I biosimilari: opportunità o causa di preoccupazione? I farmaci biotecnologici rappresentano un nuovo approccio a terapie svariate quali tumori o malattie autoimmuni. La maggior parte è rappresentata da proteine. Attualmente stanno per scadere diversi brevetti di farmaci biotecnologici il che apre alla prospettiva della formulazione di nuovi farmaci “biosimilari”. Biotecnologici e biosimilari In accordo con l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products), i farmaci biotecnologici sono prevalentemente proteici e formulati a partire da organismi viventi (batteri, cellule animali etc.). L’avvento dell’eritropoietina umana ricombinante ha migliorato la terapia per i pazienti affetti da gravi anemie, minimizzando il bisogno di trasfusioni e rivoluzionando il trattamento di tali pazienti. La disponibilità delle nuove terapie biologiche ha anche rivoluzionato il trattamento di diverse malattie autoimmuni, in primis l’artrite reumatoide e la psoriasi, ma anche spondilite anchilosante . Il significativo costo di queste terapie ha creato un limite per l’accesso a tali farmaci. I biosimilari sono farmaci, invece, che fanno riferimento al farmaco biotecnologico esistente, per il quale è scaduto il brevetto (in media 20 anni). La situazione è più complessa del farmaco generico, in quanto per il farmaco biotecnologico i mezzi di produzione sono più complessi di quelli di un farmaco classico. Quindi non possiamo parlare di farmaco-copia, ma di un farmaco simile (non identico) al farmaco biotecnologico/originator a cui fa riferimento. Pertanto ogni biosimilare è da considerarsi un farmaco nuovo e deve essere sottoposto a monitoraggio intensivo in tematica di farmacovigilanza, oltre a severi controlli clinici. Quattro sono i principali biotecnologici oggi prodotti: epoietine, insuline, ormone della crescita (GH) e fattore di stimolazione dei granulociti (G-CSF), ma anche alcune citochine ed anticorpi monoclonali. Come detto precedentemente il farmaco biosimilare non deve essere visto come un “generico” del biotecnologico. Ciò per vari motivi: 1. struttura 2. processi produttivi 3. estrazione/purificazione delle proteine Dato che la maggior parte dei farmaci biologici è di origine proteica, è difficile copiare l’identica struttura secondaria e/o terziaria delle proteine implicate. Se a questo aggiungiamo che il processo produttivo consta di varie fasi che coinvolgono sia l’identificazione della sequenza genica della proteina da produrre che l’inserimento in linee cellulari, ci rendiamo conto di come sia difficile la produzione di un biologico-copia (1,2 3). L’importanza del processo di produzione nell’influenzare le proprietà dei biotecnologici è messa in rilievo dalla variabilità nella composizione e attività biologica dei principi attivi prodotti fuori dagli USA ed Europa. In uno studio di comparazione di 11 epoietine prodotte in Paesi differenti (Corea, Argentina, Cina, India) si notarono di sostanziali differenze sulla attività in vivo. Ciò ha alimentato un acceso dibattito in termini di safety ed efficacy di tale farmaci. Le questioni alimentate hanno riguardato la similarità e la comparabilità del biosimilari con il prodotto originator, cosi come le linee guida da adottare e le valutazioni di rischi associati sia nel caso di utilizzo a breve termine che a lungo termine. Principio attivo Indicazioni Insulina umana Interferoni Diabete IFN α2a IFN α2b Pretrattamento in pazienti affetti da ALM positiva al cromosoma Philadelphi a Linfoma cellule T Sarcoma di Kaposi Pazienti adulti affetti da HCV e HBV Carcinoma renale avanzato Linee cellulari di coltura Brevetto scaduto E.coli 2001 E.coli 2002 Note Leucemie a cellule capellute Melanoma Linfoma follicolare Sarcoma di Kaposi Pazienti adulti affetti da HCV e HBV(in questo caso anche ≥1 anno) Epoietine Epoietina alfa Anemia da chemiotera pia Anemia da IRC Cell. Ovariche di criceto cinese Epoietina beta Anemia da IRC Anemia da chemiotera pia Anemia in pazienti con mieloma multiplo, LNH. Filgrastim e Neutropenie E.coli indotte da chemiotera pia, da LMC; neutropenie idiopatiche e da HIV Lenograstim (fattore di crescita granulocitario) 2004 Nel 2007 il CHMP dell’EMEA ha dato parere positivo alla produzione del biosimilare 2006 Tab.1.1. Molecole biotech per le quali è scaduto il brevetto. AML (leucemia mielogena acuta), IRC (insufficienza renale cronica), HBV(epatite B), HCV (epatite C), NHL (linfoma non Hodgkin’s), LMC (leucemia mieloide cronica). Tratto da: Annal of Oncology 19; 411-419,2008 Valutare la biosimilarità L’esatta copia di un farmaco non biologico può essere sintetizzata e considerata equivalente se ha la stessa struttura, composizione, profilo farmacocinetico del farmaco originator. Una vera e propria sfida per i biosimilari è dimostrare la loro somiglianza al prodotto originator, ma anche il mantenimento dell’efficacia per evitare rischi di sovradosaggio e i concomitanti eventi avversi. Vari tests in vitro sono stati effettuati proprio per comparare gli aspetti strutturali dei biosimilari con gli originator, cosi come per effettuare una valutazione delle sequenze aminoacidiche e delle proprietà idrofobiche. Queste determinazioni vengono generalmente effettuate con risonanza magnetica o spettroscopia. I tests in vitro, però, non possono predire l’attività biologica in vivo. Nonostante la similarità in misura e struttura, ci potrebbero essere significative differenze nell’attività biologica, in quanto essa può essere influenzata dal processo di produzione usato o dall’impaccamento delle proteine. A tutt’oggi i trials clinici controllati rimangono il mezzo più sicuro per dimostrare la biosimilarità in ambito clinico. E’anche vero che questi trials, spesso, possono sottovalutare complicanze iatrogene nei pazienti che ne fanno uso. Il problema dell’immunogenicità La critica più importante che si muove al farmaco biotecnologico e di conseguenza al biosimilare riguarda l’immunogenicità. Sebbene la potenziale immunogenicità non possa essere prevista attraverso analisi strutturale o chimica, alcuni fattori possono influenzarla (4). Da qui un ruolo fondamentale sul controllo qualità del biotecnologico e biosimilare a livello industriale. Ma sappiamo che anche la somministrazione possa influenzare tale fattore, in quanto si è visto che quella endovena tende a dare minore immunogenicità rispetto all’intramuscolare e alla sottocutanea (5,6). Poiché gli standard internazionali sono carenti e i materiali e metodi differenti tra i vari laboratori di produzione, una comparazione risulta impossibile. L’unico modo per stabilire l’effettiva sicurezza del biotecnologico è data dai vari trials clinici con monitoraggio del paziente specie se trattato a lungo-termine. Un esempio di come piccole modifiche nel corso del processo di produzione possano determinare conseguenze gravi è dato dal caso dell’Eprex® (epoietina alfa). Il biotecnologico in questione è usato nel trattamento dell’anemia cronica associata spesso ad insufficienza renale, ma non solo. Si è notato anche come una piccola modifica nel processo possa portare ad una più alta incidenza nella produzione di anticorpi antiepoetina, che possono rendere totalmente inefficace la terapia determinando un rapido decremento degli eritrociti in circolo. In situazioni del genere sarebbe opportuno accertarsi della presenza di eventuali altre cause di anemia, ed evitare la somministrazione di qualsiasi forma di epoetina al fine di ridurre possibili reazioni crociate. Considerando che i biosimilari sono prodotti usando metodi differenti dall’originator, è implicito pensare al rischio di sicurezza associato. Biotecnologici in breve Fattori di stimolazione granulocitaria Sono due i fattori di stimolazione granulocitaria disponibili in Europa: il filgrastim e il lenograstim. Essi risultano essere differenti non solo per struttura proteica, ma anche per caratteristiche biologiche e indicazioni cliniche di conseguenza (7,8). Da ciò se ne deduce il fatto che non si tratta di molecole intercambiabili. Un studio elaborato da Kim e colleghi dimostrò significative differenze tra lenograstim e filgrastim nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali che erano stati sottoposti a chemioterapia a dose elevata e che perciò avevano sviluppato grave anemia. I pazienti che ricevettero filgrastim sviluppavano più velocemente neutrofilia, richiedendo meno giorni di somministrazione di G-CSF e conseguentemente meno giorni di degenza, se confrontati con quelli che ricevevano lenograstim (9,10). Interferoni Gli interferoni alfa prodotti indicati nel trattamento dei tumori sono di due tipi: l’interferone α-2 (Roferon-A®) e l’interferone α-2b (Intron A ®). Sebbene hanno un meccanismo di produzione simile, hanno peso molecolare diverso e differiscono per un aminoacido che li rende per questo non intercambiabili. Epoietine Le epoietine sono indicate soprattutto nel trattamento delle anemie associate a chemioterapia. Tutte le epoietine prodotte hanno sequenza aminoacidica similare all’eritropoietina endogena, ma differiscono per fonte primaria (cellule ovariche di criceto cinese), processo di produzione, glicosilazione, potenza, dosaggio, via di somministrazione ed indicazione. Anche in questo caso si tratta di prodotti non intercambiabili. L’efficacia e la sicurezza delle epoietine sono cosi collegate alle proprietà biotecnologiche e spesso piccole variazioni possono determinare grandi conseguenze cliniche. L’aplasia delle cellule della serie rossa (PRCA- carenza di reticolociti ed una quasi totale assenza di globuli rossi precursori) indotta da eritropoietina può avere incidenze più elevate anche a seconda del metodo di formulazione (11). Anche la rimozione dell’albumina umana dalla formulazione europea di Eprex® determinava un notevole incremento nello sviluppo della ADRs dovuto alla creazione di anticorpi neutralizzanti. Per approfondimenti consultare la sezione “FARMACI E ADRs” del nostro sito. Linee guida e regolazione A livello europeo le agenzie regolatorie del farmaco stanno lottando su come regolamentare rigorosamente il campo dei biosimilari, sia in termini giuridici che di sicurezza ed efficacia. Prima del loro rilascio in commercio, essendo i biosimilari farmaci non copia dei biotecnologici rispettivi, dovrebbero essere testati alcuni parametri quali la sicurezza, l’efficacia, e l’attività. L’EMEA e il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) hanno elaborato linee guida sui controlli di qualità e comparabilità clinica e pre-clinica dei biosimilari . Si sta cercando di includere in esse i processi di produzione, controllo qualità, oltre che linee-guida specifiche a seconda del tipo di biosimilare (ad es. per il GH umano, per l’insulina o le eritropoietine). Entrambe le Agenzie regolatorie hanno stabilito come i metodi per dimostrare la bioequivalenza tra generici e biosimilari siano spesso diverse. Il monitoraggio post-marketing, da questo punto di vista, diventa cosi un importante fattore per la valutazione della safety/efficacy del farmaco, specie in malattie croniche (11). Sebbene ancora nessun biosimilare del G-CSF sia stato ancora approvato, le linee guida dell’EMEA hanno tracciato gli studi richiesti per dimostrare la comparabilità tra il biosimilare e l’originator di riferimento (vedi tab.1.2). Le linee guida sono anche utilizzate per individuare anche altre indicazioni rispetto al prodotto di riferimento. Difficoltà maggiori si riscontrano per la formulazione di biosimilari dell’eritropoietina. Gli studi richiesti, randomizzati e doppio-cieco, devono essere condotti in pazienti affetti da malattie renali per lo più. Studi richiesti G-CSF Epoietine Studi pre-clinici Studi non-clinici di comparazione Studi non-clinici di comparazione Tossicologia a 28 gg Dose singola s.c. ed e.v. in volontari sani Tossicologia a 28 gg Dose singola s.c. ed e.v. in volontari sani Conta assoluta di neutrofili e CD34+ in volontari sane Doppio cieco (confrontati con l’originator) Studi in doppio cieco, randommizzati Studi di farmacocinetica e farmacodinamica Studi di efficacia Estrapolazione Sicurezza Obblighi dopo l’approvazione Se vi è equivalenza nella neutropenia da chemioterapia Valutazione dell’immunogenicità nella neutropenia da chemioterapia Follow-up a 6 mesi Valutazione sia per somministrazione s.c. che e.v. Livelli di Hb ed eritrociti La sicurezza dagli studi di efficacia è adeguata per l’approvazione Follow-up a 12 mesi, anche per valutare l’immunogenicità e sviluppo di PRCA Specifico monitoraggio per mancanza di efficacia nelle indicazioni estrapolate Tab.1.2. Sommario degli studi richiesti dall’ EMEA per l’ approvazione di un biosimilare del G-CSF e dell’epoietine Parametri per la valutazione della comparabilità Attività biologica Spesso se il peso e la densità del biosimilare è simile a quella del farmaco originator, la sua efficacia e attività può variare considerevolmente. Le proprietà biologiche possono essere misurate sia in vitro che in vivo. Ad esempio, si notò come 12 tipi di epoietine prodotte da differenti aziende mostravano variazioni di potenza dall’80%al 125%. Stabilità La stabilità di un prodotto dipende anche dalle condizioni di conservazione del farmaco ma anche dall’inadeguatezza dei processi di produzione. Tale stabilità può essere studiata esponendo il biosimilare ad incremento di temperatura, ad esempio. Formulazione Gli eccipienti usati per stabilizzare la formulazione del biotecnologico (albumina umana, polis orbato, urea, calcio cloridrato) possono influenzare il profilo di sicurezza. Ad esempio, la possibile formazione di micelle contenenti EPO (eritropoietina) dovuta alla più alta concentrazione di polisorbato 80 e di altre cause non conosciute potrebbe essere responsabile dell’incremento di incidenza di PRCA dopo che la formulazione Eprex® è stata cambiata. Il problema della sostituzione e della comparabilità E’ importante che tutti gli stakeholder coinvolti (medici, farmacisti) siano consapevoli della differenza tra il concetto di equivalenza terapeutica (che può implicare la sostituibilità) e la “comparabilità”. Infatti l’equivalente terapeutico è un termine usato, come detto precedentemente, per il farmaco generico, in cui il generico e l’originator hanno stessa composizione chimica e bioequivalenza (profilo farmacocinetico simile). Nel contesto dei biosimilari, invece, si deve parlare di “comparabilità”, in quanto il biosimilare e l’originator non essendo identici , possono però avere una efficacia e sicurezza comparabile. Per cui nel caso di sostituzione dell’originator con il biosimilare, occorre sempre considerare i potenziali rischi a cui potrebbe essere soggetto il paziente. E’ preferibile, comunque, continuare la terapia effettuata con il farmaco iniziale (che sia originator o il biosimilare). Infatti la sostituzione inappropriata con alcuni farmaci può verificarsi quando sia il medico che il farmacista non conoscono i potenziali rischi implicati ed i sistemi di distribuzione permettono ed incoraggiano la sostituzione automatica. Per prevenire tale rischio, i legislatori francesi nel Febbraio del 2007 approvarono una legge che, distinguendo chiaramente biosimilari dai generici, proibiva la sostituzione automatica con i biosimilari. (11). Farmacovigilanza e ruolo della nomenclatura nei biosimilari L’importanza della farmacovigilanza è sottolineata dall’esperienza con le epoietine, con lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti gli eritrociti e sviluppo di aplasia delle cellule rosse (PRCA) in pazienti con insufficienza renale cronica. Come detto precedentemente vi sono formulazioni di epoietine che possono sviluppare più facilmente PRCA rispetto ad altre. Sia l’EMEA che la FDA hanno elaborato programmi di farmacovigilanza per il monitoraggio di ADRs di tutti i biotecnologici (inclusi i biosimilari). (12,13). Un ruolo importante nel controllo di ADRs da biosimilari e/o biotecnologici è dato dall’utilizzo della nomenclatura INN (International Nonproprietary Name) o DCI ( Denominazione Comune Internazionale) in Italia. La nomenclatura INN risulta utile nella prescrizione, distribuzione del farmaco e nella comunicazione tra i vari stakeholders coinvolti (medici, farmacisti e pazienti . Si identifica il farmaco per principio attivo e si usa la denominazione chimica; già la prescrizione per principio attivo è una realtà in alcuni Paesi europei, mentre in Italia si limita ai soli farmaci generici. L’uso della DCI potrebbe essere importantissimo anche per i biotecnologici/biosimilari in quanto: potrebbe evitare problemi di sovradosaggio dovuti ad assunzione dello stesso principio attivo, commercializzato con nomi differenti potrebbe evitare l’assunzioni di un p.a. che possa dare ADR nota e che il paziente associa alla specialità, invece. Il ruolo della farmacovigilanza per tali prodotti rappresenta un punto importantissimo anche per la valutazione di tali farmaci in specifiche categorie di pazienti. Bibliografia 1.Schellekens H., Ryff JC; Biogenerics: the off-patent biotech products. Trends Pharmacol Sci;2002;23,119-121 2. Schellekens H; Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals. Nat. Rev.Drug Discov;2002,1:457-462. 3. Hesse F.,Wagner R. Developments and improvements in the manufacturing of human therapeutics with mammalian cell culture; Trends Biotechnol 2000; 18:173-180. 4. Schellekens H; Bioequivalence and the immunogenicity of biopharmaceuticals”.Nat Rev Drug Discov,2002. 1:457-462. 5. Kessler M., Goldsmith,and H. Schellekens. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant,2006.21 Suppl 5:13-16. 6. Schellekens H, Casadevall. Immunogenicity of recombinant human proteins:causes and consequences.J.Neurol,2004. 7. Robertson J.S.; Changes in biological source material. Biologicals,2006;34,61-63. 8. Schellekens H; Biosimilar therapeutic agents: issue with bioequivalence and immunogenicity.Eur J Clin Invest,2004; 34, 797-799. 9. Locatelli F., Roger; Comparative testing and pharmacovigilance of biosimilare. Nephrol Dial Transplant.2006. 10. Roger S., Mikhail .Biosimilars:Opportunity or cause for concern?”.J. Pharm Pharmaceut Sci; 2007,405-410. 11. Mellstedt, Niederwiesere,Ludwig; The challenge of biosimilars; Annals Of Oncology, 2008;19: 411-419. 12. European Medicines Agency. 2004. Pharmacovigilance—Medicinal Products for Human Use and Veterinary Medicinal Products. 13. US Food and Drug Administration. 2005. Guidance for Industry—Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment.