile
nella parte variabile, all’antigene
dell’Epatite B. Iniettando questi in un altro
ospite (topo), questi produrrà un altro
anticorpo Ac-3, che reagisce come l’Ac-1
nei confronto dell’antigene dell’epatite B.
L’anticorpo Ac-2 avrebbe funzioni di
vaccino
14
Vaccinologia inversa
Reverse vaccinology
Grazie allo studio dei genomi degli agenti patogeni è possibile avere un quadro di tutti i possibili
antigeni di quel patogeno e quindi sviluppare vaccini per ogni antigene, non solo usando gli
antigeni esterni (tipo gli antigeni di membrana dei batteri).
Vantaggi della vaccinologia
inversa
1) accesso ad ogni antigene di superficie
2) antigeni non abbondanti possono
essere selezionati
3) antigeni non espressi in vitro
possono essere identificati
4) Identificazione di antigeni in
microrganismi non coltivabili
La glicoconiugazione e la reverse
vaccinology aumentano lo spettro
dei vaccini
Vaccini flash, quando la tecnologia corre
più del virus
•
•
14 ottobre 2009
Sono passati appena sei mesi dall'esplosione della pandemia di influenza A, e già l'Emea
ha approvato due vaccini. Tempi sorprendentemente rapidi, se si pensa che solo pochi
anni fa elaborare un vaccino richiedeva anche 15 anni di lavoro. Merito delle nuove
tecnologie e della ricerca genetica, che sembrano aver relegato in soffitta il «metodo
Pasteur». Due vaccini già approvati dall'Agenzia europea del farmaco (l'Emea) sono
disponibili a soli 6 mesi dall'irrompere della nuova influenza A sulla scena mondiale. Lo
sviluppo di un nuovo vaccino richiedeva non meno di 15 anni, fino a pochi anni fa. Una
prima accelerazione straordinaria è venuta dalle tecnologie che decifrano le mappe e le
sequenze dei geni e dai computer che "digeriscono" e ordinano l'immensa mole di dati
che fuoriesce da quelle macchine. Per dare un'idea della riduzione dei tempi, negli Anni
80, a volte, non bastava un anno per sequenziare un singolo gene. Ad aprile scorso l'intero
genoma del virus H1N1 è stato svelato in un solo pomeriggio».
«Ma la rivoluzione genomica non sarebbe forse stata sufficiente, se la paura per
l'influenza aviaria non fosse intervenuta a imprimere un'altra forte accelerazione. Nel
1997 la comparsa a Hong Kong di un virus inedito - H5N1 di tipo A - e le sue periodiche
riapparizioni seminano un panico forse eccessivo.
Vaccinazione anti-malarica
•Vaccini ricombinanti:
– DNA codificante per gli sporozoiti
– Vaccino anti-merozoiti
– Vaccino anti-gametociti (altruista)
La Strada Verso il Vaccino
Attualmente ci sono otto diversi progetti rivolti
alla costituzione di un vaccino, ma trovarlo non è
cosa facile.
Sia il P.falciparum che il P.vivax sono immunoevasivi, in quanto se vengono attaccati
dall’organismo in un modo, possiedono dei
sistemi capaci di aggirare le barriere naturali.
L’obiettivo è un vaccino efficace contro il
P.falciparum che è uno dei più mortali per i
bambini, poiché causa le forme più grave di
malaria e anemia.
Il Vaccino RTS,S/AS02D (Mosquirix)
GlaxoSmithKline Biologicals
Si tratta del miglior candidato come vaccino anti-malaria per i
bambini al di sotto di un anno, i più colpiti e vulnerabili.
L’esperimento è stato condotto su un numero ristretto di
bambini (214) in Mozambico. Il risultato è stato che il rischio di
ammalarsi di malaria, con un trattamento di tre cicli di
vaccino, è diminuito del 65%. Non sono conosciuti i tempi di
copertura del vaccino, ma siccome i più vulnerabili sono i più
piccoli, il vaccino gli permetterà di costruirsi da soli l’immunità
dalla malattia, che si acquisisce dopo una grossa quantità di
punture di zanzare malariche dalle quali si è sopravvissuti.
Il Vaccino RTS,S/AS02D (Mosquirix)
GlaxoSmithKline Biologicals
Il vaccino usa una proteina ricombinante che fonde parte
della proteina sporozoita di P.falciparum con l’antigene di
superficie dell’epatite B. Combinato con un sistema
adiuvante il vaccino induce la produzione di anticorpi e
cellule T che interferiscono con la capacità del plasmodio
malarico di infettare l’uomo.
La sperimentazione è servita sia per controllarne l'efficacia
e l’immunogenicità sia per verificare che il vaccino sia
sicuro, ovvero non causi effetti collaterali. Si tratta della
Fase II di sperimentazione del vaccino, ovvero quella in
cui se ne verificano gli effetti in un piccolo gruppo
campione.
Il Vaccino RTS,S/AS02D (Mosquirix)
GlaxoSmithKline Biologicals
Visti i buoni risultati (nessuno dei bambini ha avuto
reazioni avverse causate dal vaccino), i ricercatori
stanno procedendo nel 2008 con la Fase III, ovvero
la sperimentazione su larga scala.
I ricercatori sostengono che si tratta di un vaccino
sicuro e ben tollerato e in grado di indurre la
produzione di anticorpi contro la malaria. Se andrà
tutto bene, il piano di sviluppo clinico sarà
completato per il 2009 e il vaccino sarà registrato
per il 2010.
Altri Vaccini
• Promettente l'utilizzo del virosoma per produrre vaccini. Il vaccino
sarebbe efficace soprattutto nella fase cosiddetta ematica della
malattia, la fase in cui cioè il parassita si moltiplica molto
velocemente nel sangue, con conseguenze anche letali. Gli scienziati
dell’Istituto Tropicale Svizzero utilizzano due virus per il vaccino: un
adenovirus e un poxvirus (il primo normalmente causa un
raffreddore, il secondo è parente al virus del vaiolo), entrambi
geneticamente modificati per non essere in alcun modo patogeni
ma che producono alcune proteine del parassita malarico, inoculati a
distanza di qualche giorno l'uno dall'altro. Quindi, quando i virus
vengono riconosciuti dal sistema immunitario, vengono prodotti gli
anticorpi necessari a combattere la malattia.
• Vaccini basati su mAb specifici per gli antigeni malarici che possono
essere prodotti con la tecnica dell’ibridoma.
Vaccino anti-HIV
• Lo sviluppo di un vaccino efficace per la prevenzione
dell’infezione da HIV rappresenta una sfida senza precedenti
per la comunità scientifica.
• Gli approcci tradizionali non hanno però consentito di
sviluppare finora un vaccino sicuro ed efficace.
• La ricerca ha realizzato una lunga serie di insuccessi.
Le difficoltà nell’allestimento di un vaccino
anti-HIV
• La grande variabilità dell’HIV.
• Ipervariabile
è
in
particolare
la
principale
proteina
dell’envelope virale (gp120) nei confronti della quale si sono
rivolti i principali sforzi per realizzare il vaccino.
• Integrazione del genoma virale in quello dell’ospite.
• Inefficacia della risposta immunitaria al virus nell’infezione
naturale.
Vaccini anti-HIV ad approccio tradizionale
• Vaccino inattivato ( inefficace nel prevenire l’infezione e la
malattia ).
• Vaccino vivo attenuato (scarsa protezione e scarsa sicurezza).
• Proteine ricombinanti dell’envelope (gp160, gp40 e gp120)
con e senza adiuvanti: trials clinici in fase 1-2 promettenti.
Vaccini anti-HIV ad approccio innovativo
• Peptidi sintetici (promettente ma con le limitazioni riguardanti
soprattutto l’ipervariabilità del V3 loop da cui derivano).
• DNA nudo (promettente ma con possibili rischi di
ricombinazione genetica).
• Vaccini vivi ricombinanti con l’impiego di vettori (poxvirus,
adenovirus, canarypox).
• Vaccini contro le proteine regolatrici (tat, rev): trials clinici di
fase 1 in Italia.
Il vaccino anti-HIV sembra favorire
l’infezione da virus HIV: interrotto lo
studio STEP
Lo studio STEP, che stava valutando un vaccino sperimentale contro il virus HIV, è stato
interrotto per mancanza di efficacia.
È stato osservato che tra i volontari con preesistente bassa immunità nei confronti del vettore
adenovirale e che erano HIV-negativi all’inizio dello studio, 24 soggetti su 741 a cui era stato
somministrato il vaccino hanno sviluppato un’infezione da virus HIV, contro i 21 su 762 del
gruppo placebo.
Quando i Ricercatori hanno ristretto l’analisi agli individui che avevano ricevuto almeno 2 delle
3 vaccinazioni previste e che erano rimasti HIV-negativi per almeno le prime 12 settimane
dello studio, sono state riscontrate 19 infezioni da virus HIV su 672 volontari vaccinati ed 11 su
691 nel gruppo placebo.
Vaccini edibili
Vaccini edibili
Vaccini dalle piante
Nel corso dei primi trial su esseri umani, le patate geneticamente modificate che contengono un
vaccino contro l'epatite B si sono rivelate in grado di stimolare il sistema immunitario dei
pazienti. Ma gli sviluppatori di farmaci stanno abbandonando la ricerca sui vaccini contenuti
direttamente in alimenti quali banane, pomodori o patate.
Si sperava che i cibi alterati geneticamente potessero rappresentare una fonte economica di
vaccini, da far crescere nei paesi più poveri senza il bisogno di una costosa refrigerazione o di
iniezioni. Tuttavia, i ricercatori hanno cambiato strategia, soprattutto per evitare la possibilità
che cibi carichi di vaccini finiscano nei negozi o nei supermercati anziché in farmacia. Se questo
capitasse, potrebbero venir ingeriti senza volerlo da consumatori che non ne hanno bisogno,
con risultati imprevedibili.
Al loro posto, gli sviluppatori si stanno ora dedicando a produrre vaccini direttamente nelle
foglie commestibili di piante che di solito non vengono vendute come cibo. Non si parla più di
vaccini commestibili, ma piuttosto di vaccini orali stabili al calore.
. Le Scienze (24/02/2005)
Vaccini dal tabacco
E’ in fase di test sugli animali il vaccino antiAids ottenuto trasformando piante di tabacco in
bioreattori, ossia economiche ma efficaci fabbriche biologiche.
I vaccini prodotti dalle piante, hanno il doppio vantaggio di avere costi molto bassi e di non
richiedere una catena del freddo, così come accade con i vaccini ottenuti con le tecniche
tradizionali Per realizzare un vaccino il primo passo è estrarre il materiale genetico del virus
che si vuole combattere.
Questo viene quindi trasferito in piantine nane di tabacco producendo delle microabrasioni
sulla superficie delle foglie con un semplice sfregamento.
A questo punto l'infezione nella pianta ha preso il via e comincia gradualmente ad estendersi
dalla foglia trattata al resto della pianta. La comparsa di nuove foglie dall'aspetto meno
florido e un po' arricciate è un ottimo segno perché vuol dire che l'infezione è avvenuta.
A questo punto non resta che estrarre dalle foglie le molecole di interesse farmacologico e
con queste realizzare il vaccino.
Nelle serre dell’ENEA le piantine di tabacco trasformate in biofabbriche lavorano anche alla
produzione di un vaccino terapeutico contro il tumore del collo dell'utero causato dal
Papilloma virus.
Future Health-related Biotech Products
Vaccines
Herpes
hepatitis C
AIDS
malaria
Tooth decay
Streptococcus mutans, the mouth bacteria
releases lactic acid that destroys enamel
engineered Streptococcus mutans
does not release lactic acid
destroys the tooth decay strain
Recombinant BCG
Recombinant BCG vaccines are being developed with the hope
of increasing their efficiency. One first approach was to add
genes coding for cytokines that amplify the immune response
to BCG.
More recently, BCG has been genetically manipulated to
overexpress immunogenic proteins.
The Recombinant Typhoid Vaccine
• Oral typhoid vaccine (Ty21a), an attenuated
strain that grows poorly and is virtually nonpathogenic, induces long-lasting protective
immunity in 70-80% of the cases.
• This vaccine has an inactivated galE gene
(encoding one of the key enzymes for LPS
synthesis) but there is considerable uncertainty
about the molecular basis for attenuation of this
strain.
Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati
(1)
• Il gene responsabile della sintesi di proteine antigeniche viene
veicolato da virus che divengono veri e propri vettori, privati
di effetti patogeni (“attenuati”) ed introdotti negli organismi
da vaccinare.
• Sono potenziali vettori eterologhi:
– adenovirus
– poliovirus
– virus del vaiolo vaccino
– Salmonella
– BCG
– E. coli
Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati
(2)
• Il virus del vaiolo vaccino (lo stesso di Edoardo Jenner) è
stato il più utilizzato per la espressione di DNA eterologo
ricombinante data la capienza molto elevata del suo genoma,
che può ospitare fino a 20 geni estranei, e per la sua ormai
“storica immunogenicità”.
• E’ stato introdotto contemporaneamente nel virus vaccinico il
materiale genetico di tre diversi geni virali (influenza, epatite
B ed herpes simplex) per poter conferire una protezione
verso le diverse malattie prodotte.
Vaccini del futuro: vaccini a DNA
È stato dimostrato che
l’inoculazione diretta del DNA che
codifica per una antigene estraneo,
può indurre risposte
immunoprotettive
I vaccini a DNA purificato
contengono i geni delle proteine
estranee al nostro organismo capaci
di fornire al soggetto vaccinato il
codice genetico necessario per la
sintesi degli antigeni immunizzanti
DNA
Vaccines
Recombinant
plasmids
containing
viral
sequences
induce both
antibody
responses
and cellmediated
responses to
the virus
promoter
AntigenCoding
cDNA
AmpR
ISS
Risposta immunitaria specifica indotta
METODI DI SOMMINISTRAZIONE
ParenteraleSyringe delivery:intramusculare
o
intradermica
Contd..
Gene gun delivery:-
plasmide DNA
adsorbito su particelle
di oro
particelle accelerate
con gene gun
Bioterrorismo e vaccini
PNAS | September 14, 2004 | vol. 101 | no. 37 | 13601-13606
A cationic lipid-formulated plasmid DNA vaccine confers sustained antibody-mediated
protection against aerosolized anthrax spores
DNA vaccines provide an attractive technology platform against
bioterrorism agents due to their safety record in humans and ease
of construction, testing, and manufacture. We have designed
monovalent and bivalent anthrax plasmid DNA (pDNA) vaccines
encoding genetically detoxified protective antigen (PA) and lethal
factor (LF) proteins and tested their immunogenicity and ability to
protect rabbits from an aerosolized inhalation spore challenge.
Immune responses after two or three injections of cationic lipidformulated PA, PA plus LF, or LF pDNAs were at least equivalent to
two doses of anthrax vaccine adsorbed (AVA). High titers of anti-PA,
anti-LF, and neutralizing antibody to lethal toxin (Letx) were
achieved in all rabbits.
Sistemi micro e nanoparticellari come
carriers di vaccini
A Siena un Istituto di ricerca per i vaccini per le
malattie dimenticate
Vaccini indirizzati alla prevenzione
di condizioni “para-infettive”
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Virus del papilloma (HPV) -> Ca. cervice uterina (in commercio)
Vaccini iposensibilizzanti (asma, rinite, imenotteri, in comm.)
Helicobacter pylori -> Ulcera gastrica -> Cancro dello stomaco
EBV (Herpes) -> Linfoma di Burkitt
Clamidiae -> Placca ateromatosa
Streptococcus mutans -> Carie dentaria
Vaccino anti-nicotina
Vaccino anti-cocaina
Vaccini contraccettivi
Vaccini contro emopatie maligne
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA O "VACCINO"
Via sottocutanea o via orale-sublinguale
MODALITA'
Trattamento con dosi scalari di un estratto
purificato e standardizzato dell'Allergene
responsabile della sintomatologia clinica
SCOPO
1) MODIFICARE la risposta immunologica alterata
dell'Atopico
2) ottenere una IPOSENSIBILIZZAZIONE
(tolleranza) all'allergene
3) provocare una RIDUZIONE della
IMMUNOFLOGOSI
4) ottenere una REMISSIONE della sintomatologia
IMMUNOTERAPIA SPECIFICA
(desensibilizzazione)
Manipolazioni della risposta immunitaria mediante somministrazione di
antigeni. Un esempio è costituito dalla immunoterapia praticata nelle
condizioni di ipersensibilità di I tipo, da IgE (asma bronchiale, rinite
allergica). Esistono diverse procedure di "desensibilizzazione" nei
confronti di un allergene. La piu' classica è la somministrazione
dell'allergene stesso causa dell'ipersensibilità, per via sottocutanea ed
in dosi crescenti in tempi successivi. La procedura, in alcune condizioni,
come l'asma e la rinite da graminacee o da dermatofagoide, dà buoni
risultati in mani esperte. Il meccanismo d'azione è tuttora poco chiaro:
a)induzione alla produzione di IgG che competono con le IgE per
l'allergene;
b)induzione di linfociti T suppressor sulla produzione di IgE.
VACCINI ANTITUMORALI
VACCINOTERAPIA
- nelle infezioni croniche (HIV, infezioni erpetiche, ecc.)
- nelle neoplasie (con antigeni, tumorali e non, in grado
di stimolare la risposta immunitaria nei confronti delle
cellule neoplastiche; es.: nel melanoma e nel tumore
del seno)
- in malattie croniche degenerative (es.: nell’Alzheimer,
immunizzando con la sostanza amiloide i cui depositi
nel cervello sono la causa della malattia).
il vaccino terapeutico contro il cancro alla
prostata e al rene
• 11 febbraio 2010
Un vaccino terapeutico e non preventivo contro il cancro della
prostata e del rene, in grado di sollecitare le cellule immunitarie
perché riconoscano e vadano a colpire quelle cancerogene: è il frutto
di alcuni anni di ricerca che viene sperimentato all'ospedale
universitario San Martino di Genova. Sarà somministrato con iniezioni
intradermiche in cicli di 60 giorni per due anni a 20 pazienti per volta,
tutti al quarto stadio della malattia, 10 affetti da carcinoma alla
prostata (43 mila casi l'anno in Italia, 9000 decessi) e 10 al rene (4000
nuove diagnosi l'anno). A seconda dei risultati, il farmaco potrebbe
essere esteso ad altri tipi di tumore.
• Due anni di studio hanno portato al nuovo vaccino, riconosciuto e
approvato dall'Istituto Superiore di Sanità, che si fonda sull'impiego di
frammenti della molecola telomerasi e ha l'obiettivo di "insegnare" ai
linfociti dei pazienti a riconoscere e uccidere la molecola delle cellule
tumorali. La sperimentazione sul primo paziente è iniziata una
settimana fa senza alcun rigetto della terapia. Presto saranno trattati
dieci malati di tumore alla prostata e dieci di tumore al rene.
HERPES ZOSTER VACCINE
Unlike other vaccines that prevent disease
if administered prior to exposure to the
pathogen, the herpes zoster vaccine
prevents disease as a result of reactivation
of the varicella zoster virus in individuals
who have already been infected and had
chicken pox.
http://www.pswi.org/meetings/ce/091006.pdf
A vaccine for the prevention of herpes zoster
and its complications was licensed in May,
2006. The vaccine contains 19,000 units of
Oka/Merck strain live varicella
zoster virus.
The live zoster vaccine is an important advance
in the prevention of shingles for the elderly.
Pharmacists should be in
a position to inform patients about the
availability of this new vaccine and who may
benefi t from the vaccine, and to administer
it to eligible patients.
Vaccino anti-carie
(S. mutans)
Targets for dental caries vaccinesseveral stages
• Micro-organisms can be cleared from the oral cavity by
antibody-mediated agregation while still in salivary phase,
prior to colonization.
• Ab could also block the receptors necessary for
colonization(adhesins) or accumulation (glucan-binding
domains of GTF or GBPs)
• Inactivate GTF enzymes, responsable for glucan formation
• The antimicrobial effect of IgA can be enhanced by synergism
with innate componets of immunity (mucins,lactoferrin)
• Most recent efforts concentrated on adhesins, GTF, GBPs as
vaccine targets.
Types of vaccines
Subunit vaccines- contain structural elements of the Ag I/II, GTF or GbpB.
•
•
Conjugation of functionally peptides to carbohydrate components (glucan) or to
other vaccine proteins(tetanus toxoid) would increase the immunogenicity of the
peptide.
Subunit vaccines can be designed to include the salivary binding domain, but
exclude sequences bearing potential for unwanted Ab response(cross-reactions)
• A) Synthetic peptide vaccines(alanin-rich repeated region of Ag I/II
induced protective immunity). Combining epitopes from adhesins and GTFs into
one construct and enhance the immune response with additional
sequences(cholera toxin subunits) could increase the protective effect.
• B) Recombinant vaccines (attenuated mutant vectors as Salmonella,
contain plasmids expressing recombinant peptides)
Conjugate vaccines-chemical conjugation of functionally peptide components
with bacterial polysaccharides.
Conclusioni
•
•
•
•
•
•
•
Both passive and active immunization approaches have demonstrated succes in animal
models and human clinical trials.
The efficacy of active immunization with subunit vaccines from S.mutans has been
proved to prevent dental caries in animal models.
However, there are few studies on efficacy in humans.
The primary target of such a vaccine would be young children, who are at high risk at
this disease.
Risk-free and more effective approach to prevent human dental caries should be
developed.
Recent advances in research on mucosal vaccines will lead to a safe and effective
vaccine
Local passive immunization with monoclonal Ab specific for S.mutans antigens has
received recently much attention.
These immunological approaches for preventing caries should be applicable to the
control of various mucosal diseases.
Vaccino anti-nicotina
Il vaccino antinicotina, TA-NIC, è sicuro e ben tollerato nell’uomo
Il vaccino TA-NIC è un coniugato proteico composto da un derivato della nicotina
associato alla tossina beta ricombinante del colera (rCTB), che stimola la produzione di
anticorpi anti-nicotina.
Gli anticorpi legano la nicotina presente nel sangue. I complessi anticorpi-nicotina
hanno dimensioni tali da impedire il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica.
La mancata azione della nicotina a livello del sistema nervoso centrale riduce il
desiderio di fumare.
Lo studio di fase I ha dimostrato che TA-NIC è risultato ben tollerato in 60 soggetti non
fumatori e non.
Dopo la somministrazione del vaccino, sia sistematica che locale, si è osservata la
produzione di anticorpi.
TA-NIC è un prodotto della società di biotecnologie inglese Xenova (Xagena_2002)
VacciniOnline.net
Vaccini.net
Vaccino anti-nicotina
• La Xenova group sta sviluppando un vaccino (TA-NIC) che è costituito da
una proteina coniugata, un derivato della nicotina accoppiato a una
proteina derivata da una tossina colerica (rCTB) che viene iniettato
intramuscolo. Il complesso induce il sistema immunitario a produrre
anticorpi contro la nicotina che attaccheranno la molecola, legandosi ad
essa e formando complessi troppo grossi per attraversare la barriera
ematoencefalica e raggiungere il sito d’azione. La sperimentazione del
farmaco è attualmente è in fase II.
I dati pubblicati a marzo 2005, comparando due gruppi, uno dei quali
aveva ricevuto il vaccino e uno il placebo, ha mostrato come solo l’8% dei
soggetti nel gruppo placebo avevano raggiunto l’astinenza dal fumo in 12
mesi, in confronto con il 19% e il 38% nei gruppi che avevano ricevuto il
vaccino in dosi diverse.
Il vaccino per smettere di fumare
• 16 dicembre 2009
Tra meno di due anni abbandonare il vizio del fumo sarà facile quanto
sopportare una piccola puntura sul braccio. Gli esperti dell'azienda
farmaceutica GlaxoSmithKline infatti stanno lavorando per produrre il
loro vaccino anti-fumo, il primo al mondo e sarà disponibile in
commercio già nel 2012. Il NicVAX, questo il nome del vaccino, si
trova in fase di sperimentazione avanzata sugli esseri umani e punta
ad eliminare la sensazione di piacere associata al fumo.
• Lo scorso ottobre sono stati avviati due studi di fase 3
rispettivamente su 1.000 e 600 pazienti, tutti di età compresa tra i 18
e i 65 anni, fumatori di almeno dieci sigarette al giorno. Le modalità
di azione del vaccino sono piuttosto semplici: il farmaco stimola il
sistema immunitario a produrre anticorpi in grado di legarsi alle
proteine della nicotina, rendendole più grandi e impedendo loro il
passaggio nella stretta barriera emato-encefalica e quindi l'ingresso
nel cervello. Bloccando la nicotina, si impedisce ai neuroni di
produrre dopamina, l'ormone responsabile dell'associazione delle
sensazioni di piacere prodotta dalle sigarette.
• Il vaccino potrà essere assunto sia in via preventiva che terapeutica.
Cocaine Vaccine
1010 (TA-CD)
IPC-
• Stimulates production of cocainespecific antibodies that bind
cocaine, creating a complex too
large to cross through the bloodbrain barrier, thus preventing the
substance from entering the CNS
and acting on dopamine receptor
sites in “reward centers” of the
brain (Hall and Cater 2003)
• Acts peripherally before the drug can act
centrally (Haney and Kosten 2004).
• TA-CD vaccine is comprised of (Kosten et al.
2001):
1.Protein conjugate (succinylnorcocaine + protein
carrier)
2. Aluminium hydroxide as an adjuvant.
The Antibody: how it works
Cocaine
binds in
variable
region
Hinge
Cocaine Metabolized (cholinesterases)
Antibody free for subsequent
binding
TA-CD: Its Effects
• Because cocaine is prevented from entering the
brain, the euphoric rush associated with the drug
is dulled or obliterated entirely (Martell et al.
2005).
• Cocaine/antibody binding prevents release of
dopamine from the synaptic terminus of brain
neurons (Martell et al. 2005).
• Self-administration behaviour is reduced through
an extinction-like process, as the effects of
cocaine are neutralized.
FAQ
• Quali sono le strategie per la produzione di
nuovi vaccini?
• Che cosa sono i vaccini a DNA?
• Che cosa sono i vaccini edibili?
• Che cosa è la immunoterapia
iposensibilizzante?
• Quali vaccini sono in studio su malattie non
infettive?
