Carcinoma NE Ben differenziato

Anatomia patologica 07.03.13
seconda ora
Silvia Fenu
Vedete, variano da sede a sede,ovviamente, la sede è quella che abbiamo visto pocanzi.
Vedete che questi tumori possono mostrare nella loro diversa sede una variabilità
dell'argentaffinità e positivi nel midgut, negativi nell'hindgut e preferenzialmente
negativi ma non sempre, o anche debolmente positivi nel foregut. L'arginofilia vedete è
positiva nel foregut e midgut e negativa nell'hindgut .
L'espressione funzionale nel foregat e nel midgut si puo avere una sindrome da carcinoide
che eventualmente nel midgut puo essere atipici; possono esserci altre sindromi nel
foregut mentre i tumori dell'hindgut sono spesso silenti, ossia non mostrano sindrome da
carcinoide (si introduce il concetto di tumori funzionanti e tumori non funzionanti che e
un qualche cosa che e esclusivamente clinico e non anatomopatologico; cioe, il tumore
funzionante e quel tumore che produce delle sostanze che messe in circolo danno luogo a
dei sintomi dipendenti dalle sostanze stesse. I tumori non funzionanti invece sono quelli
che non producono queste sostanze ma che danno segno di se con l'effetto massa (massa
tumorale).
Ecco qui in slide le sindromi da carcinoidi, troviamoolo un esempio di quello che fanno la
sierotonina e la prostaglandina, che sono responsabili di diarrea , valvulopatie e fibrosi
dell'endocardio; quindi attenzione, in soggetti che hanno da tempo queste lesioni che
mandano in circolo queste sostanze , possono sviluppare patologia anche a carico di altri
organi; in questo caso vediamo il cuore.
Una iperincrezione di bradichinine e tachichinine da luogo al flashing (arrossamento
viso con vampate di calore), tipico di queste sostanze il flashing di breve durata, che è
invece di lunga durata nel caso della iperincrezione di istamina. Quindi anche
chimicamente ci sono delle indicazioni che ci possono far pensare a una piuttosto che
all'altra.
CLASSIFICAZIONE DEI NET- WHO 2000
Nella classificazione del 2000 è ancora valida ma arricchita dalla nuova classificazione del
2010.
queste sono le classi di tumori endocrini; distinguiamo tumori e carcinomi ben
differenziati in quanto il carcinoma mi indica che il tumore è maligno e qui sta la
differenza tra queste due classi.
Tumori Endocrini Carcinomi
ben differenziati Endocrini
ben
differenziati
Carcinomi
Endocrini
scarsamente
differenziati
Tumori misti Lesioni simil-tumorali
Eso-Endocrini
o Tumori non
classificati
A comportamento A basso grado Ad alto grado di
BENIGNO
di malignità
malignità
A comportamento
NON DEFINITO
NOMENCLATURA – Abbandono del termine “Carcinoide” in favore di “Tumore” o
“Carcinoma”
COMBINAZIONE di
 dati Anatomo-Clinici – Sede, Volume, Angioinvasione, metastasi documentata
 dati Funzionali – Tipo di secrezione ormonale e +/- Sindrome clinica associata
(identifica tumori funzionanti e tumori non funzionanti, ammettendo per le prime
il ricorso al vecchio termine, ad esempio “gastrinoma”)
SUDDIVISIONE PER SEDE
SCHEMA BASE UNIFORME PER TUTTE LE SEDI – Tumore N.E. Ben
differenziato; Carcinoma N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. Scarsamente
differenziato
Per capire ancora meglio la differenza tra tumori endocrini ben differenziati e carcinomi
endocrini per differenziati possiamo dire che i tumori endocrini ben differenziati possono
essere a comportamento benigno o a comportamento non definito. I carcinomi endocrini
ben differenziati sono maligni, ma in genere di basso grado. I carcinomi endocrini non ben
differenziati sono maligni, in genere ad alto grado. Questo per capire la stratificazione che
già nel 2000 venne data a questi tumori. Già vi accennavo al fatto che si cercava di
mettere ordine nella nomenclatura di queste lesioni già nel 2000, quando si raccomandò
di abbandonare il termine carcinoide in favore di tumore o carcinoma. Nel 2010, valido
ancora l’abbandono del termine carcinoide, si propose l’abbandono anche del termine
tumore in favore del termine neoplasia. Questo perché quando parlo di tumore posso
indurre in errore; essendo un termine generico potrebbe anche indicare un tumor ma
non una neoplasia. Dal 2010 si dice quindi neoplasia o carcinoma.
La classificazione si basa su diversi parametri. Tra questi abbiamo:
 dati anatomo-clinici: abbiamo visto l’importanza della sede e del volume; è chiaro
che se io osservo angioinvasione sto parlando di una neoplasia aggressiva maligna
che tende ad abbandonare la massa centrale e ad infiltrare anche da parete vasale
per poi viaggiare a distanza (metastasi documentata)
 funzionali: in base secrezione o meno di certe sostanza attive
 sede: a seconda della sede vengono secrete sostanze diverse, si ha un
comportamento diverso
Finalmente si cerca di unificare tutta la patologia neuroendocrina e di riportarla a uno
schema molto semplice. In generale c’è una stratificazione in 5 sottoclassi per arrivare poi
ai tumori neuroendocrini puri, che vengono classificati in 3 strati:
1. tumore neuroendocrino ben differenziato
2. carcinoma neuroendocrino ben differenziato
3. carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato
Le caratteristiche della neoplasia neuroendocrina vengono utilizzate per la sua
classificazione: il sito d’origine, la differenziazioni istologica, le dimensioni, la eventuale
estensione, l’eventuale angioinvasione e l’estensione sono tutti aspetti che portano alla
definizione della neoplasia come un tumore endocrino ben differenziato (o meglio una
neoplasia neuroendocrina ben differenziata) con comportamento benigno o incerto, un
carcinoma endocrino ben differenziato o un carcinoma endocrino scarsamente
differenziato.
Ci sono dei dati indicativi dell’importanza dei GEP. Tra i tumori neuroendocrini, il 70%
sono GastroEnteroPancreatici (GEP), si manifestano nel tratto gastroenterico e nel
pancreas. Il 30% saranno non GEP. Tra i GEP, 1/3 sono funzionanti e 2/3 no. Le neoplasie
neuroendocrine GEP rappresenterebbero circa il 2% di tutte le neoplasie gastroenteriche
diagnosticate ogni anno. Se noi consideriamo i tumori neuroendocrini del pancreas
endocrino, su 10 GEP per milioni di abitanti all’anno 3 insorgerebbero nel pancreas. Il
50% di questi tumori neuroendocrini che insorgono nel pancreas sono funzionanti,
quindi con increzione determinate sostanze.
La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall’11% al 40%. Quindi in 5 anni almeno il 10%
dei pazienti viene perso. Se noi potessimo prendere in considerazione solo i carcinomi
neuroendocrini scarsamente differenziati queste percentuali schizzano verso l’alto.
Abbiamo detto che il 70% nei NET è di tipo GEP. Se considero il tratto gastrointestinale
 circa ¼ dei tumori neuroendocrini interessa l’appendice
 1/5 interessa l’ileo terminale
 1/3 interessa l’intestino tenue
 13.5% colpisce il colon
 il retto-sigma ha una percentuale abbastanza importante, da solo fa circa 1/3 dei
casi
 sono molto più scarsi i tumori neuroendocrini dell’esofago
 solo il 4.3% si sviluppa a livello gastrico
 2.6% a livello duodenale.
Quando il chirurgo reseca l’appendice lo fa alla base e sarà poi dalla porzione in cui il
chirurgo ha effettuato il taglio che si otterranno le sezioni. Poi tagliamo il fondo e lo
apriamo a libro, e poi facciamo dei prelievi random dal corpo, a meno che non ci siano
delle indicazioni ben precise. È un campionamento importante e deve essere fatto bene,
secondo determinate linee guida, che saranno diverse a seconda dell’organo che
consideriamo. Nel caso in cui sia presente una neoplasia, bisogna indicare se questa è
presente nel margine della resezione chirurgica perché in quel caso ce ne sarà ancora nel
paziente.
È raro trovare delle neoplasie accidentalmente in un contesto di appendice o di mucocele
appendicolare (l’epitelio dell’appendice produce muco e nel caso in cui ci sia
un’ostruzione che ne impedisca la fuoriuscita l’appendice si dilata e contiene una grande
quantità di muco). Solo raramente il mucocele è causato da ostruzioni date da neoplasie.
Era capitato ad un collega di trovarsi davanti ad un’appendice in un brutto stato, ed era
stato costretto a toglierla “a pezzi”. Quando il prof. è andato ad analizzarla si è reso conto
che c’era un tumore neuroendocrino. Il problema era che l’appendice era stata tirata fuori
a pezzi e non si capiva come fosse orientata. In questi casi è difficile riconoscere quale
pezzo corrisponda alla base dell’appendice, alla base della resezione chirurgica.
Vi sono dei tumori che hanno degli aspetti che possono essere propri e caratteristici di
quel tumore, mentre altri aspetti sono presenti in diversi tumori.
Le classificazioni delle lesioni si basano su criteri diversi a seconda dell’organo
interessato. Quindi avremo classificazioni diverse di lesioni morfologicamente simili ma
con sedi diverse. Una neoplasia con un determinato quadro istologico osservata nel
polmone o nell’intestino può portare a classificazioni diverse. La diversa terminologia
utilizzata può indurre atteggiamenti terapeutici diversi. Per questo è importante usare la
terminologia corretta per mandare un messaggio adeguato al collega chirurgo o oncologo.
Neoplasia endocrina o neuroendocrina? Questi sono quesiti che sono stati posti al gruppo
di lavoro che si è occupato dell’ultima classificazione del 2010, che ha dato dei
suggerimenti che sono ancora largamente disattesi. È meglio chiamarla neoplasia,
tuttavia nella terminologia, anche delle pubblicazioni recenti, trovate ancora il termine
tumore perché ormai è entrato nel linguaggio dei ricercatori, degli addetti ai lavori, ed è
difficile da scalfire. Anche il termine carcinoide si trova ancora soprattutto nel caso di
lesioni polmonari e dell’appendice vermiforme. Quindi ci sono delle difficoltà. Una cosa
importante è che è stato stabilito dall’associazione internazionale per la ricerca contro il
cancro che nella diagnosi istologica delle neoplasie neuroendocrine deve essere
stigmatizzata quella che è la differenziazione della neoplasia e il grado della neoplasia;
sono due aspetti diversi anche se tra loro connessi e connessi anche ad altri aspetti, ad es.
la terapia.
Per quanto riguarda la differenziazione, le neoplasie possono essere ben differenziate o
scarsamente differenziate e a queste corrisponde un grado. In genere le neoplasie ben
differenziate hanno un basso grado o un grado intermedio secondo il gruppo europeo che
studia i tumori neuroendocrini (ENETS), mentre alle neoplasie neuroendocrine
scarsamente differenziate corrisponde un alto grado secondo ENETS.
Questo ci fa capire come il tipo di differenziazione sia importante per i risvolti che può
avere successivamente.
Qui abbiamo un lavoro del 2010 con le diverse classificazioni. Nelle diverse
classificazioni, nei diversi sistemi e nei diversi anni, nei caso di un basso grado di
differenziazione nei tumori neuroendocrini del polmone e del timo (che in genere sono
considerati insieme) questo tumore di basso grado viene chiamato carcinoide. Mentre se
noi andiamo a considerare un NET del tratto gastroenterico enteropancreatico questo
viene chiamato tumore neuroendocrino di grado 1. Nel 2010 entra la dizione neoplasia
(non più tumore) neuroendocrina di grado 1. E così per il pancreas (neoplasia endocrina
pancreatica ben differenziata di basso grado).
Per un grado intermedio per il polmone e il timo si parla di un tumore carcinoide atipico,
tumore neuroendocrino di tipo 2, carcinoma neuroendocrino di tipo 2. Sono
classificazioni diverse della stessa cosa. Saltano fuori delle differenze non solo tra organi
diversi
ma
anche
a
livello
dello
stesso
organo.
Che significato prognostico ha il grado? Come si calcola? Si calcola analizzando
 il tasso di proliferazione cellulare: può essere definito come
 il numero di mitosi per unità d’area tumorale (50 HPF o 2 mm²), cioè vado a 50
HPF (high power field: 50 campi microscopici ad alto potere), quindi imposto gli
oculari a 400 ingrandimenti (40x10 di obiettivo) e calcolo 50 campi microscopici
di quella neoplasia, contando il numero di mitosi in questi 50 campi.
 % di cellule neoplastiche Ki67+: attraverso la colorazione immunoistochimica del
Ki67 vado a calcolare la percentuale di nuclei positivi per questa colorazione.
 Oppure si analizza la presenza o meno di necrosi.
Abbiamo una classificazione che identifica e che stratifica il basso, l’intermedio e l’alto
grado. Ancora una volta sono le stesse classificazioni viste in maniera diversa. Se noi
prendiamo la classificazione dei GEP-NET un basso grado sarà quello che avrà meno di 2
mitosi per 10 campi (una lettura di 50 campi sarà naturalmente più accurata, in questo
caso dovete moltiplicare il risultato per 5) e meno del 3% dei nuclei che si colorano
positivamente con Ki67. Un grado intermedio è quello che ha da 2 a 20 mitosi per 10
campi o dal 3 al 20% di indice di proliferazione cellulare. Mentre per il basso grado devo
analizzare sia il numero di mitosi sia la percentuale di cellule neoplastiche, per il grado
intermedio (e per l’alto grado) posso analizzare l’uno o l’altro. Un alto grado ha oltre 20
mitosi per 10 campi e oltre il 20% di cellule Ki67+.
In genere le neoplasie neuroendocrine ben differenziate hanno un aspetto istologico
organoide, sono delle strutture ghiandolariformi molto ben riconoscibili, molto simili a
quelle normali. Mentre negli scarsamente differenziati la struttura è solita, con cellule
quasi a tappeto. Nei ben differenziati non solo le ghiandole in toto, ma anche le cellule che
formano queste strutture ghiandolariformi sono molto simili a quelle normali mentre
sono atipiche negli scarsamente differenziati. L’attività proliferativa è scarsa nei ben
differenziati, con meno del 2% di cellule Ki67+ mentre saranno più del 2% nei
scarsamente differenziati. Per quanto riguarda la necrosi, potrebbe anche non essere
presente nei ben differenziati, dove non viene espressa la p53, mentre è estesa negli
scarsamente differenziati con p53 positiva. Nei ben differenziati c’è espressione di tutti e
tre i marcatori generici dei tumori neuroendocrini: cromogranina, sinaptofisina, N.S.E.,
mentre negli scarsamente differenziati c’è la tendenza alla negatività di questi marcatori,
in particolare di quello che viene più frequentemente utilizzato: la cromogranina.
Nel carcinoma endocrino con alto grado di malignità c’è un vasto focolaio di necrosi con
le cellula quasi a tappeto, non strutture ghiandolariformi. La prognosi piò essere
facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici. Quando vedo l’istologia, posso già
dire che si tratta di un carcinoma di alto grado e quindi la prognosi sarà brutta.
Questo non è vero per quello che concerne i tumori endocrini ben differenziati: la
prognosi non può essere facilmente predetta sulla sola base del criterio istologico. Vedo
che è una neoplasia blanda ma questo non significa che possa avere un comportamento di
una certa aggressività. È vero che in linea di massima sono tranquilli, ma non lo posso
dire in assoluto. Infatti possono essere sia benigni sia aggressivi. Nel caso di invasione dei
tessuto normali e metastasi la mortalità è del 40% in 5 anni.