Periodico della Società Italiana di Farmacologia - fondata nel 1939 - ANNO VI n. 23 – Settembre 2010
Riconosciuto con D.M. del MURST del 02/01/1996 - Iscritta Prefettura di Milano n. 467 pag. 722 vol. 2°
La posizione di Farmindustria
sui biosimilari
I farmaci biosimilari rappresentano, per i clinici ed i pazienti, un importante ampliamento delle opportunità
terapeutiche esistenti. Per le autorità sanitarie il loro ingresso costituisce anche una occasione di contenimento
dei costi, senza però dimenticare che il principale obiettivo resta quello di somministrare a ciascun paziente il
trattamento più appropriato al suo quadro clinico.
Tale obiettivo può essere raggiunto attraverso una valutazione attenta ed una scelta appropriata, che non può
essere quella dell’applicazione, per transitività, degli stessi principi che regolano l’utilizzo dei farmaci generici.
I farmaci biotecnologici hanno infatti una rilevante peculiarità: sono farmaci prodotti da cellule viventi che hanno caratteristiche ed attività diverse tra loro, anche in relazione alla linea cellulare usata. Questo comporta che i
farmaci biosimilari sono simili, ma non uguali all’originator.
Muovendo da queste premesse, Farmindustria desidera condividere con tutti gli operatori del settore alcune riflessioni sul tema ed auspica che siano stabilite regole chiare e universalmente accettate rispetto all’utilizzo dei
farmaci biosimilari. A tale proposito ha elaborato un documento di posizione che viene qui di seguito riportato.
Premessa
Tutti i farmaci autorizzati dal
SSN rispondono ai requisiti di
qualità, di sicurezza e di efficacia,
necessari per la loro autorizzazione all’immissione in commercio.
Anche i farmaci biotecnologici,
siano essi innovativi o biosimilari, soddisfano tali requisiti, richiedendo alcune cautele nel loro
utilizzo, necessarie a garantire la
sicurezza e la salute del paziente.
La gestione degli aspetti
economici e l’approccio
economicistico
L’utilizzo dei farmaci biosimilari può consentire alcuni vantaggi
economici al SSN. Va comunque
considerato che devono essere
rispettate cautele e procedure di
farmacovigilanza per garantire la
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salute dei pazienti.
Un approccio “economicistico”,
orientato solamente all’ottimizzazione dei costi di acquisto, che
non consideri le necessarie cautele e la complessità di gestione,
mette a rischio la sicurezza dei
pazienti e potrebbe vanificare i
vantaggi che un corretto utilizzo
dei biosimilari può produrre.
L’esigenza di integrare
la legislazione vigente
Al fine di garantire la tutela della sicurezza del paziente, è necessario evitare che la legislazione
vigente, in particolare la legge 16
novembre 2001 n. 405, applicata
per i farmaci generici venga estesa ai biosimilari.
Infatti “biosimilare” non può essere sinonimo di generico e, pertanto:
• non può esserci sostituzione
automatica di un farmaco biotecnologico “originator” con
un farmaco biosimilare;
• la scelta sulla terapia da adottare rimane responsabilità del
medico.
Il rispetto della non sostituibilità tra farmaci biotecnologici “originator” e biosimilari va garantito
anche nell’ambito dei processi di
acquisto delle strutture sanitarie.
Biosimilare ≠ Generico
Con il termine “biosimilare” si
indica la categoria di prodotti biotecnologici che, come sottolinea
il nome stesso, hanno caratteristiche simili, ma non uguali, ad
un dato farmaco di riferimento.
I farmaci biosimilari non sono
assimilabili ai farmaci “generici”
Principali elementi distintivi
Farmaci tradizionali
Farmaci biotecnologici
Dimensioni
Peso molecolare tra 50 e 1.000 Dalton
Peso molecolare tra 5.000 e 200.000
Dalton
Sintesi
Ripetibile in laboratori diversi.
La qualità del prodotto determinata in
gran parte dall’esperienza dell’operatore.
Non è scontata la ripetibilità in laboratori
diversi, data la complessità dei “tool”
utilizzati (vettori di espressione, linee
cellulari, etc.)
Purificazione
Basata su procedure standardizzate con
pochi passaggi.
Facilitata dal fatto che il prodotto finale
desiderato è spesso il principale componente della reazione; quando non lo è, gli
altri componenti sono qualitativamente
limitati e noti.
Metodiche adattate a situazioni specifiche
data la variabilità del processo di sintesi
da laboratorio a laboratorio.
Il prodotto finale desiderato è presente in
una miscela di prodotti; i contaminanti
sono in quantità preponderante e possono
variare tra laboratori.
Reazioni del sistema immunitario
Riferibili alla molecola e/o agli eccipienti;
intrinseche al paziente e non facilmente
attribuibili ad uno specifico prodotto
farmaceutico.
Possono essere attribuibili a fattori correlati al prodotto o al paziente.
Esempi di fattori correlati al prodotto:
presenza di epitopi esogeni od endogeni;
sequenza degli aminoacidi, grado di glicosilazione, tipo di cellule usate (procariote
od eucariote), contaminanti, formulazione e modalità di conservazione.
Esempi di fattori correlati al paziente:
predisposizione genetica (che impatta la
produzione di anticorpi neutralizzanti),
patologie concomitanti (in particolare
malattie renali, epatiche e autoimmuni).
Stabilità
Prevedibile.
La degradazione è difficilmente prevedibile a causa, ad esempio, della grandezza
delle molecole, della complessità della
struttura terziaria e delle modifiche posttraslazionali.
o “equivalenti” di origine chimica, in quanto rispetto ad essi presentano diversità sotto molteplici
aspetti.
Tale diversità è ribadita anche
dall’EMA, l’Agenzia Europea del
Farmaco, che ha predisposto
delle linee guida specifiche per
l’immissione in commercio dei
biosimilari, distinte da quelle
per i generici [CHMP Guideline
on Similar Biological Medicinal
Products, CHMP/437/04, 2005].
L’EMA ha stabilito la necessità
di confrontare la qualità, la sicurezza e l’efficacia del biosimilare
rispetto al farmaco originale, attraverso studi preclinici e clinici, secondo procedure diverse da
quelle utilizzate abitualmente per
la produzione dei generici.
Nella tabella che segue si riportano i principali elementi distintivi tra i farmaci tradizionali e
quelli biotecnologici, tratti dalla
pubblicazione “Biosimilar Drugs.
Concerns and Opportiunities”
(Genazzani A. et al. Biodrugs,
2007, 21 (6)), che corrispondono
a quanto riportato nella pubblicazione “Biosimilari. Opportunità e
problematiche – Position paper
del Consiglio Direttivo della SIF”
(“Quaderni della SIF” – Società
Italiana di Farmacologia – Giugno 2007).
Equivalenza terapeutica
In merito all’equivalenza terapeutica va chiarito quanto segue:
• equivalenza di indicazione terapeutica: è quella che viene assegnata dall’EMA al momento
dell’approvazione di un nuovo
farmaco. Si tende a confondere (talvolta strumentalmente)
l’equivalenza di indicazione
con quella terapeutica; invece l’equivalenza di indicazione
terapeutica non è equivalenza
terapeutica;
• bioequivalenza: è riferibile, ove
dimostrata da studi clinici adhoc, solo ai farmaci generici o
equivalenti di origine chimica,
aventi lo stesso principio attivo;
il concetto di bioequivalenza,
pertanto, NON È MAI riferibile
ai farmaci biologici, e pertanto
ai biosimilari vs. il loro originator di riferimento;
• equivalenza terapeutica: non
può essere esclusa, ma neanche assegnata a priori o secondo criteri, modalità e tempi non
condivisi a livello scientifico ed
internazionale; dovrebbe quindi
essere responsabilità dell’EMA,
che approva e classifica i farmaci
per tutta l’Unione Europea, attribuire una valutazione di equivalenza terapeutica; in subordine, tale ruolo può essere svolto
dall’AIFA, ma certamente non da
organismi locali.
Sicurezza
È un aspetto prioritario per quanQuaderni della SIF (2010) vol. 23 - 51
to riguarda i farmaci biotecnologici in generale, soprattutto per gli
aspetti legati alla immunogenicità
e al verificarsi di effetti collaterali o
reazioni avverse anche a distanza di
tempo dall’inizio della terapia.
La sicurezza dei farmaci biologici,
e quindi biotecnologici e biosimilari, va garantita attraverso:
• la qualità e stabilità del processo
produttivo;
• la tracciabilità del prodotto e la
verifica continua della compliance alle GMP-GCP;
• la farmacovigilanza attiva post
marketing.
Il DDL n. 1875 che introduce
nuove disposizioni in materia
di farmaci biosimilari
Il disegno di legge “Modifiche al
decreto legge 18 settembre 2001,
n. 347, convertito, con modificazioni, dalla legge 16 novembre
2001 n. 405, recante interventi
urgenti in materia di spesa sanitaria e nuove disposizioni in
materia di farmaci biosimilari”,
presentato d’iniziativa dei Senatori Cursi e Tomassini, cerca di
risolvere alcune criticità che deriverebbero da uso improprio dei
farmaci biosimilari, a causa di un
vuoto nell’attuale assetto normativo nazionale.
Infatti il disegno di legge n. 1875
colma tale vuoto normativo, con
l’obiettivo di salvaguardare la sicu-
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rezza e la salute dei pazienti, stabilendo che:
• la sostituibilità automatica non
sia applicata ai farmaci biotecnologici “originator” e biosimilari;
• la sostituibilità del farmaco biotecnologico sia subordinata al
consenso del medico;
• per i bandi di gara non sia applicabile il concetto di equivalenza
terapeutica tra farmaci biotecnologici.
La posizione delle Aziende
rispetto alla Sentenza
del Consiglio di Stato
Il 9 dicembre 2009 la Quinta Sezione del Consiglio di Stato ha respinto i ricorsi presentati da alcune
aziende farmaceutiche in appello ad
una sentenza del Tar Emilia Romagna (sentenza 2/2009), stabilendo
in due sentenze gemelle (nn. 7690
e 7691 del 2009) che «l’equivalenza
va accertata di volta in volta e non
può essere desunta dall’ascrizione
del farmaco alle cosiddette categorie terapeutiche omogenee e dalle
qualificazioni acquisite all’atto dell’immissione in commercio».
Al tempo stesso, ha però deciso
che non sono illegittimi a priori
i bandi che mettono a concorso
farmaci biotecnologici considerandoli fungibili quanto ad efficacia:
l’azienda sanitaria deve però «accertare caso per caso l’equivalenza
concreta degli effetti terapeutici»
di ogni biofarmaco.
Questa posizione, pur tentando
di circoscrivere il concetto di equivalenza terapeutica, al tempo stesso apre un varco “pericoloso”, in
quanto avalla il principio che delle
Commissioni Provinciali possano
stabilire l’equivalenza terapeutica
di farmaci biotecnologici (e forse
non solo biotecnologici), in occasione della preparazione di bandi
di gara. Se tale principio fosse applicato “universalmente” in Italia,
si correrebbe il rischio di avere una
frammentazione delle valutazioni
di equivalenza terapeutica su tutto
il territorio nazionale, secondo criteri, modalità e tempi non condivisi a livello scientifico nazionale ed
internazionale.
L’approvazione del DDL n. 1875
consentirebbe di arginare il rischio
di una frammentazione del quadro
regolatorio nazionale. In attesa
dell’adozione del DDL, è comunque necessario cercare di garantire
il mantenimento di un quadro regolatorio uniforme. Un organismo
centrale quale l’AIFA (insieme al
Ministero della Salute e/o all’Istituto Superiore di Sanità) atto ad
assicurare, tra l’altro, l’accesso al
farmaco e il suo impiego sicuro ed
appropriato, come strumento di
difesa della salute, potrebbe intervenire in tal senso.
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