IBD HIGHLIGHTS
a cura di
Fortunata Civitelli
L’anemia nelle malattie
infiammatorie croniche intestinali
Anemia in inflammatory bowel disease
Stefano Festa1 (foto)
Giulia Gallusi2
Riccardo Ballanti1
Claudio Papi1
1 UOC Gastroenterologia,
UOS Malattie Infiammatorie Croniche
Intestinali, Ospedale san Filippo Neri,
Roma; 2 UO Gastroenterologia ed
Epatologia, “La Sapienza” Università
di Roma, Policlinico Umberto I
Key words
Anemia • Inflammatory bowel
disease • Iron deficiency • Anemia
of chronic disease • Erythropoietin
Abstract
Although anemia is one of the most common
extra-intestinal manifestations of Inflammatory
Bowel Disease (IBD), it is often overlooked both at
diagnosis and during disease course. Anemia influences not only morbidity and mortality but also
IBD patient’s quality of life and health care costs.
A prompt diagnosis and classification of anemia
(mainly iron deficiency and/or anemia of chronic
disease) is mandatory for a correct therapeutic
approach.
Indirizzo per la corrispondenza
Stefano Festa
UOC Gastroenterologia, UOS Malattie Infiammatorie
Croniche Intestinali, Ospedale san Filippo Neri
via G. Martinotti 20, 00135 Roma
E-mail: [email protected]
156
Introduzione
L’anemia è una delle più comuni manifestazioni extraintestinali delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) che incide in maniera significativa sulla
disabilità, sulla spesa sanitaria e sulla qualità di vita
dei pazienti, oltre ad avere potenzialmente un impatto
sulla prognosi e la mortalità. L’eziopatogenesi dell’anemia è multifattoriale ma circa il 90% dei casi possono essere spiegati da una carenza di ferro e/o dall’infiammazione cronica 1. L’anemia nelle MICI è spesso
sotto-diagnosticata, non adeguatamente monitorata,
e non correttamente trattata 2. Per questi motivi, l’anemia nelle MICI rimane ancora oggi un argomento di
estrema attualità per il gastroenterologo pediatra.
Epidemiologia e fattori di
rischio associati all'anemia
Negli ultimi due decenni l’epidemiologia dell’anemia
nei soggetti affetti da MICI ha mostrato una diminuzione della prevalenza delle forme lievi e moderate grazie
alla diagnosi più precoce delle MICI, una loro migliore
gestione globale, e una sempre maggiore efficacia delle terapie 3.
Ciononostante, la prevalenza dell’anemia severa è rimasta invariata con tassi globali che rimangono elevati. Da una recente meta-analisi di 8 studi provenienti
da diversi paesi europei emerge come la prevalenza
globale dell’anemia nelle MICI sia del 24%, con percentuali variabili dal 10 al 70%, che riflettono in parte
sia differenti criteri usati per la definizione di anemia,
sia differenti popolazioni incluse nei singoli studi 4.
Studi osservazionali di coorte hanno dimostrato che la
percentuale di pazienti anemici è più alta al momento
della diagnosi: fino al 48% dei pazienti con Malattia di
Crohn (MdC) e circa il 20% di quelli con colite ulcerosa
(CU), con percentuali che tendono a diminuire nel tempo. Inoltre l’anemia è più frequente nella MdC rispetto alla CU. Nella popolazione pediatrica, al momento
della diagnosi, la prevalenza dell’anemia è maggiore
rispetto alla popolazione adulta 5. I pazienti a maggior
rischio di anemia sono quelli con una proteina C reat-
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII:156-161; doi: 10.19208/2282-2453-134
IBD HIGHLIGHTS
L’anemia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
tiva (PCR) elevata e quelli con un
fabbisogno di corticosteroidi più
elevato, indicatori, rispettivamente, di una malattia in fase di attività e di una malattia a decorso più
aggressivo.
L'anemia
come fattore
prognostico
nelle MICI
Decorso
L’anemia è un fattore che influenza negativamente la prognosi
nelle MICI e questo è stato dimostrato in diversi studi. Infatti,
la presenza di anemia è associata più spesso alla localizzazione
colica nella MdC e all’estensione
nella CU, due fattori, a loro volta,
associati a una prognosi più sfavorevole 6. Inoltre, nei pazienti con
MICI ospedalizzati, la presenza di
anemia e la necessità di emotrafusioni, si associano a una maggiore necessità di chirurgia 7. Infine,
l’anemia, persistente o ricorrente,
per tre o più anni si associa a un
decorso più aggressivo e a un
maggior grado di disabilità essendo correlata al numero maggiore
di visite ambulatoriali, ospedalizzazioni e interventi chirurgici 8.
Risposta al trattamento
È noto che un basso valore di
emoglobina al momento dell’attacco severo nella CU rappresenta un fattore predittivo di
mancata risposta allo steroide
sistemico e, quindi, è associato a
un maggior rischio di necessità di
terapia di salvataggio e di colectomia nel lungo termine 7. Più di
recente, bassi valori di emoglobina (< 14,5 g/dl) al momento della
sospensione di farmaci anti-TNF
sono stati associati a un maggior
rischio di relapse in pazienti adulti
affetti da MdC 9.
Qualità della vita
Tra varie condizioni croniche associate alle MICI (es. comorbidità cardiovascolari, artrite ecc.), la
presenza di anemia condiziona in
modo significativo la qualità di vita
dei pazienti, andando a influenzare gli aspetti che riguardano la salute fisica globale (l’attività fisica,
lavorativa e sociale) 10. Va ricordato infatti che la fatica cronica è un
sintomo comune nelle MICI in cui
è presente anemia e proprio la carenza di ferro è riconosciuta come
uno dei principali fattori eziologici.
Inoltre, la correzione dell’anemia,
(mediante supplementazione di
ferro e/o terapia con eritropoietina) è associata a un miglioramento della qualità di vita e degli indicatori di abilità fisica.
Eziopatogenesi
dell'anemia
nelle MICI
La patogenesi dell’anemia nelle
MICI è complessa 11. Da un punto
di vista fisiopatologico i due principali tipi di anemia che si riscontrano nelle MICI sono l’anemia sideropenica e l’anemia da malattie
croniche.
L’anemia sideropenica, che nella maggior parte delle casistiche
riportate è la più comune, può
esser legata sia a un ridotto assorbimento di ferro da parte degli
enterociti, legato al danno diretto
dell’epitelio intestinale, sia a una
perdita ematica cronica dalle microerosioni o ulcere che l’infiammazione della mucosa del tratto
gastroenterico porta con sé, sia a
una condizione di malnutrizione.
L’anemia da malattie croniche
(presente cioè in quelle condizioni associate ad attivazione cronica dell’immunità cellulo-mediata
come le infezioni, le neoplasie
maligne o i disordini infiammatori
immuno-mediati) invece, è legata
a un meccanismo infiammatorio mediato da diverse citochine
(Fig. 1) che determina ridotti livelli
ematici di ferro, sequestrato al livello del sistema reticolo-endoteliale, con il risultato quindi di una
minore disponibilità di ferro per
le cellule progenitrici eritroidi a
livello del midollo osseo. Lo stato infiammatorio cronico inoltre,
porta anche a un’inibizione diretta dell’eritropoiesi midollare e a
un ridotto assorbimento di ferro a
livello dell’epitelio duodeno-digiunale, rendendo i due meccanismi
(quello dell’anemia sideropenica
e quello dell’anemia da malattie
croniche) strettamente connessi.
Singolarmente, o associate tra
loro, l’anemia sideropenica e l’anemia delle malattie croniche
spiegano circa il 90% dei casi di
anemia nelle MICI (Fig. 2). Più raramente l’anemia nelle MICI può
essere sostenuta da altri meccanismi:
•Carenza di folati e/o vitamina
B12. La vitamina B12 è assorbita soprattutto nell’ileo terminale
complessata con il fattore intrinseco secreto a livello dello stomaco. L’infiammazione cronica
o la resezione dell’ileo, particolarmente nel MdC, possono portare a carenza di vitamina B12.
La carenza di acido folico, invece, assorbito nel duodeno e
nel digiuno, può essere dovuta
a una dieta inadeguata, a malassorbimento (per resezioni o
localizzazioni di malattia), o a
interazioni con farmaci specifici
per le MICI (sulfasalazina, methotrexate);
•Anemia da farmaci. Le tiopurine, farmaci utilizzati nella terapia delle MICI, hanno un effetto
mielosoppressivo e quindi possono nel tempo causare anemia, più spesso macrocitica.
Le tiopurine da sole, però, raramente sono causa di anemia
e per tale motivo, prima della
definitiva sospensione, altre
cause di anemia vanno escluse.
Va ricordato che il rischio di svi-
157
S. Festa et al.
luppare leucopenia o aplasia è
elevato negli individui con bassa attività dell’enzima tiopurinmetiltransferasi (TPMT). L’attività del TPMT è determinata dal
genotipo e quindi la genotipizzazione è stata proposta come
un metodo di valutazione del
rischio di sviluppare aplasia midollare, sebbene la diffusione di
tale metodo nella pratica clinica
è limitata.
CFU-E = cellule progenitrici eritroidi, Epo = eritropoietina, TNFa = tumor necrosis factor a
Figura 1.
Eziopatogenesi dell’anemia nelle MICI.
IRC = insufficienza renale cronica
Figura 2.
Prevalenza e importanza relativa delle diverse cause di anemia alla prima
diagnosi di MICI e nel follow-up.
158
Diagnosi
L’attuale definizione di anemia
con valori di riferimento stabiliti
dall’Organizzazione Mondiale della Sanità si applica anche ai pazienti con MICI (Tab. I).
Il work-up diagnostico dell’anemia
va iniziato in presenza di sintomi
(astenia, disturbi del sonno, deficit
dell’attenzione, irritabilità ecc.) e/o
quando il valore di emoglobina risulta sotto i limiti della norma. Secondo le linee guida della ECCO
(European Crohn’s and Colitis
Organization) i test di laboratorio
di primo livello includono emocromo completo con formula, ferritina, saturazione della transferrina,
PCR e conta dei reticolociti 12. Un
work up di secondo livello, volto a
indagare cause più rare di anemia,
comprende anche il dosaggio di
folati, vitamina B12, aptoglobina,
lattico deidrogenasi, azotemia,
creatinina. Il ragionamento diagnostico iniziale dovrebbe procedere secondo un algoritmo non
diverso da quelli comunemente
usati in ambito ematologico.
In particolare però, nell’ambito
dell’anemia associata alle MICI,
la distinzione tra componente sideropenica e componente legata all’infiammazione cronica (o
comunque il riconoscimento di
quella prevalente) è di fondamentale importanza, poiché da essa
dipende l’appropriatezza del trattamento (Fig. 3).
In primo luogo va quindi valutata
l’attività della malattia. In assenza
IBD HIGHLIGHTS
L’anemia nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
Tabella I.
Valori minimi di emoglobina usati dall’Organizzazione Mondiale della Sanità per
la definizione di anemia in persone che vivono al livello del mare.
Gruppo di riferimento
Valore emoglobina (g/dl)
Ematocrito
Bambini tra 6 mesi e 5 anni
Bambini tra 5 e 11 anni
Bambini tra 12 e 13 anni
Donne
Donne in gravidanza
Uomini
11
11,5
12
12
11
13
33
34
36
36
33
39
di segni clinici (diarrea, rettorragia, febbre), biochimici (Leucociti, PCR, calprotectina fecale)
o endoscopici di infiammazione
attiva, un valore di ferritina sierica < 30 µg/L è suggestivo di una
carenza di ferro pura. Se la malattia è in fase di attività, anche con
riserve di ferro esaurite o ridotte,
i livelli di ferritina possono essere
elevati (tra 30 e 100 µg/L) indicando la coesistenza di due meccanismi patogenetici. Valori di ferritina
> 100 µg/L sono invece indicativi
di una patogenesi legata principalmente allo stato infiammatorio
cronico (Fig. 3) 12.
La concentrazione sierica del recettore solubile della transferrina
(sTfR) è un indicatore delle riserve
di ferro destinate all’eritropoiesi
più affidabile della ferritina, poiché
non è influenzato dall’infiammazione. Oltre a quest’ultimo, può
esser d’aiuto nei casi dubbi, il calcolo del rapporto tra il valore del
recettore solubile della transferrina e il logaritmo dei livelli di ferritina (sTfR/log Ferritina): se l’indice
è maggiore di 2 la carenza di ferro
è esclusa 12.
significa migliorare la qualità della
vita e tale miglioramento è indipendente dall’attività della malattia. In assenza di anemia, ma con
ridotti livelli di ferritina, la supplementazione va discussa caso per
caso e dipende dalla presenza di
sintomi del paziente e dalla sua
storia clinica. L’obiettivo della terapia è quello di normalizzare i valori di emoglobina. Di solito, tanto
più basso è il valore di partenza e
tanto maggiore sarà il tempo per
arrivare a normalizzare i valori.
Un aumento dell’emoglobina di
almeno 2 g/dL nell’arco di 4 settimane dall’inizio del trattamento
è considerata una risposta alla
terapia accettabile. Il rischio di
sovraccarico parziale nei pazienti
con sanguinamento cronico/in-
Trattamento
Anemia sideropenica
La supplementazione di ferro è
sempre raccomandata in presenza di una componente ferrocarenziale 12. Correggere l’anemia
Tsat= saturazione della transferrina
Figura 3.
Work-up per la diagnosi differenziale delle anemie nelle MICI.
159
S. Festa et al.
termittente (come si verifica nelle
MICI) è molto basso, ma una saturazione della transferrina > 50%
e una ferritina > 800 µg/L vengono
considerate le soglie massime, oltre le quali la terapia marziale va
interrotta 12.
La supplementazione di ferro per
via endovenosa (ev) dovrebbe essere considerata la prima linea di
trattamento nei pazienti con MICI
in fase attiva, in quelli con storia
d’intolleranza ai preparati di ferro
per os, in quelli con emoglobina
< 10 g/dL e in quelli in cui è stata posta indicazione a terapia con
eritropoietina 12.
Il ferro per via ev è sostanzialmente sicuro, ben tollerato e più
efficace rispetto al ferro per os nel
correggere l’anemia e nel mantenere le riserve di ferro. È utile
ricordare l’importanza di eseguire l’infusione di ferro in ambiente
protetto, considerato il potenziale
rischio di reazioni d’ipersensibilità
che, seppure siano rare, possono
essere letali. Nella Tabella II è riassunto uno schema che indica
come calcolare in modo semplice
il fabbisogno di ferro da somministrare ev.
In commercio sono disponibili diverse formulazioni di ferro ev: carbossimaltosio ferrico, saccarato
ferrico, sodio ferrogluconato, ma
non esistono studi di confronto diretto, in termini di efficacia e sicurezza, fra le diverse formulazioni.
L’indubbio vantaggio del carbossimaltosio ferrico, deriva dalla
velocità d’infusione (15-30 minuti) e dalla possibilità di sommi-
nistrare elevate quantità di ferro
(500-1000 mg) in una singola infusione 13. Inoltre in un trial clinico
randomizzato controllato contro
placebo, il carbossimaltosio ferrico si è dimostrato efficace nel
prevenire la ricorrenza dell’anemia
in pazienti con MICI per i quali
la somministrazione del farmaco
(una dose da 500 mg) era prevista se la ferritina scendeva sotto i
100 µg/L 14.
In caso di anemia lieve (Hb non
inferiore a 11 g/dl), e con malattia
in fase di remissione, il ferro per
os è l’opzione di scelta. Poiché
gli effetti collaterali del ferro per
os sono dose-dipendenti e sono
legati al contatto della quota di
ferro non assorbita con le aree di
mucosa ulcerata, la dose giornaliera di ferro elementare non deve
superare i 100 mg/die 12.
Visto l’elevato tasso di recidive
di anemia (circa il 50% a 10 mesi
dalla fine della supplementazione)
è consigliato un follow-up clinicolaboratoristico (emocromo, PCR,
ferritina, TSat) ogni tre mesi per
il primo anno ed è appropriato un
trattamento marziale prima che i
livelli di emoglobina scendano al
di sotto dei valori di normalità 14.
Una rapida ricorrenza dell’anemia
può essere indicativa, di fronte a
un paziente in remissione clinica
e con test di flogosi normali, di
un’attività infiammatoria subclinica. In tal caso l’ottimizzazione del
trattamento dovrebbe mirare a un
migliore controllo della malattia di
base.
Tabella II.
Schema pratico per la stima del fabbisogno di ferro endovena.
Emoglobina
(g/dl)
Peso corporeo
< 70 kg
Peso corporeo
≥ 70 kg
10-12 (donne)
10-13 (uomini)
1000 mg
1500 mg
7-10
1500 mg
160
Anemia da malattie croniche
I pazienti con anemia da malattie
croniche con una risposta insufficiente alla supplementazione con
ferro ev, e con un trattamento già
ottimizzato per la MICI di base,
sono dei candidati al trattamento
con eritropoietina. In questo caso
il livello target di emoglobina non
dovrebbe superare i 12 g/dl. La
presenza di anemia da malattie
croniche è un chiaro indicatore di malattia in fase di attività e
per tale motivo l’ottimizzazione
del trattamento per la MICI deve
precedere il trattamento con eritropoietina 12. Nel management
dell’anemia da malattie croniche
va ricordato come altre condizioni
concomitanti vanno escluse (infezioni, neoplasie o deficit midollari),
soprattutto nei casi di improvvisa
anemizzazione o di insufficiente
risposta al trattamento.
Infine, la trasfusione di emazie concentrate va considerata in caso di
emoglobina inferiore a 7 g/dl, o in
presenza di sintomi o di particolari
comorbidità cardio-polmonari 12.
Conclusioni
L’anemia è una delle complicanze
extra-intestinali più comuni associate alle MICI e, sebbene molto
frequente, è un problema spesso
sottovalutato dai gastroenterologi.
L’eziologia dell’anemia nelle MICI
è multifattoriale, ma la carenza
di ferro e l’infiammazione cronica
sono i fattori patogenetici da tenere in considerazione per impostare il trattamento più appropriato.
La corretta gestione dell’anemia
non solo aiuta a migliorare la qualità di vita dei pazienti, ma anche
a contenere le ospedalizzazioni e
i costi sanitari.
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• L’anemia è una delle manifestazioni extra-intestinali più frequenti nelle malattie infiammatorie croniche dell’intestino
(MICI).
• L’anemia è un problema spesso sottovalutato dai gastroenterologi: una corretta gestione dell’anemia non solo aiuta a
migliorare la qualità di vita dei pazienti, ma anche a contenere le ospedalizzazioni e i costi sanitari.
• L’eziologia dell’anemia nelle MICI è spesso multifattoriale. La componente ferro-carenziale e quella da malattie cro-
niche spiegano circa il 90% dei casi.
• L’esecuzione dei test di laboratorio ha lo scopo di differenziare la componente sideropenica da quella da malattie
croniche ed è fondamentale per impostare il corretto trattamento.
• La supplementazione di ferro per via endovenosa dovrebbe essere preferita a quella per os, soprattutto nei pazienti
con MICI in fase attiva e con anemia sideropenica di grado moderato-severo.
161
