I biosimilari: opportunità o causa di preoccupazione?

I biosimilari: opportunità o causa di preoccupazione?
I farmaci biotecnologici rappresentano un nuovo approccio a terapie svariate quali tumori o malattie
autoimmuni. La maggior parte è rappresentata da proteine. Attualmente stanno per scadere diversi
brevetti di farmaci biotecnologici il che apre alla prospettiva della formulazione di nuovi farmaci
“biosimilari”.
Biotecnologici e biosimilari
In accordo con l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), i farmaci
biotecnologici sono prevalentemente proteici e formulati a partire da organismi viventi (batteri,
cellule animali etc.).
L’avvento dell’eritropoietina umana ricombinante ha migliorato la terapia per i pazienti affetti da
gravi anemie, minimizzando il bisogno di trasfusioni e rivoluzionando il trattamento di tali pazienti.
La disponibilità delle nuove terapie biologiche ha anche rivoluzionato il trattamento di diverse
malattie autoimmuni, in primis l’artrite reumatoide e la psoriasi, ma anche spondilite anchilosante .
Il significativo costo di queste terapie ha creato un limite per l’accesso a tali farmaci.
I biosimilari sono farmaci, invece, che fanno riferimento al farmaco biotecnologico esistente, per il
quale è scaduto il brevetto (in media 20 anni). La situazione è più complessa del farmaco generico,
in quanto per il farmaco biotecnologico i mezzi di produzione sono più complessi di quelli di un
farmaco classico. Quindi non possiamo parlare di farmaco-copia, ma di un farmaco simile (non
identico) al farmaco biotecnologico/originator a cui fa riferimento.
Pertanto ogni biosimilare è da considerarsi un farmaco nuovo e deve essere sottoposto a
monitoraggio intensivo in tematica di farmacovigilanza, oltre a severi controlli clinici.
Quattro sono i principali biotecnologici oggi prodotti: epoietine, insuline, ormone della crescita
(GH) e fattore di stimolazione dei granulociti (G-CSF), ma anche alcune citochine ed anticorpi
monoclonali.
Come detto precedentemente il farmaco biosimilare non deve essere visto come un “generico” del
biotecnologico. Ciò per vari motivi:
1. struttura
2. processi produttivi
3. estrazione/purificazione delle proteine
Dato che la maggior parte dei farmaci biologici è di origine proteica, è difficile copiare l’identica
struttura secondaria e/o terziaria delle proteine implicate.
Se a questo aggiungiamo che il processo produttivo consta di varie fasi che coinvolgono sia
l’identificazione della sequenza genica della proteina da produrre che l’inserimento in linee
cellulari, ci rendiamo conto di come sia difficile la produzione di un biologico-copia (1,2 3).
L’importanza del processo di produzione nell’influenzare le proprietà dei biotecnologici è messa in
rilievo dalla variabilità nella composizione e attività biologica dei principi attivi prodotti fuori dagli
USA ed Europa. In uno studio di comparazione di 11 epoietine prodotte in Paesi differenti (Corea,
Argentina, Cina, India) si notarono di sostanziali differenze sulla attività in vivo.
Ciò ha alimentato un acceso dibattito in termini di safety ed efficacy di tale farmaci. Le questioni
alimentate hanno riguardato la similarità e la comparabilità del biosimilari con il prodotto
originator, cosi come le linee guida da adottare e le valutazioni di rischi associati sia nel caso di
utilizzo a breve termine che a lungo termine.
Principio
attivo
Indicazioni
Insulina umana
Interferoni
Diabete
IFN α2a
IFN α2b
 Pretrattamento
in pazienti
affetti da
ALM
positiva al
cromosoma
Philadelphi
a
 Linfoma
cellule T
 Sarcoma di
Kaposi
 Pazienti
adulti
affetti da
HCV e
HBV
 Carcinoma
renale
avanzato
Linee
cellulari di
coltura
Brevetto
scaduto
E.coli
2001
E.coli
2002
Note
 Leucemie a
cellule
capellute
 Melanoma
 Linfoma
follicolare
 Sarcoma di
Kaposi
 Pazienti
adulti
affetti da
HCV e
HBV(in
questo caso
anche ≥1
anno)
Epoietine
Epoietina alfa
 Anemia da
chemiotera
pia
 Anemia da
IRC
Cell. Ovariche di
criceto cinese
Epoietina beta
 Anemia da
IRC
 Anemia da
chemiotera
pia
 Anemia in
pazienti con
mieloma
multiplo,
LNH.
Filgrastim e
 Neutropenie E.coli
indotte da
chemiotera
pia, da
LMC;
 neutropenie
idiopatiche
e da HIV
Lenograstim
(fattore di
crescita
granulocitario)
2004
Nel 2007 il
CHMP
dell’EMEA ha
dato parere
positivo alla
produzione del
biosimilare
2006
Tab.1.1. Molecole biotech per le quali è scaduto il brevetto.
AML (leucemia mielogena acuta), IRC (insufficienza renale cronica), HBV(epatite B), HCV (epatite C), NHL
(linfoma non Hodgkin’s), LMC (leucemia mieloide cronica).
Tratto da: Annal of Oncology 19; 411-419,2008
Valutare la biosimilarità
L’esatta copia di un farmaco non biologico può essere sintetizzata e considerata equivalente se ha la
stessa struttura, composizione, profilo farmacocinetico del farmaco originator.
Una vera e propria sfida per i biosimilari è dimostrare la loro somiglianza al prodotto originator, ma
anche il mantenimento dell’efficacia per evitare rischi di sovradosaggio e i concomitanti eventi
avversi.
Vari tests in vitro sono stati effettuati proprio per comparare gli aspetti strutturali dei biosimilari con
gli originator, cosi come per effettuare una valutazione delle sequenze aminoacidiche e delle
proprietà idrofobiche. Queste determinazioni vengono generalmente effettuate con risonanza
magnetica o spettroscopia.
I tests in vitro, però, non possono predire l’attività biologica in vivo. Nonostante la similarità in
misura e struttura, ci potrebbero essere significative differenze nell’attività biologica, in quanto essa
può essere influenzata dal processo di produzione usato o dall’impaccamento delle proteine.
A tutt’oggi i trials clinici controllati rimangono il mezzo più sicuro per dimostrare la biosimilarità in
ambito clinico. E’anche vero che questi trials, spesso, possono sottovalutare complicanze iatrogene
nei pazienti che ne fanno uso.
Il problema dell’immunogenicità
La critica più importante che si muove al farmaco biotecnologico e di conseguenza al biosimilare
riguarda l’immunogenicità. Sebbene la potenziale immunogenicità non possa essere prevista
attraverso analisi strutturale o chimica, alcuni fattori possono influenzarla (4). Da qui un ruolo
fondamentale sul controllo qualità del biotecnologico e biosimilare a livello industriale. Ma
sappiamo che anche la somministrazione possa influenzare tale fattore, in quanto si è visto che
quella endovena tende a dare minore immunogenicità rispetto all’intramuscolare e alla sottocutanea
(5,6).
Poiché gli standard internazionali sono carenti e i materiali e metodi differenti tra i vari laboratori di
produzione, una comparazione risulta impossibile.
L’unico modo per stabilire l’effettiva sicurezza del biotecnologico è data dai vari trials clinici con
monitoraggio del paziente specie se trattato a lungo-termine.
Un esempio di come piccole modifiche nel corso del processo di produzione possano determinare
conseguenze gravi è dato dal caso dell’Eprex® (epoietina alfa).
Il biotecnologico in questione è usato nel trattamento dell’anemia cronica associata spesso ad
insufficienza renale, ma non solo. Si è notato anche come una piccola modifica nel processo possa
portare ad una più alta incidenza nella produzione di anticorpi antiepoetina, che possono rendere
totalmente inefficace la terapia determinando un rapido decremento degli eritrociti in circolo. In
situazioni del genere sarebbe opportuno accertarsi della presenza di eventuali altre cause di anemia,
ed evitare la somministrazione di qualsiasi forma di epoetina al fine di ridurre possibili reazioni
crociate. Considerando che i biosimilari sono prodotti usando metodi differenti dall’originator, è
implicito pensare al rischio di sicurezza associato.
Biotecnologici in breve
 Fattori di stimolazione granulocitaria
Sono due i fattori di stimolazione granulocitaria disponibili in Europa: il filgrastim e il lenograstim.
Essi risultano essere differenti non solo per struttura proteica, ma anche per caratteristiche
biologiche e indicazioni cliniche di conseguenza (7,8).
Da ciò se ne deduce il fatto che non si tratta di molecole intercambiabili.
Un studio elaborato da Kim e colleghi dimostrò significative differenze tra lenograstim e filgrastim
nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali che erano stati sottoposti a
chemioterapia a dose elevata e che perciò avevano sviluppato grave anemia. I pazienti che
ricevettero filgrastim sviluppavano più velocemente neutrofilia, richiedendo meno giorni di
somministrazione di G-CSF e conseguentemente meno giorni di degenza, se confrontati con quelli
che ricevevano lenograstim (9,10).
 Interferoni
Gli interferoni alfa prodotti indicati nel trattamento dei tumori sono di due tipi: l’interferone α-2
(Roferon-A®) e l’interferone α-2b (Intron A ®).
Sebbene hanno un meccanismo di produzione simile, hanno peso molecolare diverso e differiscono
per un aminoacido che li rende per questo non intercambiabili.
 Epoietine
Le epoietine sono indicate soprattutto nel trattamento delle anemie associate a chemioterapia. Tutte
le epoietine prodotte hanno sequenza aminoacidica similare all’eritropoietina endogena, ma
differiscono per fonte primaria (cellule ovariche di criceto cinese), processo di produzione,
glicosilazione, potenza, dosaggio, via di somministrazione ed indicazione. Anche in questo caso si
tratta di prodotti non intercambiabili. L’efficacia e la sicurezza delle epoietine sono cosi collegate
alle proprietà biotecnologiche e spesso piccole variazioni possono determinare grandi conseguenze
cliniche. L’aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA- carenza di reticolociti ed una quasi totale
assenza di globuli rossi precursori) indotta da eritropoietina può avere incidenze più elevate anche a
seconda del metodo di formulazione (11).
Anche la rimozione dell’albumina umana dalla formulazione europea di Eprex® determinava un
notevole incremento nello sviluppo della ADRs dovuto alla creazione di anticorpi neutralizzanti.
Per approfondimenti consultare la sezione “FARMACI E ADRs” del nostro sito.
Linee guida e regolazione
A livello europeo le agenzie regolatorie del farmaco stanno lottando su come regolamentare
rigorosamente il campo dei biosimilari, sia in termini giuridici che di sicurezza ed efficacia.
Prima del loro rilascio in commercio, essendo i biosimilari farmaci non copia dei biotecnologici
rispettivi, dovrebbero essere testati alcuni parametri quali la sicurezza, l’efficacia, e l’attività.
L’EMEA e il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) hanno elaborato linee guida sui
controlli di qualità e comparabilità clinica e pre-clinica dei biosimilari .
Si sta cercando di includere in esse i processi di produzione, controllo qualità, oltre che linee-guida
specifiche a seconda del tipo di biosimilare (ad es. per il GH umano, per l’insulina o le
eritropoietine).
Entrambe le Agenzie regolatorie hanno stabilito come i metodi per dimostrare la bioequivalenza tra
generici e biosimilari siano spesso diverse.
Il monitoraggio post-marketing, da questo punto di vista, diventa cosi un importante fattore per la
valutazione della safety/efficacy del farmaco, specie in malattie croniche (11).
Sebbene ancora nessun biosimilare del G-CSF sia stato ancora approvato, le linee guida dell’EMEA
hanno tracciato gli studi richiesti per dimostrare la comparabilità tra il biosimilare e l’originator di
riferimento (vedi tab.1.2).
Le linee guida sono anche utilizzate per individuare anche altre indicazioni rispetto al prodotto di
riferimento.
Difficoltà maggiori si riscontrano per la formulazione di biosimilari dell’eritropoietina. Gli studi
richiesti, randomizzati e doppio-cieco, devono essere condotti in pazienti affetti da malattie renali
per lo più.
Studi richiesti
G-CSF
Epoietine
Studi pre-clinici
Studi non-clinici di
comparazione
Studi non-clinici di
comparazione
Tossicologia a 28 gg
Dose singola s.c. ed e.v. in
volontari sani
Tossicologia a 28 gg
Dose singola s.c. ed e.v. in
volontari sani
Conta assoluta di neutrofili e
CD34+ in volontari sane
Doppio cieco (confrontati con
l’originator)
Studi in doppio cieco,
randommizzati
Studi di farmacocinetica e
farmacodinamica
Studi di efficacia
Estrapolazione
Sicurezza
Obblighi dopo l’approvazione
Se vi è equivalenza nella
neutropenia da chemioterapia
Valutazione
dell’immunogenicità nella
neutropenia da chemioterapia
Follow-up a 6 mesi
Valutazione sia per
somministrazione s.c. che e.v.
Livelli di Hb ed eritrociti
La sicurezza dagli studi di
efficacia è adeguata per
l’approvazione
Follow-up a 12 mesi, anche per
valutare l’immunogenicità e
sviluppo di PRCA
Specifico monitoraggio per
mancanza di efficacia nelle
indicazioni estrapolate
Tab.1.2. Sommario degli studi richiesti dall’ EMEA per l’ approvazione di un biosimilare del G-CSF e
dell’epoietine
Parametri per la valutazione della comparabilità
 Attività biologica
Spesso se il peso e la densità del biosimilare è simile a quella del farmaco originator, la sua
efficacia e attività può variare considerevolmente. Le proprietà biologiche possono essere
misurate sia in vitro che in vivo. Ad esempio, si notò come 12 tipi di epoietine prodotte da
differenti aziende mostravano variazioni di potenza dall’80%al 125%.
 Stabilità
La stabilità di un prodotto dipende anche dalle condizioni di conservazione del farmaco ma
anche dall’inadeguatezza dei processi di produzione. Tale stabilità può essere studiata
esponendo il biosimilare ad incremento di temperatura, ad esempio.
 Formulazione
Gli eccipienti usati per stabilizzare la formulazione del biotecnologico (albumina umana, polis
orbato, urea, calcio cloridrato) possono influenzare il profilo di sicurezza. Ad esempio, la
possibile formazione di micelle contenenti EPO (eritropoietina) dovuta alla più alta
concentrazione di polisorbato 80 e di altre cause non conosciute potrebbe essere responsabile
dell’incremento di incidenza di PRCA dopo che la formulazione Eprex® è stata cambiata.
Il problema della sostituzione e della comparabilità
E’ importante che tutti gli stakeholder coinvolti (medici, farmacisti) siano consapevoli della
differenza tra il concetto di equivalenza terapeutica (che può implicare la sostituibilità) e la
“comparabilità”. Infatti l’equivalente terapeutico è un termine usato, come detto precedentemente,
per il farmaco generico, in cui il generico e l’originator hanno stessa composizione chimica e
bioequivalenza (profilo farmacocinetico simile).
Nel contesto dei biosimilari, invece, si deve parlare di “comparabilità”, in quanto il biosimilare e
l’originator non essendo identici , possono però avere una efficacia e sicurezza comparabile.
Per cui nel caso di sostituzione dell’originator con il biosimilare, occorre sempre considerare i
potenziali rischi a cui potrebbe essere soggetto il paziente. E’ preferibile, comunque, continuare la
terapia effettuata con il farmaco iniziale (che sia originator o il biosimilare).
Infatti la sostituzione inappropriata con alcuni farmaci può verificarsi quando sia il medico che il
farmacista non conoscono i potenziali rischi implicati ed i sistemi di distribuzione permettono ed
incoraggiano la sostituzione automatica.
Per prevenire tale rischio, i legislatori francesi nel Febbraio del 2007 approvarono una legge che,
distinguendo chiaramente biosimilari dai generici, proibiva la sostituzione automatica con i
biosimilari. (11).
Farmacovigilanza e ruolo della nomenclatura nei biosimilari
L’importanza della farmacovigilanza è sottolineata dall’esperienza con le epoietine, con lo sviluppo
di anticorpi neutralizzanti gli eritrociti e sviluppo di aplasia delle cellule rosse (PRCA) in pazienti
con insufficienza renale cronica. Come detto precedentemente vi sono formulazioni di epoietine che
possono sviluppare più facilmente PRCA rispetto ad altre.
Sia l’EMEA che la FDA hanno elaborato programmi di farmacovigilanza per il monitoraggio di
ADRs di tutti i biotecnologici (inclusi i biosimilari). (12,13).
Un ruolo importante nel controllo di ADRs da biosimilari e/o biotecnologici è dato dall’utilizzo
della nomenclatura INN (International Nonproprietary Name) o DCI ( Denominazione Comune
Internazionale) in Italia.
La nomenclatura INN risulta utile nella prescrizione, distribuzione del farmaco e nella
comunicazione tra i vari stakeholders coinvolti (medici, farmacisti e pazienti .
Si identifica il farmaco per principio attivo e si usa la denominazione chimica; già la prescrizione
per principio attivo è una realtà in alcuni Paesi europei, mentre in Italia si limita ai soli farmaci
generici.
L’uso della DCI potrebbe essere importantissimo anche per i biotecnologici/biosimilari in quanto:
 potrebbe evitare problemi di sovradosaggio dovuti ad assunzione dello stesso principio
attivo, commercializzato con nomi differenti
 potrebbe evitare l’assunzioni di un p.a. che possa dare ADR nota e che il paziente associa
alla specialità, invece.
Il ruolo della farmacovigilanza per tali prodotti rappresenta un punto importantissimo anche per la
valutazione di tali farmaci in specifiche categorie di pazienti.
Bibliografia
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