- Lofarma

N
ISSN 2038-2553
Anno 35 - 2016 • Volume 34, n. 1
OTIZIARIO
ALLERGOLOGIC
Allergie e rischio
di tumore
Profilina:
un ponte tra allergia
respiratoria
ed alimentare
Le citochine epiteliali
e l’infiammazione
eosinofila
delle vie aeree
intervista
Prof. Gennaro D’Amato
Otite media ed allergia
Anno 35, 2016 - Volume 34, n. 1
direttore responsabile
Gianni Mistrello
redazione
Fabrizio Ottoboni
progetto grafico
Maura Fattorini
Stampato da:
Àncora Arti Grafiche
via Benigno Crespi, 30 - 20159 Milano
In copertina:
Salamandra salamandra Linneo, 1758
amministrazione e pubblicità
Lofarma S.p.A.
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Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell’ 1.8.1980
Pubblicazione Quadrimestrale
Il Notiziario Allergologico è on-line su
www.lofarma.it
La salamandra pezzata o del fuoco è un
anfibio urodelo, di 15-25 cm da adulto,
assolutamente innocuo per l’uomo nonostante le credenze diffuse nei secoli
tra le quali ricordiamo la capacità di
sopravvivere nel fuoco e di spegnerlo.
Plinio il Vecchio nel libro X della sua
Fotografia di
Naturalis historia dice che l’animale <è
Daniela Zelaschi Ottoboni
tanto freddo che al suo contatto il fuoco
si estingue non diversamente dall’effetto prodotto dal ghiaccio> e successivamente
è stata associata a molte leggende in tutti i paesi, rendendogli la vita decisamente
pericolosa…La vita della salamandra del fuoco può essere invece molto lunga. In
stabulazione, un esemplare del Museo naturalistico di Koenig in Germania è vissuto
per 50 anni. In natura è un buon indicatore di salubrità dell’ambiente, avendo la
necessità di riprodursi in acque pulite ed ossigenate. Usa due metodi di difesa contemporaneamente: la livrea colorata, per indicare al predatore di lasciarla stare, e
nel malaugurato caso d’un predatore daltonico lo avvelena con un alcaloide tossico
(samandarin) prodotto da ghiandole localizzate intorno alla testa e sul dorso del
corpo. Ovviamente esiste una distillato psichedelico conosciuto come “Salamander
Brandy” in Slovenia. Un consumatore ha affermato che si vive uno stato visionario
con contenuti simili a quelli delle opere del pittore fiammingo Hieronymus Bosch.
sommario
Notiziario Allergologico, Anno 35 - 2016 - Volume 34, n. 1
editoriale Il filo conduttore: Stan Lee
2
Fabrizio Ottoboni
aggiornamenti
Allergie e rischio di tumore
3
Paola Allavena
Profilina: un ponte tra allergia respiratoria ed alimentare
13
Riccardo Asero
Le citochine epiteliali e l’infiammazione eosinofila delle vie aeree 19
Monica Boita e Giovanni Rolla
intervista
Prof. Gennaro D’Amato: il medico investigatore della Natura
Fabrizio Ottoboni
30
short report
Otite media effusiva ed allergia
35
Simonetta Masieri, Elona Begvarfaj, Raffaella Andreassi, Carlo Cavaliere
recensioni Il genoma delle melodie influenza il prick test
Fabrizio Ottoboni
39
Requena G, Sánchez C, Corzo-Higueras JL et al.
Una storia dolce… amara
40
Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA
Ig Nobel 2015: il bacio in immunologia e scienze forensi
42
Kimata H,
Kamodyová N, Durdiaková J, Celec P et al.
I panallergeni negli estratti commerciali per AIT
44
Asero R, Mistrello G, Amato S
open access Una selezione di importanti articoli free
lofarma news Hyporal PPA integratore alimentare
Fabrizio Ottoboni
46
Leonardo Ladina
48
editoriale
Il filo conduttore:
Stan Lee
Fabrizio Ottoboni
S
tanley Martin Lieber, nato a New
York il 28 dicembre 1922, e conosciuto come “The man” ed anche
come “The Smiling”, nel 2016 è stato lo
scrittore più pagato al mondo con un fatturato di 75 milioni di dollari secondo la
rivista americana People With Money.
Grazie ad uno zio cominciò a lavorare da
ragazzino presso la Timely Comics di Martin Goodman, una delle tre case editrici di
fumetti USA, come addetto alle copie e nel
1941 fu pubblicata una sua pagina come
riempitivo sul n° 3 di Captain America Comics, il fumetto che
furoreggiava all’epoca, firmandosi Stan Lee. Fu subito promosso
a sceneggiatore di fumetti completi fino al momento dell’arruolamento per la guerra. Dopo la guerra Stan tornò a lavorare come
editor nella Timely Comics. Due famosi disegnatori Jack Kirby
(inventore di Captain America) e Joe Simon, insoddisfatti del trattamento economico, contattarono allora la National Comics, che
offrì loro il doppio dello stipendio (500 dollari alla settimana). Inizialmente i due, pur continuando a lavorare alla Timely di giorno,
cominciarono a creare fumetti per la National di notte. Furono
però scoperti e licenziati e Stan Lee “The smiling’ divenne il nuovo
art director della Timely. La situazione per i fumetti dopo la guerra
era negativa: le famiglie utilizzavano i soldi per la casa piuttosto
che per i fumetti e con la sconfitta di nazisti e giapponesi, le storie
dei supereroi patriottici non vendevano. La nuova frontiera, parallelamente a quanto accadeva nella narrativa e al cinema, era il
crimine cittadino quotidiano. I lettori desideravano maggior realismo… Dalla Timely Comics nacque Atlas Comics che fece propri
quelli che erano gli orientamenti più popolari in televisione e al cinema creando nuovi personaggi più graditi al pubblico fino alla crisi
dei fumetti del 1960. Agli inizi degli anni sessanta Stan Lee divenne
2
direttore editoriale e rivoluzionò il settore.
Dopo aver lavorato per 20 anni come redattore capo e direttore artistico della Marvel
Comics e delle sue società precedenti, Timely Comics e Atlas Comics, “The man” si
convinse che il medium era diventato ormai
creativamente restrittivo ed era determinato
a ritagliarsi una carriera vera e propria per se
stesso nello sterminato mondo dei fumetti.
« Per una volta, vorrei fare il tipo di storia
che mi piacerebbe leggere... E i personaggi
sarebbero quel tipo di personaggi nei quali
potrei personalmente riferirmi: sarebbero carne e sangue, avrebbero
i loro difetti e le manie, sarebbero fallibili e grintosi, e - la cosa più
importante di tutte - all’interno dei loro coloratissimi stivaletti del
loro costume avrebbero ancora i piedi d’argilla. »
Stan Lee scrisse un canovaccio per la prima storia dei Fantastici Quattro
e la diede al disegnatore Jack Kirby, il quale disegnò l’intera storia. Kirby
diede le pagine con i disegni a matita a Lee, il quale aggiunse i dialoghi
e le didascalie. Questo approccio alla creazione di fumetti, che divenne noto come il “Metodo Marvel”, riuscì così bene che Lee e Kirby e
tutti gli altri della Marvel lo avrebbero usato da quel momento in poi
incrementando la produttività e permettendo a Lee di seguire contemporaneamente decine di riviste della Casa Editrice. L’Uomo Ragno ha
completato la metamorfosi dei fumetti: super eroi con super problemi.
Con un patrimonio di oltre 250 milioni di dollari “The Smiling” continua a lavorare ed inventare nuovi personaggi. Grazie Stan.
In questo n° del Not Allergol i miei “Fantastic Four” sono Paola Allavena, Riccardo Asero, Monica Boita (co-starring Giovanni Rolla)
e Simonetta Masieri. Sarà una lettura molto interessante ed utile.
L’intervista a “Spiderman” Gennaro D’Amato vi farà apprezzare un
grande scienziato molto stimato anche all’estero. Dopo i supereroi,
il ritorno a terra con recensioni curiose.
Buona lettura
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
aggiornamenti
Allergie e rischio
di tumore
Paola Allavena
Laboratorio Immunologia Cellulare,
Istituto Clinico e Ricerca Humanitas,
Rozzano, Milano
Allergies and cancer risk
Not Allergol 2016; vol. 34: n.1: 3-12.
introduzione
L’epidemiologia dei tumori ha da sempre cercato di correlare malattie specifiche con il rischio di sviluppare cancro;
è così anche per le malattie allergiche.
Le più frequentemente studiate per
una possibile associazione con i tumori
sono: asma, riniti allergiche, eczema e
dermatiti. È stato condotto un numero
davvero notevole di indagini epidemiologiche e pubblicati diversi lavori scientifici; tuttavia, siamo ben lontano dall’
avere un quadro chiaro della situazione.
Facendo una indagine aggiornata della
letteratura scientifica, si trovano risultati
contrastanti. Alcuni studi riportano una
associazione inversa tra condizioni di
allergia e rischio di cancro, mentre altri
indicano un rischio maggiore o nessuna
associazione significativa. Ciò è causato
principalmente da due fattori: il primo è inerente al tipo di studi condotti:
eterogeneità dei disegni sperimentali,
mancanza di controllo per fattori intrinseci confondenti (es. fumo da sigaretta,
malattie concomitanti), e ancora: ridotto numero di pazienti considerati, non
riassunto
Parole chiave e sigle
• Sorveglianza immunitaria • infiammazione cronica • immunità innata
• macrofagi • linfocita T CD8 citotossico • antigeni tumorali
La relazione tra allergia e rischio di sviluppare tumori è stata studiata in diversi lavori, con
risultati per lo più contrastanti. Gli studi epidemiologici hanno correlato uno stato di allergia
con l’insorgenza generale di malattie tumorali, o con il rischio di sviluppare specifiche neoplasie. Oltre all’incidenza, è stato preso in considerazione anche il tempo di sopravvivenza
dei pazienti allergici dopo diagnosi di tumore. Alcuni studi hanno mostrato una riduzione del
rischio di sviluppare tumore nei soggetti allergici, altri studi hanno rilevato invece un aumento
del rischio, altri ancora nessuna correlazione, lasciando quindi una conclusione incompleta. In
questo articolo riportiamo un riassunto della letteratura disponibile sull’argomento, con maggiore attenzione alle pubblicazioni più recenti e a quelle indagini epidemiologiche condotte
in modo più rigoroso, tenendo conto dei possibili fattori confondenti. Sebbene il quadro sia
molto complesso e le variabili numerose, è possibile fare alcune considerazioni degne di nota.
i tumori
specificazione delle malattie allergiche e
delle indagini di laboratorio; tutti motivi che infine portano ad informazioni
insufficienti per avere una solida analisi
statistica.
L’altro fattore è la complessità biologica
della malattia tumorale, del funzionamento del sistema immunitario, delle
reattività individuali in specifici ambienti.
La patologia tumorale in Italia, come
nel mondo occidentale, è tra le prime
cause di mortalità. Secondo l’ Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro
(AIRC),
(http://www.airc.it/cancro/
cos-e/statistiche-tumori-italia/) i decessi
dovuti a tumori maligni in Italia sono
quasi 175.000 l’anno, e si stima che mil-
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
3
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• Immune surveillance • cronic inflammation • innate immunity • macrophages
• cytotoxic CD8 T lymphocytes • tumor antigens.
The relationship between allergy and risk of developing tumors has been investigated in several studies, for the most part with conflicting results. Epidemiological studies have either
correlated a state of allergy with the onset of tumor disease in general, or with the risk of
developing specific neoplasms. Not only tumor incidence was taken into account, but also the
survival time of allergic patients after cancer diagnosis. Some studies have shown a reduced
risk of developing cancer in people with allergies, other studies have found an increased risk,
others no correlation, leaving an incomplete conclusion. In this article we report a summary
of the available literature on this topic, with greater attention to the most recent publications
and to those more stringent epidemiological investigations which have taken into account all
possible confounding factors. Although the picture is very complex and with many variables,
it is possible to draw some worth noting observations.
le persone al giorno scoprano di avere
una forma neoplastica. Fino ai primi
del 1900, le maggiori cause di morte
erano le malattie respiratorie, infettive e gastrointestinali. I progressi della
medicina, le migliori condizioni di alimentazione e di vita e la farmacologia
hanno aumentato in modo notevole la
vita media, rendendoci così più soggetti alle malattie cronico degenerative, in
particolare quelle cardiovascolari e oncologiche.
I tumori sono malattie eterogenee e
complesse, che risultano dall’ accumulo
di mutazioni a carico del DNA, il nostro materiale genetico. Negli ultimi tre
decenni, gli studi di genetica molecolare
dei tumori hanno dimostrato come la
mutazione di alcuni geni specifici, denominati oncogeni, siano la principale
causa di trasformazione maligna dei
tessuti. Tuttavia, nell’ultimo decennio è
emerso che queste mutazioni genetiche
non sono sempre sufficienti a causare un
tumore francamente maligno, se non in
presenza di un ambiente permissivo.
Infatti, la progressione del tumore non
dipende solo dalla capacità autonoma
delle cellule neoplastiche di proliferare,
ma anche - e in gran parte - da fattori
esterni presenti nel micro-ambiente tumorale.
Nel 2011 Hanahan and Weinberg (1)
definiscono le 10 caratteristiche fondamentali dei tumori, come mostrato
nella Fig.1. I tumori hanno proprietà
uniche: 1) hanno una capacità replicativa illimitata; 2) hanno una instabilità
genetica; 3) sono autosufficienti per i
fattori di crescita; 4) non rispondono
agli inibitori della crescita; 5) sono resistenti agli stimoli di morte cellulare
(es.apoptosi); 6) inducono lo sviluppo
di nuovi vasi (angiogenesi); 7) invadono i tessuti circostanti e metastatizzano
a distanza; 8) creano un microambiente
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
infiammatorio persistente; 9) sfuggono
al controllo dell’immunità; 10) hanno
alterazioni del metabolismo cellulare.
rapporto fra immunità
e tumori
L’ipotesi che il ruolo protettivo del sistema immunitario si estendesse, oltre
ai patogeni, anche a cellule trasformate
dal processo neoplastico, risale alla metà
del secolo scorso, ma ha richiesto alcuni
decenni per la sua dimostrazione. Oggi
sappiamo che in assenza di difese immunologiche c’è una maggiore incidenza di
tumori, e che le cellule tumorali possono
innescare una risposta immunitaria perchè esprimono antigeni “riconoscibili”
dal sistema immunitario. Infatti il processo di cancerogenesi causa numerose
alterazioni molecolari “mutazioni”, che i
linfociti T sono in grado di riconoscere
come identifica come anomale, ovvero
antigeni “estranei”.
È l’ipotesi della “sorveglianza immunologica dei tumori” formulata quasi 50 anni
fa da Burnet (2). Quando le nostre difese
immunitarie sono davvero efficienti nel
sorvegliare l’organismo e nell’eliminare sin dall’inizio le cellule trasformate,
non ci ammaliamo di tumore. Tuttavia,
se alcune cellule tumorali non vengono
eliminate e riescono a sfuggire al controllo immunitario, queste continuano
a proliferare, diventando tumori clinicamente manifesti. Le cellule tumorali
sono un bersaglio mutevole e sviluppano rapidamente una serie di meccanismi
per sfuggire al controllo immunitario e
sopravvivere nell’organismo: ad esempio “mascherano” gli antigeni tumorali e
aggiornamenti
producono sostanze immunosoppressive.
Negli ultimi anni si è compreso che il
rapporto immunità e tumori è molto
complesso e i diversi tipi di cellule immunitarie, condizionate dalla presenza
delle cellule tumorali, possono avere
attività funzionali diverse e addirittura
opposte. In uno schema semplificato,
l’immunità adattativa, in particolare i
linfociti T citotossici CD8+, svolgono
un ruolo protettivo contro il tumore,
perché sono l’effettore finale che uccide
fisicamente la cellula tumorale; mentre
l'immunità innata, ed in particolare i
macrofagi, possono addirittura avere effetti contrari e favorirne la progressione,
come vedremo più avanti.
allergie e rischio
di cancro
Considerando i numerosi studi presenti nella letteratura scientifica relativi ad
una possibile correlazione tra allergia e
rischio di cancro, va innanzitutto tenuto
presente che ci troviamo davanti ad una
vasta eteregeneità: alcuni studi parlano
di malattie allergiche in generale, senza
distinguere se si tratti di asma, rinite allergica, o patologie come eczema o altre
dermatiti; inoltre, i pazienti inclusi sono
spesso soggetti con auto-diagnosi di allergia, rilevata con questionari in base ai
sintomi clinici e non certificati da esami
di laboratorio. Solo alcuni studi includono esclusivamente pazienti con diagnosi
del medico di base o ospedaliero, e tengono in considerazione i livelli plasmatici
di IgE totali, a volte IgE allergene-specifiche. Inoltre, il disegno sperimentale
degli studi condotti varia molto, alcuni
sono studi retrospettici e altri prospettici, questi ultimi lungo un arco di tempo - con qualche eccezione - intorno ai
10-15 anni, quindi relativamente breve
per sviluppare una patologia tumorale.
Tuttavia, pur considerando queste variabili, è possibile trarre alcune conclusioni,
almeno per alcuni tumori specifici.
allergie e tumori
ematologici
Numerosi lavori hanno controllato una
possibile relazione tra sviluppo di malattie ematologiche e condizioni di allergia.
Uno studio internazionale multicentrico ha considerato 557 soggetti affetti da
rinite allergica e oltre 13.766 soggetti
controllo, riportando una associazione
inversa significativa tra il Mantle Cell
Figura 1
linfoma (MCL), un sotto-tipo di nonHodgkin linfoma, e allergia, ovvero: i
soggetti con rinite allergica avevano con
minor frequenza il linfoma MCL (3).
È interessante notare che questo studio
ha anche rilevato una doppia incidenza
di MCL in persone che vivevano in fattorie, arrivando quindi alla speculazione
che vivere in un ambiente dove c’è una
forte concentrazione di allergeni può
portare ad una maggior incidenza di
linfomi, ma se si sviluppa allergia (febbre da fieno), il rischio di ammalarsi è
minore (3).
Uno studio Italiano ha valutato l’ associazione tra l'esposizione professionale a
specifici allergeni e il rischio di sviluppare linfomi a cellule B, cellule T, e linfomi di Hodgkin. L’analisi e’ stata condotta in 2.290 soggetti con linfoma e 1.771
Le 10 caratteristiche fondamentali dei tumori
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
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aggiornamenti
Figura 2
Ipotesi per spiegare l’aumentata incidenza di alcuni tumori
(es. polmone, cute) in soggetti allergici. l’infiammazione
cronica è associata ad un aumento del rischio di cancro.
soggetti controllo e ha determinato che
l'esposizione ad allergeni era associata
ad un ridotto rischio di sviluppare linfomi nel loro complesso, con una maggiore significatività statistica per i linfomi a
cellule B (4).
La leucemia linfloblastica acuta (ALL)
è la neoplasia più frequente nell’infanzia. Lo studio di Linabery et al. (5) ha
condotto una meta-analisi della letteratura su 10 pubblicazioni riunendo
6.952 pazienti con leuecemia sotto i 19
anni e >24.000 soggetti controllo. Gli
Autori sono giunti alla conclusione che
c’è una relazione inversa significativa tra
lo stato di leucemia acuta e condizioni
di malattia allergia: i pazienti con ALL
avevano meno frequentemente una storia di allergia pregressa, sia in generale,
sia considerando singolarmente l’asma,
eczema o febbre da fieno. Non è stata
invece rilevata alcuna associazione significativa tra pregressa allergia e leucemia
mieloide acuta (5).
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
allergie e tumori solidi
Uno storico lavoro pubblicato nel 1985
aveva preso in considerazione 13.665 pazienti con cancro e 4.079 soggetti controllo, lungo un tempo dal 1957 al 1965.
Lo studio arrivava alla conclusione che
c’era una associazione inversa significativa tra dermatiti (e altri sintomi allergici)
e tumori nel loro insieme, ma anche per
specifici tumori, quali ad esempio tumori
del tratto intestinale, del tratto urinario
e riproduttivo. Gli Autori concludevano
che i soggetti allergici potrebbero essere
a minor rischio di sviluppare cancro, ma
invitavano alla cautela e suggerivano di
condurre studi prospettici in specifiche
neoplasie (6).
Vediamo quindi quali risultati sono stati
pubblicati nel corso degli anni considerando singole tipologie di tumori.
Per i tumori cerebrali, uno studio recente ha studiato i livelli totali di IgE circolanti pre-diagnosi in 2.461 soggetti che
hanno poi sviluppato tumore, e in 3.934
soggetti controlli (7). Lo studio ha mostrato una minore incidenza di gliomi nei
soggetti con elevate IgE totali, ma nessuna associazione con sottotipi specifici di
IgE. Per i meningiomi, invece, non c’era
una significatività statistica. Un altro studio ha condotto una meta-analisi della
letteratura, sempre considerando i tumori cerebrali e diverse condizioni allergiche
(eczema, asma, rinite allergica), in 3.450
pazienti con diagnosi di glioma e 1.070
casi controllo. Anche qui si è riscontrata
una correlazione inversa tra allergia e tumori cerebrali (8). Gli Autori quindi concludono che elevati livelli di IgE sono un
possibile fattore protettivo per il rischio
di sviluppare gliomi. Sebbene diversi altri
studi siano in accordo con questa conclusione, altri lavori non confermano l’allergia come un possibile fattore protettivo
per i tumori cerebrali (9).
Anche per l’ adenocarcinoma del pancreas, uno dei carcinomi a prognosi più
infausta, ci sono numerosi studi che indicano che una condizione di allergia si
aggiornamenti
associa ad un minor rischio di malattia
tumorale e ad una maggiore sopravvivenza, anche considerando solo i soggetti
non fumatori. Per alcuni studi questo
vantaggio rimane significativo anche
considerando sotto-gruppi con specifiche affezioni allergiche, ad esempio asma
e eczema. Ma non tutti gli studi concordano; se si considerano soltanto gli studi
dove la diagnosi di allergia non era riportata dai pazienti ma misurata con esami
di laboratorio, le significatività vacillano:
ad esempio, i livelli totali o allergenespecifici delle IgE e i test cutanei positivi non correlavano più con una minore
incidenza di tumore al pancreas, forse
anche per il piccolo numero di soggetti
esaminati (9).
In un recente articolo apparso sulla prestigiosa rivista “Gut”, gli Autori hanno
studiato 1.297 pazienti con adenocarcinoma pancreatico e 1.024 soggetti controllo, trovando una significativa associazione tra asma e minor rischio di ammalarsi di tumore. Questa associazione non
era valida per altri stati atopici, quali ad
esempio le allergie cutanee (10).
Uno studio recente ha messo in correlazione alcuni marcatori specifici di allergia
con diagnosi di malattie neoplastiche, accertate come eventi registrati di mortalità
per cancro o rilevate dai registri ospedalieri. I marcatori di allergia valutati erano
tre: numero di eosinofili circolanti; livelli
plasmatici di IgE totali; reazioni cutanee
agli skin test. Questo studio non si è limitato ad un solo tipo di tumore, ha preso
in considerazione quattro tra i tumori
più frequenti: carcinomi del polmone,
colon-retto, prostata e mammella, lungo
un periodo osservazionale che andava dal
1965 al 1990, e un follow up che arrivava al 2008 (11). Gli Autori hanno valutato un numero elevato di pazienti: la
conta di eosinofili era disponibile in oltre
7.000 soggetti; gli skin test in >6.000 e
le IgE plasmatiche in 2.324 casi. Si tratta
quindi di uno studio accurato che non si
limita ad un’autodiagnosi di allergia ma
si basa su marcatori clinicamente validi. I
risultati hanno mostrato una associazione statisticamente significativa in alcuni
sottogruppi. Elevati livelli di eosinofili
correlavano con ridotto rischio di mortalità per i tumori del colon-retto (anche
considerando il sottogruppo di maschi
non-fumatori); la positività agli skin tests
correlava con un ridotto rischio di morFigura 3
talità per qualsiasi tumore in studio, ma
solo nelle femmine; infine, livelli elevati
di IgE totali erano associati a maggior
mortalità da tumori al polmone nelle
femmine.
Il tumore del polmone ha il primato per
incidenza e mortalità in quasi tutti i paesi Occidentali. Anche altri lavori hanno
correlato uno stato di allergia (eczema,
asma) con il tumore polmonare (non
a piccole cellule). In uno studio di 212
pazienti diagnosticati con tumore del
polmone e mai fumatori, e 292 soggetti
controllo, una storia precedente di asma
era correlata significativamente con un
rischio maggiore di sviluppare tumore,
suggerendo una associazione eziologica
Ipotesi per spiegare la ridotta incidenza di alcuni tumori
(es. tumori cerebrali, colon-retto) in soggetti allergici.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
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aggiornamenti
(12). Altri studi confermano questa correlazione tra asma e tumore polmonare
(13).
Anche un grosso studio osservazionale
con oltre 17.000 soggetti lungo un tempo di 30 anni, arriva alla conclusione che
chi ha sviluppato tumore al polmone
(352 casi) aveva più frequentemente una
patologia asmatica. Da notare che questa
associazione è valida solo per il carcinoma polmonare e non per quello a piccole
cellule (14). Tuttavia esistono anche altri
studi che non confermano questa associazione asma-tumore (9).
Per quanto riguardo l’eczema e il tumore
polmonare, Castaing et al. riportano una
significativa riduzione del rischio di sviluppare tumori del polmone in soggetti
con eczema (15). L’eczema è stato studiato come un possibile fattore protettivo
per alcune neoplasie anche se non tutti
gli studi lo confermano. C’è una associazione inversa tra tumori del polmone
e eczema o malattie atopiche e rinite allergica, ma non tutti gli studi sono stati
controllati per l’effetto confondente del
fumo da sigaretta (6,9). Va sottolineato
che questo è molto importante, perchè
i pazienti con eczema sono più frequentemente non-fumatori, avendo spesso
altri fenomeni allergici, per esempio
asma. Non c’è bisogno di ricordare che
il fumo da sigaretta è una riconosciuta
causa primaria del tumore al polmone, e
di conseguenza può introdurre nello studio epidemiologico un importante vizio
di fondo (o fattore confondente). E’ importante notare che lo studio di Castaing
(15) che concludeva che i soggetti con eczema hanno minor rischio di sviluppare
tumori del polmone, ha il pregio di aver
studiato un numero elevato di pazienti e
di popolazione controllo (oltre 2000) e
di aver tenuto in considerazione il fattore confondente del fumo; inoltre questo
studio considerava 16 aree geografiche di
7 diversi paesi.
Due grandi studi dell’American Cancer Society hanno analizzato l’incidenza
e mortalità del cancro del colon-retto e
da questa enorme banca dati è possibile
estrapolare dati che riguardano le patologie allergiche dei soggetti in studio. Gli
studi CPS-I e CPS-II sono prospettici
e hanno incluso un numero elevato di
soggetti, iniziando nel 1958. Nello studio CPS-I sono stati arruolati per l’osservazione 1.023.191 soggetti, Il follow
up è stato condotto per diversi anni dai
volontari dell’American Cancer Society,
e successivamente i dati sono stati rilevati
dai certificati di morte dell’anagrafe, ri-
8
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
Tabella 1
uscendo ad ottenere informazioni per il
97% dei casi. L’analisi fino al 1972 stimava 5.644 decessi causati da tumori del
colon-retto. Nello studio CPS-II, iniziato
nel 1982, sono stati arruolati 1.102.092
partecipanti, e il follow up è stato ottenuto per il 99% dei casi. Si sono registrati
13.558 decessi per tumori del colonretto. L’analisi combinata di questi due
enormi studi, riassunta nella review di Jacobs et al.(16) ha concluso che la condizione allergica di asma con rinite allergica
correlava con una riduzione del 17% di
mortalità per il tumore colo-rettale. E’ da
notare che la condizione allergica (asma
più rinite), non modificava l’incidenza
di tumore, ma negli allergici la sopravvivenza per tumore del colon-retto era
maggiore. E’ anche interessante sapere
che asma da sola o rinite da sola non portavano nessun vantaggio significativo in
Evidenze di un ruolo pro-tumorale dell’infiammazione
• Studi epidemiologici e sperimentali degli ultimi 10 anni hanno stabilito un nesso
importante tra infiammazione cronica, predispozione ad alcuni tipi di cancro e
progressione tumorale.
• Si stima che circa il 15% dei tumori siano associati ad agenti infettivi che sostengono una
infiammazione persistente
• Altre condizioni non-infettive associate ad un aumentato rischio di patologia maligna
sono alcune malattie infiammatorie croniche causate da auto-immunità o indotte da agenti
chimico-fisici
• I farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) riducono il rischio di sviluppare alcuni
tumori (colon e mammella) e ne riducono la mortalità.
• Le vie di segnale che agiscono a valle delle mutazioni degli oncogeni che causano i tumori, attivano la cascata infiammatoria
• I leucociti infiammatori e i mediatori solubili dell’infiammazione (citochine quali IL-1,
IL-6 e TNF) sono presenti nel micro-ambiente del tumore già dai primi stadi di sviluppo e
la loro inibizione (in contesti sperimentali), riduce la progressione del tumore
aggiornamenti
termini di mortalità.
Giusto per dare una idea della complessità e difficoltà di questi studi, i soggetti
allergici con concomitante asma e rinite
affetti da tumore del colo-retto erano poco
meno di 300 casi. Quindi, su un numero
di quasi 19.000 decessi, osservando più di
2.000.000 di persone nell’arco di più di
50 anni, questi dati (statisticamente significativi) considerano alla fine un piccolo
sottogruppo di soggetti. Tuttavia vedremo
proprio come in questo tipo di tumore
l’interpretazione biologica del risultato abbia delle basi scientifiche più solide.
Anche un lavoro molto recente su 4.834
soggetti multi-etnici (bianchi, ispanici,
asiatici, africani) con tumore del colonretto lungo uno spazio di tempo dal 1993
al 2010 è giunto alla conclusione che uno
stato di allergia (asma, rinite) riduce il
rischio di morire per questo tumore, in
tutte le razze, ma con significatività statistica meno forte per quella ispanica (17).
Tra i tumori della pelle, il melanoma è
quello che dà risultati più contrastanti,
perchè accanto a studi che indicano una
minor incidenza (18), troviamo anche
studi che concludono l’opposto, ovvero
maggior rischio di sviluppare o di morire per melanoma se si ha una patologia
allergica (19). Sono stati studiati anche
tumori cutanei non-melanoma, come
il carcinoma squamoso e il carcinoma
basocellulare. Per quest’ultimo, la metaanalisi di Turner (9) riporta uno studio
con 375 soggetti e 251 controlli: avere allergie multiple, soprattutto di lunga data,
riduce il rischio di sviluppare un carcinoma basocellulare, soprattutto nelle donne. Negli uomini il ridotto rischio non
era significativo, inoltre i maschi avevano
un maggior rischio di sviluppa carcinomi
squamocellulari, come anche riportato
da un altro studio in relazione a pazienti allergici con elevati livelli di IgE (20).
Se però consideriamo solo i pazienti con
eczema, allora una storia pregressa di eczema si associa in modo significativo al
rischio maggiore di sviluppare carcinomi
cutanei (21), sebbene un altro studio non
lo confermi (22).
Nonostante il grande numero di studi condotti, l’associazione tra allergia
e rischio di cancro rimane non chiara.
Nell’insieme, sembrano essere più numerosi gli studi che riportano un effetto
protettivo della malattia allergica, rispetto a quelli che concludono che c’è un
rischio maggiore, oppure nessun effetto.
Come sappiamo per esperienza, gli studi
che riportano dati non significativi sono
spesso non pubblicati; questo è un problema reale perché l’informazione epidemiologica che un’associazione non esiste
è scientificamente e clinicamente importante e andrebbe resa nota.
Come detto sopra, in alcuni studi, soprattutto quelli meno recenti e con numeri ridotti di soggetti, c’è un sommarsi
di variabili importanti (eterogeneità dei
pazienti, specifici tipi di allergie, fattori
confondenti come abitudini alimentari e
di comportamento, in primis il fumo da
sigaretta), che rende molto complesso il
quadro e può mascherare una significatività statistica.
È curioso che solo pochi grossi studi
abbiano preso in esame come variabili
le terapie assunte dai soggetti con malattie allergiche (9). Forse perché tutti
assumono farmaci simili, incluso il cortisone. Il cortisone è un potente anti-
infiammatorio e come tale è in grado
di ridurre l’infiammazione cronica, che
è un fattore favorente la carcinogenesi,
ma è anche un forte immuno-soppressore, e in questo senso annienterebbe le
potenziali risposte anti-tumorali.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
9
ipotesi immunologiche
per spiegare
le divergenze
Non è facile spiegare le divergenze dei
risultati di queste indagini epidemiologiche. Sono state fatte alcune ipotesi:
per esempio, per spiegare l’aumento di
incidenza del carcinoma polmonare nei
soggetti allergici affetti da asma, oppure dei tumori cutanei nei soggetti con
eczema, si è detto che una situazione di
prolungata infiammazione potrebbe favorire localmente un processo di trasformazione neoplastica (Tabella 1).
È ormai noto che l’infiammazione
cronica è associata ad un aumento del
rischio di cancro (Box 1) (23,24). Numerosi mediatori infiammatori sono sostanze altamente reattive, ad esempio i
reattivi dell’ossigeno e dell’azoto (ROS e
NOS) possono causare danni al DNA e
aumentare mutazioni in geni chiave per
il controllo della proliferazione cellulare, quali chinasi del ciclo proliferativo,
oncogeni che stimolano la replicazione,
oppure possono inattivare i geni oncosoppressori che ci proteggono dai tumori. Il sommarsi di questi eventi, favoriti
dalla persistente infiammazione, può
iniziare un processo di carcinogenesi
in cellule normali. Ancora, i leucociti
che vengono richiamati nel sito infiammatorio dal sangue circolante possono
aggiornamenti
Infiammazione cronica e progressione tumorale
Box 1
Mentre l’infiammazione acuta è l’iniziale risposta del sistema immunitario (immunità innata) associata alla sorveglianza contro pericoli esterni o interni all’organismo, incluse le neoplasie (teoria della
sorveglianza immunologica), il perdurare di uno stato infiammatorio
cronico è sempre associato a condizioni patologiche. E’ ormai riconoscuto che uno stato di infiammazione cronica sia una condizione
favorente la carcinogenesi; inoltre la presenza di cellule e mediatori
solubili dell’infiammazione cronica e’ una caratteristica del microambiente tumorale (Fig,1) ed e’ chiaramente associata ad una più
rapida progressione della malattia (23, 24) (Fig.2). Si ritiene quindi
che l’infiammazione e il cancro si influenzino a vicenda.
E’ noto che il tessuto tumorale è estremamente eterogeneo ed è popolato da diversi tipi cellulari. Il micro-ambiente tumorale contiene,
oltre alle cellule neoplastiche, uno stroma popolato da fibroblasti,
numerosi leucociti e la rete dei vasi sanguigni.
E’ caratterizzato da una architettura disorganizzata, dovuta alla proliferazione continua delle cellule neoplastiche, alla crescita di nuovi
vasi, all’entrata di leucociti dal circolo sanguigno, all’ incessante degradazione e rimodellamento della matrice extra-cellulare. Il microambiente tumorale contiene in genere un gran numero di macrofagi
i quali producono numerosi mediatori solubili dell’infiammazione:
citochine infiammatorie ed enzimi proteolitici, fattori angiogenetici
e altri fattori di crescita per le stesse cellule tumorali.
Le cellule dell’immunità innata quindi, e soprattutto i macrofagi tumore-associati (TAM), si comportano in modo deleterio per l’ospite; diversi
studi indicano che una elevata quantità di TAM nel microambiente
tumorale è più frequentemente associata a prognosi peggiore (23, 24).
E’ un controsenso che cellule dell’immunità favoriscano la progres-
sione del tumore invece che contrastarla. Va detto però che questo è
provocato dalla presenza del tumore, che a sua volta produce fattori
che “condizionano” i macrofagi a svolgere precise attività biologiche
vantaggiose per le cellule neoplastiche. Infatti se si riesce ad attivare
i macrofagi con gli stimoli giusti (es. citochine immunostimolatorie
come gli Interferoni), anche i macrofagi sono in grado di diventare
citotossici ed uccidere il tumore.
Come accennato sopra, ricordiamo che gli effettori più importanti della risposta immunitaria anti-tumorale sono i linfociti T CD8+,
che fanno parte dell’immunità specifica cellulo-mediata. Il loro ruolo
protettivo contro la crescita dei tumori è stato confermato dall’osservazione che in alcuni tumori umani (carcinoma del colon retto,
melanoma e tumore dell’ovaio), un elevato numero di linfociti T è
correlato a prognosi migliore.
I progressi dell’immunologia molecolare e cellulare degli ultimi 20-30
anni sono stati notevoli. Nei primi anni ’90, viene identificato il primo antigene tumorale umano espresso dai melanomi e riconosciuto
dai linfociti T, nel laboratorio di Thierry Boon in Belgio. Negli anni
successivi sono stati identificati e sequenziati diversi altri antigeni
tumorali. Ma oggi stiamo assistendo ad un vero e proprio Rinascimento immunologico dovuto al successo dell’immunoterapia contro
i tumori solidi. Diversamente da quanto previsto qualche decennio
fa, i risultati migliori non sono arrivati da strategie terapeutiche che
miravano a stimolare al massimo il sistema immunitario del paziente, ma da strategie alternative che hanno prima identificato e poi
eliminato “freni endogeni” del sistema immunitario che ne impedivano la completa funzionalità. Per un approfondimento su questo
argomento (29).
produrre diversi fattori di crescita per le
cellule epiteliali danneggiate e per la rete
vascolare, favorendo così la crescita delle
cellule neo-trasformate (Figura 2).
Nei pazienti allergici c’è una deviazione
dell’immunità in senso Th2, a scapito
dell’immunità Th1 cellulo-mediata, che
è quella in grado di far fronte al tumore
con i linfociti T CD8+ citotossici e le citochine immuno-stimolatorie come IL12 e Interferoni. Va inoltre ricordato che
l’infiammazione cronica che persiste per
lungo tempo porta ad uno stato di forte
immuno-soppressione, sia perchè “esaurisce” il sistema immunitario, sia per la
produzione di fattori specifici, come la
10
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
citochina IL-10, che viene prodotta nel
tentativo di spegnere l’infiammazione.
Quindi, tutti questi elementi (danni
al DNA, deviazione dell’immunità in
senso Th2, immuno-soppressione) concorrono a creare una condizione dove la
frequenza di carcinogenesi è più elevata e
l’immunità anti-tumorale è inefficiente.
aggiornamenti
Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato
un ridotto rischio di malattia tumorale
nei soggetti allergici, almeno per alcuni
tumori specifici (tratto gastro-intestinale, sistema nervoso centrale, neoplasie ematologiche). Come spiegarlo? L’ipotesi corrente è che nell’allergico tutto
il sistema immunitario sia in uno stato
di allerta immunologica, che promuove
la "sorveglianza immunitaria"
e favorisce potenziali risposte immunologiche attive contro il tumore (25).
In alcuni studi è stato dimostrato che
le IgE possono riconoscere sostanze
cancerogene, che verrebbero eliminate
prima di provocare danni all’organismo
(Fig.3A). In generale, la reazione allergica viene messa in relazione al tentativo dell’organismo di espellere sostanze
nocive, incluse quelle potenzialmente
cancerogene (tossine, microrganismi o
particelle ambientali).
Inoltre, le IgE potrebbero riconoscere
antigeni sulla superficie delle cellule tumorali e avviare una risposta citotossica
diretta, oppure mediata dai macrofagi
ingaggiati attraverso il recettore Fc delle immunoglobuline (Fig.3B). Le IgE
non sono il tipo di immunoglobulina
più adatta per la citotossicità anticorpo-dipendente (di solito sono le IgG),
ma almeno in parte potrebbero contribuire a eliminare le cellule tumorali.
In uno studio sperimentale molto recente, gli Autori hanno dimostrato
che le cellule dell’immunità che presentano l’antigene (cellule dendritiche)
esprimono i recettori Fc per le IgE, e
riescono a cross-presentare gli antigeni
tumorali ai linfociti T citotossici, innescando quindi una efficace risposta
anti-tumorale (Fig.3C) (26). Questi
dati interessanti, condotti in animali da
esperimento, suggeriscono un meccanismo biologico per spiegare la ridotta
incidenza o mortalità per cancro nei
soggetti allergici con elevate IgE.
Per spiegare una minore mortalità da
tumore colo-rettale tra gli individui allergici e’ stato ipotizzato che i livelli elevati IgE potrebbero sviluppare reazioni
immunitarie IgE-mediate contro la neoplasia. Anche gli eosinofili potrebbero
avere un ruolo biologico importante:
una volta richiamati nel sito tumorale
potrebbero mediare reazioni di citotossicità diretta contro le cellule tumorali
del colon-retto. A supporto di queste
ipotesi, alcuni studi riportano che l’infiltrazione di eosinofili nei tumori colo-
rettali è associata a prognosi migliore,
indipendentemente da stadio e grado
(27); inoltre, la conta degli eosinofili
nel sangue (di solito elevata in soggetti
atopici) è correlata ad una minore incidenza di tumore del retto (28).
In conclusione, nel tentativo di unificare le due ipotesi, si può pensare che uno
stato di allergia possa essere di beneficio
contro l’insorgenza di tumori perché
allerta in modo generale il sistema immunitario e aumenta le nostre difese naturali anti-tumorali; tuttavia, nelle sedi
locali interessate dal processo allergico,
ad esempio polmone-asma, epidermideeczema, l’infiammazione cronica che ne
deriva (a causa dell’allergia prolungata)
può favorire la trasformazione neoplastica e l’insorgenza di un tumore.
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aggiornamenti
Profilina: un ponte
tra allergia respiratoria
ed alimentare
Riccardo Asero
Ambulatorio di Allergologia
Clinica San Carlo
Paderno Dugnano (MI), Italia
Profilin: a bridge between respiratory and food allergy
Not Allergol 2016; vol. 34: n.1:13-17.
generalità
La profilina è una proteina di 12-15 kDa
presente in tutte le cellule eucariotiche e
coinvolta sia nell’organizzazione del citoscheletro che nella trasduzione dei segnali.
Si tratta di una proteina monomerica legante l’actina e che è un elemento chiave nella regolazione della dinamica dei
filamenti di actina nel corso di processi
quali movimento cellulare, e segnalazioni
(1). Nelle piante superiori è presente nelle
angiosperme monocotiledoni e dicotiledoni. Un esempio della struttura tridimensionale di questa proteina è illustrato
nella figura 1. Le profiline presenti nelle
piante superiori sono altamente conservate dal punto di vista filogenetico e presentano una identità di sequenza di almeno
il 75% anche tra proteine appartenenti a
specie botanicamente assai distanti. Alla
luce dell’elevata omologia di sequenza,
non sorprende che la reattività crociata
tra le profiline sia estremamente elevata e
frequente e coinvolga praticamente qualunque organismo vegetale. La profilina
è pertanto da considerarsi l’archetipo del
panallergene (2). Le principali profiline
riassunto
Parole chiave e sigle
• Profilina • Pollinosi • Allergia alimentare • Allergeni
La profilina è un allergene sfuggente la cui valenza clinica è spesso male interpretabile sia
dal punto di vista respiratorio che alimentare. La presente rassegna fa il punto sulle attuali
conoscenze circa questo panallergene per antonomasia che è frequentemente causa di multisensibilizzazione a pollini e ad alimenti di origine vegetale sia in vivo che in vitro.
Si calcola che le profiline siano in grado
di elicitare una risposta IgE-mediata nel
10-60% dei pazienti allergici (2,3), e si
ritiene che si tratti di una percentuale
in crescita dal momento che un numero sempre maggiore di pazienti visitati
nei dipartimenti di allergologia dei paesi
sviluppati risultano sensibilizzati ad un
gran numero di allergeni inalanti stagionali non correlati dal punto di vista
botanico (4). Si ritiene che la sensibiliz-
zazione alla profilina sia praticamente
sempre secondaria alla sensibilizzazione
ad uno dei pollini maggiori. Nella maggior parte dei casi il polline responsabile
è quello di graminacee, ma a seconda
delle differenze geografiche anche i pollini di betulla, artemisia e ambrosia possono fungere da sensibilizzanti primari
(3,5). Nonostante questo, in rari casi la
profilina ha dimostrato di poter fungere
da sensibilizzante respiratorio primario
(6). A causa della sua associazione con
la sensibilizzazione ad allergeni pollinici
di primaria importanza, la valutazione
dell’effettiva rilevanza clinica della profilina quale allergene respiratorio è risultata sempre piuttosto complicata e pertanto scarsamente indagata. In due studi
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
13
polliniche e degli alimenti di origine vegetale sono riportate nelle tabelle 1 e 2.
la profilina nella
pratica clinica
allergia respiratoria
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• Profilin • Pollen allergy • Food allergy • Allergens
Profilin is an allergen whose clinical relevance is ill-defined both in respiratory and in food
allergy. The present review article summarized the current knowledge about this archetypal
panallergen which is a frequent cause of multi-sensitization to both pollen sources and plantderived foods both in-vitro and in-vitro.
condotti in Spagna i test di provocazione
congiuntivale (7) e nasale/bronchiale (8)
con profilina purificata da palma da dattero sono risultati positivi solamente nei
pazienti sensibilizzati a questa proteina, un
dato suggestivo della sua rilevanza quale
allergene respiratorio. Nonostante questo,
in uno studio italiano condotto nella pratica quotidiana la rilevanza clinica della sensibilizzazione alla profilina è risultata piuttosto limitata dal momento che la gran
parte dei pazienti lamentavano sintomi
respiratori esclusivamente nella stagione
del polline sensibilizzante primario (9). Va
tuttavia considerato che d’altro canto l’unico paziente primariamente sensibilizzato
a profilina segnalato a tutt’oggi lamentava
sintomi stagionali assai protratti (6).
allergia alimentare
La rilevanza della profilina quale allergene alimentare è stata per molto tempo
sottovalutata (10,11) nonostante sia presente in qualsivoglia alimento di origine
vegetale. Tuttavia, in anni più recenti è
stata riconosciuta la sua importanza quale allergene alimentare nel 50% circa dei
soggetti sensibilizzati (12), e si è giunti
all’identificazione della sua caratteristica
associazione con alcuni specifici alimenti
vegetali quali melone, anguria, agrumi,
14
banana, ananas, cachi, zucchina, e pomodoro (12-20). Essendo altamente sensibile
alla digestione peptica (14), nella maggior
parte dei casi l’allergia alimentare alla profilina si esprime esclusivamente con una
sindrome orale allergica, per quanto siano
stati recentemente registrati casi di reazioni
allergiche sistemiche in alcune specifiche
regioni spagnole caratterizzate da livelli
estremamente alti di allergia al polline di
graminacee (21). Negli abitanti di queste
aree la provocazione orale con piccole dosi
di profilina purificata ha indotto reazioni
allergiche severe (21).
profilina e allergia
al lattice di gomma naturale
Verso la fine del secolo scorso si è assistito ad un impressionante aumento della
prevalenza di allergia al latice di gomma
Profiline polliniche
Tabella 1
Famiglia botanica
Fonte allergenica
Allergene
Fagales
Betulla (Betula pendula) Nocciolo (Corylus avellana)
Ontano (Alnus glutinosa)
Carpino (Carpinus betulus) Quercia (Quercus alba)
Faggio (Fagus sylvatica)
Bet v 2
Cor a 2
Aln g 2
Car b 2
Que a 2
Fag s 2
Graminae
Codolina (Phleum pratense) Tutte le altre graminacee
Phl p 12
Allergene 12
Compositae
Assenzio selv. (Artemisia vulgaris)
Ambrosia (Ambrosia artemisiifolia)
Art v 4
Amb a 8
Urticaceae
Parietaria (Parietaria judaica)
Par j 3
Oleaceae
Olivo (Olea europaea)
Frassino (Fraxinus excelsior)
Ole e 2
Fra e 2
Cupressaceae
Cipresso (Cupressus semprevirens)
Cup s 8
Euphorbiaceae
Mercorella (Mercurialis annua)
Mer a 1
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
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naturale. Tale fenomeno sembra attualmente in esaurimento dopo l’abolizione dell’amido di mais quale lubrificante
dei guanti in latice, l’impiego di latice di
gomma di migliore qualità in grado di rilasciare una minore quantità di particelle
allergeniche, e l’impiego, ove possibile, di
materiali diversi dal latice per i presidi medico/chirurgici. Il latice contiene un gran
numero di proteine allergeniche tra cui
una profilina (Hev b 8). Per tale motivo
l’estratto grezzo di latice di Hevea brasiliensis risulta spesso positivo ai test cutanei
nei pollinosici sensibilizzati alla profilina.
Questo determina molta preoccupazione
relativamente alla possibilità di reazioni
anafilattiche intra-operatorie. Tuttavia, a
causa della sua estrema labilità, la profilina
non è più presente nei guanti in latice e
negli altri dispositivi medici, motivo per
cui i paziente sensibilizzati esclusivamente
a Hev b 8 nell’ambito del latice possono
sottoporsi ad interventi chirurgici ed altre
procedure mediche senza alcun rischio di
reazione avversa (22, 23).
diagnosi
La sensibilizzazione alla profilina può essere diagnosticata in-vivo mediante SPT
con un estratto pollinico di palma da
dattero arricchito in profilina disponibile
commercialmente (ALK/Abellò) in Italia,
Spagna e Austria (24). Tale estratto si è dimostrato altamente sensibile e specifico e
presenta un’efficienza diagnostica che non
è lontana da quella delle profiline ricombinanti per uso in-vitro (25).
Per la diagnostica in vitro sono attualmente disponibili diverse profiline ricombinanti. Nell’ImmunoCAP (ThermoFisher
Tabella 2
Profiline di alcuni alimenti di origine vegetale
Famiglia botanica
Fonte allergenica
Allergene
Rosaceae
Mela (Malus domestica)
Pesca (Prunus persica)
Pera (Pyrus communis)
Mal d 4
Pru p 4
Pyr p 4
Cucurbitaceae
Melone (Cucumis melo)
Cuc m 2
Actinidiaceae Kiwi (Actinidia deliciosa)
Act d 9
Apiaceae
Sedano (Apium graveolens)
Carota (Daucus carota)
Api g 4
Dau c 4
Rutaceae
Arancia (Citrus sinensis)
Cit s 2
Leguminosae
Arachide (Arachis hipogaea)
Soia (Glycine maxima)
Ara h 5
Gly m 3
Solanaceae Pomodoro (Solanum lycopersicum) Sola l 1
Bromeliaceae
Ananas (Ananas comosus)
Ana c 1
Corylaceae
Nocciola (Corylus avellana)
Cor a 2
Brassicaceae
Senape (Sinapis alba)
Sin a 4
Compositae
Girasole (Heliantus annuus)
Hel a 2
Moraceae
Fico (Ficus carica)
Fic c 4
aspetti clinici
Scientific) si possono trovare Phl p 12, Bet
v 2, Pru p 4, e Hev b 8 (le profiline, rispettivamente, di polline di graminacee, polline di betulla, pesca e latice di gomma naturale). Nell’ImmunoCAP ISAC microarray è presente anche Mer e 1 (da polline di
Mercorella); in una versione precedente era
presente anche Ole e 2, da polline di olivo,
che è stata attualmente eliminata a causa
della ridotta sensibilità (26).
Il significato clinico dei livelli di IgE specifiche per profilina nel predire la sindrome orale allergica da alimenti vegetali
sembra assai limitato o assente (27). Alla
luce dell’elevata reattività crociata tra le
diverse profiline note e della equivalente
capacità di legare le IgE specifiche (28,29),
ci si è posti il problema se basti dosare le
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
15
aggiornamenti
IgE specifiche nei confronti di un singolo rappresentate della famiglia allo scopo
di identificare il paziente ipersensibile o
escludere la sensibilizzazione (26). La conclusione è stata che il dosaggio delle IgE
specifiche per un singolo rappresentante
della famiglia proteina (ad esempio Bet v
2) è sufficiente per escludere o diagnosticare l’ipersensibilità alle profiline.
Una curiosità è il fatto che, nonostante l’accertata omologia tra profiline, gli
estratti di due pollini (parietaria e cipresso) risultino spesso negativi nei pazienti
sensibilizzati a questa proteina (18). Non
è ancora del tutto chiaro se questo dipenda da una ridotta reattività crociata delle
profiline presenti in questi due pollini con
quelle di altri pollini (30,31) o da una ridotta concentrazione della proteina negli
PROFILIN
Fig 1. Esempio di struttura tridimensionale
di profilina
estratti diagnostici (32).
Un aspetto interessante emerso recentemente è che, contrariamente a quanto
precedentemente ritenuto, la sensibilizzazione alla profilina può verificarsi assai
precocemente nel corso della vita e può
partecipare allo sviluppo delle tipiche allergie alimentari associate con questa proteina (34).
Nonostante la maggior pare dei pollini
siano probabilmente in grado di indurre
sensibilizzazione alla profilina (33), la rilevanza clinica della proteina inalata è nella
maggior parte dei casi limitato (8). Alcuni
studi hanno dimostrato l’attenuazione o
la scomparsa della allergia alimentare associata alla profilina in pazienti sottoposti
ad immunoterapia specifica iniettiva con
estratti di pollini diversi (35,36).
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
17
LOFARMA E L’EUROPEAN BIOTECH WEEK
IL 28 SETTEMBRE 2016 A MILANO PRESSO LOFARMA SPA SI
È TENUTO UNO DEI 54 EVENTI SUL TERRITORIO ITALIANO IN
SENO ALLA MANIFESTAZIONE EUROPEAN BIOTECH WEEK
2016 (HTTP://WWW.BIOTECHWEEK.ORG/).
U
n confronto con l'intento di accrescere la conoscenza di quelle "biotecnologie" che aiutano
a risolvere problemi produttivi legati ad
organismi viventi o loro componenti per
migliorarne la qualità e la resa e sviluppare prodotti non solo sempre più vicini
all'uomo, ma che lo aiutino ad affrontare la vita di tutti i giorni.
Anche quest'anno Lofarma, che ha
come “mission” la diagnosi e la cura
delle malattie allergiche da oltre 70
anni, ha aderito all'invito di Assobiotech, organizzatrice della manifestazione, ritenendo importante dare un
contributo a questa iniziativa per affrontare il problema delle allergie con
pazienti, giornalisti, associazioni di
pazienti allergici e insegnanti.
All’evento hanno partecipato, tra gli
altri, il Dr. Visentin, rappresentante di
Federasma, ANGEA (Associazione
Nazionale Genitori Allergici) e BAM
(Bimbi Allergici a Milano), la Dr.ssa
Pagani, giornalista della rivista “Il Pediatra”, la Dr.ssa Licari, pediatra presso
la Clinica Pediatrica della Fondazione
IRCCS Policlinico San Matteo dell’Università di Pavia, il Prof. Compalati,
Professore associato all’Università degli
Studi di Genova e direttore scientifico di
Lofarma e il Dr. Ottoboni, redattore del
Notiziario Allergologico. Un’insegnante
della scuola dell’infanzia e una della
scuola media hanno fatto pervenire il
loro messaggio sulla tematica delle allergie, la conoscenza delle quali può
essere molto importante da parte dei
genitori e del personale scolastico.
E’ emersa una profonda consapevo-
18
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
lezza di come le allergie siano sottovalutate, come i bambini siano i più
colpiti, come le allergie incidano negativamente sulla vita quotidiana di
tutti e quanto sia necessario prevenire
la cronicizzazione dei sintomi; nonostante l’importanza di ciò, l’attenzione
delle politiche sanitarie verso questi
problemi è ancora molto limitata. Tuttavia si riporta il successo delle associazioni dei pazienti che sono riuscite,
ad esempio, ad ottenere nella regione Piemonte fondi per la formazione
degli insegnanti nella prevenzione
delle allergie alimentari e nella regione Lazio la presenza di un infermiere
nella scuola, capace di intervenire.
Si è stati tutti concordi a creare maggiore consapevolezza su quanto le
allergie incidano sulla vita quotidiana
con il fattivo intervento nelle scuole,
con corsi di formazione a insegnanti
e altro personale didattico. Queste
istituzioni devono prendere coscienza e attivarsi nel saper prevenire, riconoscere e trattare episodi legati a
fattori scatenati da forme allergiche,
in modo da evitare reazioni diverse
che a volte possono avere esiti di una
certa gravità, soprattutto per evitare la
cronicizzazione della malattia.
A conclusione dell’incontro, Lofarma
ha aperto ai visitatori una parte dei
suoi laboratori, in particolare quella
dell’allevamento degli acari, destinati
a fornire la materia prima per la produzione di estratti diagnostici e immunoterapie specifiche.
[email protected]
www.lofarma.it
aggiornamenti
Le citochine epiteliali
e l'infiammazione
eosinofila delle vie aeree
Monica Boita e Giovanni Rolla
Dipartimento di Scienze Mediche
dell’Università di Torino
e AO Ordine Mauriziano di Torino
Epithelial derived cytokines and airway
eosinophilic inflammation
Not Allergol 2016; vol. 34: n.1: 19-29.
Per molti anni l’infiammazione eosinofila
delle vie aeree è stata ritenuta da molti
allergologi come caratteristica esclusiva
delle malattie allergiche delle vie aeree,
come la rinite e l’asma allergico, tanto da
ipotizzare, nei casi nei quali non si evidenziava una sensibilizzazione, la sensibilizzazione ad un allergene sconosciuto.
La moderna visione dell’epitelio delle
vie aeree come struttura immunocompetente ha permesso di chiarire come
l’infiammazione eosinofila delle vie aeree possa essere innescata da stimoli non
necessariamente allergenici. La presente
review tratterà soprattutto del ruolo delle
citochine epiteliali nel promuovere una
risposta immunologica di tipo Th2 con
conseguente infiammazione eosinofila e
dei possibili sviluppi della terapia delle
malattie delle vie aeree sostenute dalla
flogosi eosinofila.
l’epitelio come struttura
immunocompetente
L’epitelio delle vie aeree non rappresenta solo una barriera che separa il tessuto
sottostante dal mondo esterno, ma esso
riassunto
Parole chiave e sigle
• Citochine epiteliali • TSLP • IL-25 • IL-33 • eosinofili • asma • eosinofilia
• mepolizumab • reslizumab • benralizumab
Per molti anni l’infiammazione eosinofila delle vie aeree è stata ritenuta da molti allergologi
come specifica delle malattie allergiche, come la rinite e l’asma allergico.
La moderna visione dell’epitelio delle vie aeree come struttura immunocompetente ha permesso di chiarire come l’infiammazione eosinofila delle vie aeree possa essere innescata da stimoli
diversi dagli allergeni.
L’epitelio gioca un ruolo fondamentale nella risposta immunitaria di tipo innato e adattativo, particolarmente di tipo Th2, associata all’infiltrazione tessutale di cellule effettrici come i
mastociti e gli eosinofili. Negli ultimi anni si è chiarito che le citochine di derivazione epiteliale
IL-25, IL-33 e la thymic stromal lymphopoietin (TSLP) sono in grado di indirizzare la risposta
in senso Th2,
a seguito di stimoli vari, come peptidi batterici, virus, sostanze inquinanti. La presente review
tratterà soprattutto del ruolo delle citochine epiteliali nel promuovere una risposta immunologica di tipo Th2 con conseguente infiammazione eosinofila e dei possibili sviluppi della terapia
delle malattie delle vie aeree sostenute dalla flogosi eosinofila.
svolge un ruolo molto importante come
regolatore della risposta immunitaria attraverso la secrezione di citochine, chemochine, fattori di crescita, peptidi anti
microbici.
Le cellule epiteliali sono tenute ancorate
una all’altra da tre importanti strutture:
le tight-junctions, le adherens junctions e
i desmosomi. Le tight junctions regolano
soprattutto la permeabilità paracellulare
e il flusso di ioni e soluti tra cellule e sono
formate da proteine che ancorano il citoscheletro (cosiddette junction-adhesionmolecule), come l’occludina, e la cingu-
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
19
aggiornamenti
summary
Key words and Acronyms
• Epithelial derived cytokines • TSLP • IL-25 • IL-33 • eosinophils • asthma • eosinophilia
• mepolizumab • reslizumab • benralizumab
For many years airways eosinophilic inflammation has been considered by many allergists as a
unique feature of allergic airway diseases, such as rhinitis and allergic asthma.
The modern view of airway epithelium as immunocompetent structure is important to understand that airway eosinophilic inflammation can be triggered by stimuli different from
allergens.
The epithelium plays a key role in the initiation of the immune response of the innate and
adaptive compartment, particularly the Th2 associated responses, characterized by tissue infiltration of effector cells such as mast cells and eosinophils. Epithelial-derived cytokines IL-25,
IL-33 and thymic stromal lymphopoietin (TSLP) are very important to drive the Th2 response
following interaction with a wide variety of stimuli, bacterial peptides, viruses and pollutants.
This review will focus on the role of epithelial cytokines in promoting a Th2 immune response,
characterized by eosinophilic inflammation, as well on the development of new therapeutic
strategies for the treatment of airway diseases with eosinophilic inflammation.
lina. Le adherens junctions connettono
meccanicamente le cellule contigue e
sono importanti per i processi di proliferazione e differenziazione attraverso la
molecula di adesione detta E-caderina.
I desmosomi infine sono costituiti dalle
caderine non classiche che formano ponti tra il citoscheletro filamentoso e la lamina propria (1). Da segnalare che la caderina, oltre a partecipare alla formazione
delle adherens junctions, è ligando del recettore CD103 (αEβ7 integrin), espresso
su cellule dell’immunità innata e adattativa, inclusi i linfociti CD8+, CD4+ e i T
regolatori CD4+CD25+Foxp3+ T cells
(Tregs). CD103 è espresso anche da cellule dendritiche che esprimono anche la
caderina E e la langherina e che sarebbero
coinvolte nell’induzione della tolleranza
verso gli allergeni inalanti e nella clearance di parecchi virus respiratori.
L’esposizione di cellule epiteliali delle
vie aeree ad allergeni dotati di attività
proteolitica, come Der p 1 o proteine
derivate dai pollini di parietaria , betulla
e graminacee porta a perdita dell’adesione intercellulare. Un nostro studio del
1988 dimostrava, con la tecnica della
freeze fraction in microscopia elettronica, gravi alterazioni strutturali delle tight
junctions delle cellule epiteliali delle vie
aeree dei pazienti asmatici (2). Recentemente alcuni studi hanno dimostrato la
down-regolazione dell’espressione di zonulina (ZO-1), caderina E e occludina
nell’epitelio delle vie aeree degli asmatici
a indicare la presenza di difetti nei meccanismi di adesione tra cellule. I meccanismi che porterebbero a questi difetti
di adesione tra cellule delle vie aeree
potrebbero dipendere direttamente dall’
attività proteolitica di alcuni allergeni
20
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
e/o dalla down-regolazione dell’espressione delle proteine di adesione per effetto dei mediatori infiammatori.
Mutazioni genetiche di caderina E e di
protocaderina 1 sono associate all’iperreattività delle vie aeree, a suggerire che
difetti dell’integrità della barriera epiteliale possono determinare il tipo di risposta delle vie aeree all’esposizione agli
allergeni. A questo proposito, varianti
genetiche della filagrina sono state messe in relazione, oltre che a difetti della
barriera epiteliale, anche all’aumentata
sensibilizzazione agli allergeni, sia nell’asma che nella dermatite atopica (3).
regolazione della risposta
immunitaria th2
da parte dell’epitelio
delle vie aeree
L’epitelio gioca un ruolo fondamentale
nella risposta immunitaria di tipo innato e adattativo, particolarmente di tipo
Th2, associata all’infiltrazione tessutale
di cellule effettrici come i mastociti e gli
eosinofili. Negli ultimi anni si è chiarito
che le citochine di derivazione epiteliale
IL-25, IL-33 e la thymic stromal lymphopoietin (TSLP) sono molto importanti proprio per indirizzare la risposta in
senso Th2, risposta che sarà poi amplificata dalle classiche citochine Th2 come
IL-4, IL-5 e IL-13.
Questa recente visione epitelio centrica
spiega meglio perché stimoli così diversi tra loro, come gli allergeni inalanti, i
peptidi batterici, i virus, le sostanze inquinanti possano evocare risposte immunologiche caratteristiche attraverso la
loro interazione con le cellule epiteliali.
aggiornamenti
le citochine epiteliali
Il TSLP, l’IL-25, e l’IL-33, le così dette
citochine di derivazione epiteliale, sono
citochine prodotte dalle cellule epiteliali
e altri tipi di cellule, e causano numerosi effetti sulle cellule del sistema immunitario. Sono state fatte importanti
scoperte negli ultimi anni per quanto
riguarda la funzione di queste citochine,
inclusa la loro capacità di indurre una
risposta infiammatoria di tipo Th2 e la
capacità di attivare cellule del compartimento dell’immunità innata, come
le cellule linfoidi innate del gruppo 2
(ILC2s), i basofili e i mastociti. La presenza di queste citochine è stata inoltre
associata a numerose malattie e studi di
associazione sul genoma (GWAS) hanno mostrato l’associazione tra l’asma
e polimorfismi di diversi loci genetici
correlati alle citochine epiteliali e ai loro
recettori, tra cui IL1RL1 (ovvero ST2,
il recettore dell’IL-33), TSLP, e IL-33.
TSLP
Il TSLP è stato identificato per la prima volta nel 1994 nei surnatanti dalle
linee di cellule stromali del timo murino. Il TSLP è costitutivamente espresso in cellule epiteliali intestinali e del
timo ed è coinvolto nella tolleranza alla
flora commensale nell'intestino e nella
differenziazione delle cellule T regolatorie nel timo, modulando l’attività delle
cellule dendritiche (DCs). L’espressione
del TSLP può essere indotta da diversi
stimoli esogeni o endogeni, così come
agenti patogeni, traumi, infezioni, allergeni, ligandi dei recettori Toll-like
(TLRs), citochine pro-infiammatorie e
di tipo Th2. Il suo recettore, il TSLP R,
è un eterodimero costituito dalla catena
TSLP R deputata al legame con il TSLP
e dalla catena α del recettore per IL-7 (
IL7Rα ). Il TSLP R si trova su diverse
cellule del sistema immunitario: su progenitori delle cellule T e B, su cellule T
CD4 + circolanti, su cellule T natural
killer (NKT), monociti, mastociti, eosinofili, basofili, ILC2, DCs , nonché in
tessuti come cuore, muscoli scheletrici,
reni e fegato (4).
Il ruolo del TSLP consiste principalmente nel polarizzare le DCs per indurre la differenziazione delle cellule
T naive in cellule infiammatorie Th2
attraverso l’up- regolazione di molecole
co-stimolatorie (CD40, CD80), dell’MHC di classe II e dell’OX40 ligando (OX40L). Inoltre TSLP è coinvolto
nella risposta immunitaria innata attraverso la promozione della secrezione di
citochine da parte di mastociti, basofili,
eosinofili e macrofagi.
Un altro meccanismo, di recente scoperta, attraverso il quale il TSLP può regolare l'infiammazione allergica è attraverso la promozione della differenziazione
dei linfociti Th9. E’ stato dimostrato
che cellule Th9, collaborando con le
cellule Th2, avrebbero un ruolo importante nell’infiammazione delle vie aeree
allergene-indotta.
I mastociti, basofili e eosinofili sono cellule che contribuiscono alle reazioni da
ipersensibilità immediata nelle reazioni
allergiche.
I mastociti sono una delle poche fonti
cellulari di TSLP, insieme ai fibroblasti.
Dopo l'attivazione del recettore per le
IgE, i mastociti sono in grado di produr-
re TSLP, di up-regolare l'espressione del
suo recettore in membrana, e di contribuire alla creazione di un ambiente proinfiammatorio tramite la produzione di
IL-1 e TNFα, di citochine Th2 (IL-5,
IL-6, IL-13, GM-CSF) e di chemochine (CCL1 e CXCL8). Miyata et al. in
un modello murino di rinite allergica
(AR) con topi knock-out per mastociti,
ha evidenziato livelli significativamente
ridotti di TSLP.
I basofili rappresentano meno del 1%
dei leucociti circolanti ed è stato recentemente dimostrato che i basofili portano in membrana il TSLP R, ma se siano
fonte anch’essi di TSLP non è ancora
noto.
Gli eosinofili umani esprimono il complesso TSLP R funzionale e possono
essere attivati direttamente dal TSLP
in maniera dose-dipendente. Sono stati segnalati numerosi effetti del TSLP
sugli eosinofili: ritardata apoptosi, upregolazione dell'espressione sulla superficie cellulare delle molecole di adesione CD18 e ICAM-1, down-regulation
della L-selectina, una maggiore adesione alla fibronectina, e un aumentato rilascio di IL-6 e chemochine come
CXCL8, CXCL1 e CCL2.
Inoltre, le ILC2s sono in grado di avere
un ruolo critico nelle prime fasi dello
sviluppo dell’infiammazione allergica in
quanto TSLP (e anche IL-25 e IL-33)
sono in grado di regolarne le funzioni di
attivazione ed effettrici (5).
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
21
IL-25
L’IL-25 (o IL-17E) è un membro della famiglia delle citochine IL-17 che è
composta da sei membri: dall’IL- 17A
aggiornamenti
all’IL-17F. La funzione principale di
IL-17 è di coordinare l'infiammazione
locale nei tessuti attraverso l' up-regolazione di citochine pro infiammatorie e
il reclutamento dei neutrofili. Il componente più “diverso” della famiglia delle
citochine IL-17 è appunto l’IL-17E o
IL25. L'IL-25 agisce principalmente attraverso il suo recettore (IL-25 R) composto da due subunità, l'IL-17RA e l'IL17RB. L’IL-25 R è espresso da cellule T,
eosinofili, mastociti e cellule endoteliali, ed è up-regolato dalla stimolazione
con allergene. IL-25 è costitutivamente
espressa nelle cellule epiteliali e viene
rilasciata in seguito ad esposizione alle
proteasi, come la tripsina o la papaina o
in un contesto più clinicamente rilevante, dalle proteasi presenti negli allergeni
come gli acari della polvere. IL-25 di derivazione epiteliale è considerata necessaria per l’induzione di risposte allergene dipendente di tipo Th2, la produzione di muco e l’infiltrazione eosinofila.
La neutralizzazione dell’IL-25 tramite il
recettore solubile dell’IL-25 è in grado
di diminuire il numero degli eosinofili e
delle cellule T CD4+ reclutate in sede di
infiammazione delle vie aeree.
L’mRNA dell’IL-25 è stato trovato sia nei
basofili che negli eosinofili, due cellule
del compartimento dell’immunità innata
implicate nelle risposte Th2. Anche nei
mastociti derivati da midollo sono stati
rilevati alti livelli di IL-25 in seguito a stimolazione con IgE e, in misura minore,
in seguito a stimolazione con lipopolisaccaride (LPS). Quindi, IL25 che è stata
prodotta dall’epitelio ed amplificata dalle
cellule infiammatorie che, a loro volta,
possono produrla (cellule Th2, mastociti,
macrofagi, eosinofili e basofili ) è in grado di iniziare e auto-alimentare la risposta immune di tipo Th2, contribuendo
all’attivazione sia del compartimento innato che di quello adattativo del sistema
22
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
Tabella 1
Strategie terapeutiche che hanno come target gli eosinofili
Meccanismi e target
Esempi
Blocco del reclutamento degli eosinofili
Inibizione di CCR3 e CCL11 • Antagonisti di CCR3
(es. derivati della piperidina LH31407)
• Anticorpi specifici dell’Eotassina 1 (es. bertilimumab)
Inibizione delle molecole di adesione • Anticorpi specifici per CD49D (es. natalizumab)
• Antagonisti di VLA4 (es. compound 1)
Inibizione di CRTH2 e di PGD2
• Antagonisti di CRTH2 (es. OC000459)
Inibizione del recettore H4 dell’istamina • Antagonisti del recettore H4 dell’istamina
(es. INCB38579)
Blocco dell’IL 13 e/o dell’IL 4
• Anticorpi specifici per l’IL 13 (es. lebrikizumab)
• Antagonisti di IL 4Rα (es. AMG 317)
• Variant ricombinanti dell’IL 4 (es. pitrakinra)
Inibizione della sopravvivenza degli eosinofili
Blocco dell’IL 5 e/o dell’IL 5Rα
• Anticorpi specifici per l’IL 5 (es. mepolizumab e reslizumab)
• Anticorpi specifici per l’IL 5Rα (es. benralizumab)
Agonisti di SIGLEC 8
• Anticorpi specifici per SIGLEC-8
Blocco delle IgE • Anticorpi specifici per le IgE (es. omalizumab)
Attivazione dei recettori inibitori • Anticorpi specifici per il CD300a
Inibizione del TSLP • Anticorpi specifici per il TSLP (es. AMG 157)
Inibizione dell’attivazione degli eosinofili
Blocco dell’IL 33 • Anticorpi specifici per l’IL-33
Blocco dell’IL 25
• Anticorpi specifici per l’IL-25
o per il suo recettore IL17RA (es. brodalumab)
immunitario.
La somministrazione di IL-25 è in grado di causare eosinofilia attraverso la
produzione di IL-5, eotassina, IL-4 e
IL-13 da parte delle cellule Th2 CD4+.
aggiornamenti
Nella patogenesi dell’asma, in particolare nell’asma con fenotipo Th2, il ruolo dell’IL-25 è considerato sempre più
centrale nel mantenimento dell’infiammazione tissutale. Elevati livelli di IL-25
R sono stati evidenziati sulla membrana
degli eosinofili dei pazienti allergici rispetto ai controlli (6).
IL-33
IL-33 (IL-1F11) è un nuovo membro
della famiglia di citochine IL-1, con le
quali condivide omologie strutturali e
l’attività fortemente infiammatoria. Le
cellule epiteliali bronchiali esprimono costitutivamente IL-33, ma anche
nell’intestino la sua produzione può
esserne indotta. La produzione di IL33 può essere indotta da citochine proinfiammatorie (IL-1 e TNF) e dai ligandi dei PAMPs (pathogen-associated
molecular patterns) non solo sulle cellule epiteliali, ma anche in altre cellule
durante le varie fasi dell’infiammazione
come fibroblasti, cheratinociti, cellule
endoteliali, pre-adipociti, adipociti e
astrociti del sistema nervoso centrale. E’
possibile che, come per IL-25, inizialmente l’IL-33 sia prodotta dalle cellule
epiteliali delle mucose in seguito a vari
stimoli (allergeni, microflora, patogeni),
e, in seguito, tale segnale venga amplificato da altre cellule infiammatorie residenti nel luogo dell’infiammazione e in
grado di rilasciare IL-33.
Il recettore dell’IL-33 è un eterodimero
formato da una porzione ST2 legata in
membrana (ST2L) e dal recettore per
l’IL1 (IL1R). La forma solubile del recettore (sST2) è identica alla porzione
extracellulare legata in membrana, ad
eccezione di nove aminoacidi presenti
al C-terminale della forma ST2L. La
forma solubile è in grado da funzionare come decoy recettore proponendosi
come regolatore delle funzioni infiammatorie dell’IL-33.
Ho e colleghi tramite uno studio GWAS,
hanno scoperto che modificazioni SNPs
(polimorfismo di un singolo nucleotide) del locus IL1RL1 del recettore
dell’IL-33 correlano con i livelli sierici
dell’sST2. Infatti, elevati livelli di sST2
sono in grado di prevenire l’infiammazione delle vie aeree in un modello di
danno polmonare, diminuendo l’attività dell’IL-33. Altri fattori, oltre sST2,
possono influenzare l’attività dell’IL-33.
In un modello di allergia ad acaro della
polvere, la secrezione di IL33 mostrava
di essere dipendente dalla secrezione di
IL-25, suggerendo un’azione sinergica
tra queste due citochine di derivazione
epiteliale. Inoltre, Roy e colleghi hanno
dimostrato l’abilità della chimasi mastocitaria di degradare l’IL-33, suggerendo
un importante ruolo nel mantenimento
dell’equilibrio della produzione e degradazione dell’IL-33 (7).
le citochine epiteliali
nelle malattie
allergiche
gica. Recentemente, sono stati trovati
alti livelli di TSLP nella mucosa nasale
di pazienti con rinosinusite cronica con
polipi (CRSwNP ) e il suo ruolo nelle
patologie tumorali è stato studiato in
tumori alla mammella e pancreatici.
Alti livelli di TSLP e citochine infiammatorie come IL- 1β, TNFα, IL- 4 e IL13 sono stati trovati nei cheratinociti di
campioni bioptici della pelle di pazienti
con AD , suggerendo una cascata infiammatoria indirizzata dall’induzione
del TSLP sui cheratinociti. Il TSLP è
stato anche implicato nel fenomeno denominato “atopic march”, che si riferisce al rischio dei soggetti con AD di sviluppare rinite allergica e asma in futuro.
Inoltre, il TSLP gioca un ruolo chiave
nella patogenesi dell'asma allergico e
non allergico, entrambi spesso caratterizzati da eosinofilia tissutale e citochine
Th2. Alti livelli di TSLP sono stati osservati nelle cellule epiteliali di biopsie
bronchiali derivate da pazienti asmatici,
dove tali livelli sono risultati essere inversamente proporzionali alla funzionalità polmonare.
Alti livelli di TSLP sono stati trovati
nei fibroblasti polmonari nella fibrosi
polmonare idiopatica (IPF) e nel liquido pleurico di pazienti con eosinofila
nonché nel pneumotorace spontaneo
primario (8).
TSLP
Molti dati sperimentali indicano che
il TSLP gioca un ruolo critico nella risposta Th2 mediata. L’aumento della
produzione di TSLP è stato dimostrato
in tessuti bersaglio di pazienti con malattie Th2 correlate, come la dermatite
atopica (AD ), l’asma e la rinite aller-
IL-25
E’ stato dimostrato che l’IL-25 gioca
un ruolo fondamentale nell’immunità
verso gli elminti nel tratto gastrointestinale , ma il suo ruolo nelle patologie
delle vie aeree deve ancora essere meglio
caratterizzato. In soggetti asmatici sono
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
23
aggiornamenti
stati trovati livelli sierici di IL-25 significativamente superiori tra gli allergici
rispetto ai non allergici.
Allo stesso modo, l’elevata espressione
di IL-25 nel tessuto di polipi nasali in
pazienti con CRSwNP correlava con
l’estensione delle alterazioni sinusitiche
rilevate dalla TAC e con l’eosinofilia (9).
IL-33
Nella dermatite atopica (AD) le cellule
ILC2 cutanee esprimono ST2 e possono quindi essere stimolate dall’ IL-33
a produrre citochine di tipo Th2. In
modelli murini knock-out per ST2 o
per IL-25 R, si è notato come l’IL-33
avesse un ruolo più importante rispetto
all’IL-25 nell’indurre la produzione di
IL-13 e l’iperreattivittà delle vie aeree.
Inoltre, è stato dimostrato che l’IL-33
ha un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’infiammazione allergica delle
vie aeree indotta da acaro della polvere e nell’anafilassi indotta da arachidi.
In questi due casi, l’IL-33 prodotta in
seguito ad esposizione ai due allergeni indurrebbe l’espressione di OX40L
da parte delle cellule dendritiche causando l’espansione delle cellule di tipo
Th2 CD4+. IL-33 può avere anche un
ruolo pro-fibrotico, infatti sono stati trovati elevati livelli di IL-33 nelle
biopsie polmonari di pazienti con IPF.
E’ interessante notare che l’IL-33 può
avere un effetto inibitore sui mastociti.
Esposizioni prolungate dei mastociti a
IL-33 sono in grado di inibirne le loro
funzioni, inclusa la degranulazione. Diversi studi clinici hanno suggerito una
associazione tra IL-33 e malattie allergiche e infiammazione delle vie aeree,
24
riportando aumentati livelli di IL-33
in pazienti asmatici, in pazienti con
broncopneumopatia cronica ostruttiva
(COPD), pneumotorace primario e in
pazienti con CRSwNP. In uno studio
su pazienti asmatici pediatrici, i livelli
di ST2 e IL-33 erano aumentati nello
sputo indotto e nel siero in paragone ai
soggetti sani, e correlavano con la severità dell’asma. Nei pazienti con CRSwNP,
IL-33 era in grado di indurre le cellule
ILC2 a produrre IL-13. Inoltre, elevati
livelli di IL-33 e di TSLP sono stati trovati nel liquido pleurico di pazienti con
emotorace primario spontaneo a componente eosinofilica (10).
meccanismi
di reclutamento
degli eosinofili
Immunità adattativa e cellule dendritiche
Recentemente, studiando modelli di
asma allergico e di dermatite atopica,
è stato scoperto il ruolo cruciale svolto
dalle cellule dendritiche nella promozione dell’infiammazione eosinofilo
mediata. In risposta a insulti di vario
genere, quali ad esempio il danno cellulare determinato da virus o da allergeni a
livello dell’epitelio bronchiale, le cellule
epiteliali, i fibroblasti, le cellule muscolari lisce e i mastociti sono indotti a produrre IL-25, IL-33 e TSLP. Il TSLP lega
il TSLP R presente sulla superficie delle
cellule dendritiche immature CD11c+
e ne dirige la differenziazione in cellule dendritiche mature con espressione
di MHC di classe II e di OX40L. Le
cellule dendritiche attivate migrano nei
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
linfonodi, presentando OX40L al recettore OX40 espresso sulla superficie
delle cellule T CD4+ naïve. Il legame,
in un microambiente povero di IL-12,
permette lo shift fenotipico delle cellule
T immature verso un subset di linfociti a tipo Th2, con produzione di IL-4,
IL-5, IL-13 e TNFα. Le cellule Th2 innescano così la risposta infiammatoria,
caratterizzata da un aumento della produzione di eosinofili, IgE e, nel modello
asmatico, un aumento della produzione
di muco a livello delle vie respiratorie e
dalla proliferazione di fibroblasti (11).
Immunità innata: eosinofili, basofili,
mastociti e Innate Lymphoid Cells 2
Gli eosinofili, uno dei principali attori
nella patogenesi dell’asma, possono essere direttamente attivati dall’IL-33, che
è in grado di aumentarne la sopravvivenza inducendo inoltre la loro degranulazione e produzione di superossidi.
Inoltre, la stimolazione con IL-33 è in
grado di indurre la produzione di IL-8 e
aumentare le capacità di adesione degli
eosinofili. Gli eosinofili possono anche
rispondere direttamente all’IL-25, che è
in grado di promuovere l’espressione e
la secrezione di MCP-1, MIP1a, IL-6 e
di IL-8.
Diversi studi hanno dimostrato che i
mastociti sono in grado di rispondere
a stimoli mediati dall’IL-33. IL-33 stimola i mastociti a produrre mediatori
pro-infiammatori, citochine e chemochine, tra le quali IL-4, IL-13, IL-1β,
GM-CSF, TNFα, MCP-1, IL-8 e IL-6.
IL-33 può inoltre indurre maturazione e
aumentata sopravvivenza dei mastociti,
promuovendo l’adesione alla fibronecti-
aggiornamenti
Figura 1
Le cellule epiteliali determinano la riposte Th2
L’esposizione delle cellule epiteliali a stimoli diversi (allergeni con attività proteasica, virus, inquinanti etc) , attraverso il legame con recettori specifici, induce la produzione da parte delle
cellule epiteliali stesse di citochine (TSLP, IL-25 e IL-33) in grado di attivare direttamente cellule
effettrici come basofili e mastociti e i linfociti dell’immunità innata (ILC2) a rilasciare le tipiche
citochine Th2 (IL-5, IL-4, IL-13). TSLP, assieme a IL-25 e IL-33, promuove la maturazione delle
cellule dendritiche verso un fenotipo in grado di dirigere la differenziazione dei linfociti CD4+
naive in senso Th2, con produzione, a loro volta, di IL-5 e IL-13. Il risultato netto di questa
interazione tra cellule epiteliali, cellule dell’immunità innata, cellule dendritiche e linfociti è
l’infiammazione eosinofila delle vie aeree.
na. I mastociti esprimono anche il TSLP
R, e in risposta al TSLP producono alti
livelli di citochine Th2: IL-5 e IL-13,
IL-6 e GM-CSF.
I basofili esprimono in membrana i
recettori per TSLP, IL-25 e IL-33. Per
quanto riguarda i primi due, le loro funzioni non sono ancora del tutto note,
mentre la stimolazione con IL-33 è in
no promuovere risposte infiammatorie
di tipo Th2. E’ stato osservato come talvolta le cellule dendritiche da sole non
riescano, in vivo, a promuovere la differenziazione delle cellule CD4+ naïve in
linfociti T a fenotipo Th2. Indagando il
fenomeno, sono state identificate popolazioni di cellule dell’immunità innata
che promuovono l’infiammazione mediata dalle citochine Th2, soprattutto a
livello delle mucose. Una di queste popolazioni è definita come Innate Lymphoid Cells 2 (ILC2), e viene attivata
in presenza di elevate concentrazioni di
IL-25 e/o di IL-33, citochine prodotte
dall’epitelio nel caso in cui questo venga
esposto a elminti o ad allergeni.
La produzione di citochine Th2 da parte degli ILC2 è dimostrata dalla presenza di alti livelli di mRNA codificante
per IL-3, IL-5 e IL-13 all’interno delle
cellule stesse; esse agiscono quindi indipendentemente dall’intervento delle
cellule dell’immunità adattativa (12).
strategie terapeutiche
per “bloccare”
gli eosinofili
grado di far produrre ai basofili citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-4, IL5, IL-6, IL-8, IL-13 e GM-CSF), chemochine (RANTES, MIP-1a, MIP-1b e
MCP-1) e indurne l’espansione a livello
del midollo.
Recentemente è stata scoperta la presenza di popolazioni cellulari che fanno
parte dell’immunità innata e che posso-
Gli eosinofili possono regolare la risposta infiammatoria localmente, e il loro
accumulo a livello periferico è associato a diversi stati infiammatori e infettivi. Così, eventuali terapie in grado di
colpire in modo specifico gli eosinofili
potrebbero essere utili nel controllare
le malattie caratterizzate dalla flogosi
eosinofila, come ad esempio il fenotipo
eosinofilo dell’asma.
Diversi farmaci sono stati messi a punto
in grado di bloccare in modo specifico
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
25
aggiornamenti
diversi stadi dello sviluppo, migrazione
e attivazione degli eosinofili (vedi Tabella 1). Alcuni di questi farmaci (vedi in
seguito) hanno completato gli studi di
registrazione per l’uso umano e saranno
disponibili anche in Italia per il trattamento dell’asma eosinofilico refrattario
alla terapia standard. I due principali tipi di approccio nello sviluppo dei
farmaci contro gli eosinofili mirano a
bloccare il reclutamento degli eosinofili
nei siti di infiammazione e a bloccare e
inibire la sopravvivenza e maturazione
degli eosinofili (13).
Farmaci anti recettori di superficie:
anti -IL-5 e anti-IL ra
L’IL-5 svolge un ruolo centrale nello
sviluppo, reclutamento, attivazione e
sopravvivenza degli eosinofili nelle aeree
di infiammazione. Studi su modelli murini hanno dimostrato un ruolo centrale
dell’IL-5 nell’induzione dell’eosinofilia
delle vie aeree e della iperresponsività
bronchiale. L’IL-5 inalata fa aumentare
i livelli di risposta alla metacolina in pazienti con asma allergico, promuovendo
infiltrazione eosinofila delle vie aeree.
Diversi anticorpi monoclonali umanizzati sono stati sviluppati per bloccare
l’IL-5 o il suo recettore (IL-5Ra).
Il Mepolizumab ha elevata affinità per
legare l’IL-5 solubile prevenendone il
legame con il recettore IL-5Ra (14).
Inizialmente i trial clinici non sono
riusciti a dimostrare nessuna efficacia
clinica del mepolizumab nel migliorare
la sintomatologia clinica o la funzionalità polmonare in pazienti asmatici non
controllati. Altri due studi, nei quali i
pazienti arruolati presentavano eosino-
26
filia persistente nel sangue e nello sputo
(>0.3 x 109/L e ≥3%, rispettivamente), con anamnesi di esacerbazioni frequenti, nonostante il trattamento con
elevate dosi di corticosteroidi inalatori
(ICS) e/o steroidi orali, sono riusciti a
dimostrare una significativa diminuzione nella frequenza delle esacerbazioni, e
un effetto risparmiatore di steroidi del
trattamento con mepolizumab (15,16).
In seguito, studi clinici condotti su un
numero maggiore di pazienti asmatici
con fenotipo eosinofilo, definito sulla
base della eosinofilia periferica, hanno
confermato la diminuzione nella frequenza delle esacerbazioni e l’effetto risparmiatore di steroidi. La sicurezza del
Mepolizumab appare essere sovrapponibile a quella del placebo, con stanchezza
e mal di testa come effetti collaterali più
comuni. Nel novembre 2015 la FDA
(Food and Drug Administration) ha
approvato l’uso di mepolizumab (nome
commerciale Nucala), approvato recentemente anche dall’agenzia europea
EMA, per il trattamento dell’asma grave a fenotipo eosinofilo non controllato
dalla terapia anti asmatica massimale.
Il Reslizumab è un altro anticorpo monoclonale umanizzato rivolto contro
l’IL-5. In un primo studio, il reslizumab
si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli di eosinofili nello sputo e nel migliorare la funzionalità respiratoria dei
pazienti con asma eosinofilico severo
refrattario (17). Due trial clinici multicentrici, condotti in doppio-cieco, con
gruppi paralleli, randomizzati con placebo hanno paragonato il reslizumab al
placebo (18) in pazienti con asma poco
controllato in terapia con medie o alte
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
dosi di ICS, eosinofilia periferica ≥400/
lL, e almeno un’esacerbazione dell’asma
nell’ultimo anno. In entrambi gli studi
il reslizumab è stato in grado di ridurre
la frequenza delle esacerbazioni (rischio
relativo (RR) 0.5 (95% CI 0.37–0.67);
e RR 0.41 (95% CI 0.28–0.59) in paragone a chi riceveva il placebo. Reslizumab (nome commerciale Cinqair) è
stato recentemente approvato dagli enti
regolatori del farmaco FDA e EMA per
l’impiego nell’asma grave a fenotipo eosinofilo non controllato dalla dose massimale della terapia standard.
L’IL-5Rα è espresso sia dai progenitori che dagli eosinofili maturi. Benralizumab è un anticorpo monoclonale
umanizzato afucosilato, che è in grado
di indurre apoptosi nelle cellule target
con una tossicità mediata da anticorpi
(ADCC). Questa caratteristica conferisce al benralizumab la capacità di ridurre in maniera efficace il numero di eosinofili presenti nei tessuti. In uno studio
preliminare, il benralizumab a diverse
dosi, era in grado di ridurre la conta
degli eosinofili nelle mucose delle vie
aeree, nello sputo, nel midollo e nel sangue periferico. In uno studio successivo,
il benralizumab ha significativamente
migliorato il numero di esacerbazioni,
la funzionalità respiratoria e lo score dei
sintomi dei pazienti asmatici (19). L’iter registrativo del farmaco è ancora in
corso.
Riassumendo, il blocco funzionale di
IL-5 o direttamente o attraverso il blocco del suo recettore, è in grado di ottenere una riduzione significativa (circa il
50%) della frequenza delle esacerbazioni asmatiche nei pazienti con asma seve-
aggiornamenti
ro refrattario, a fenotipo eosinofilico, e
per il mepolizumab, anche la capacità di
ridurre l’uso di steroidi orali. Gli effetti
del blocco di IL-5 sulla funzionalità respiratoria sono meno evidenti.
Farmaci anti citochine: IL-13 e IL-4 e
citochine epiteliali
IL-4 è una citochina pleiotropica scoperta nella metà degli anni 80, e viene
prodotta principalmente da cellule T
attivate, ma anche da basofili, mastociti
ed eosinofili. Vi è una evidente similitudine funzionale tra l’IL-4 e l’IL-13.
L’IL-4 è in grado di attivare un complesso recettoriale eterodimerico formato
dalla subunità α del recettore per l’IL-4
(IL-4Rα) e da una subunità γC, mentre
l’IL-13 attiva IL-4Rα e la subunità α1
del recettore per l’IL-13 (IL-13Rα1).
Funzionalmente, l’IL-4 definisce il fenotipo Th2 dei linfociti T e può regolare la
proliferazione, l’apoptosi e l’espressione
di numerosi geni in molti tipi cellulari,
tra cui linfociti, macrofagi, fibroblasti,
cellule epiteliali ed endoteliali, ed è in
grado di regolare la produzione di IgE
da parte dei linfociti B.
Pitrakinra è una proteina variante dell’IL-4 che previene il legame
dell’IL-4 e dell’IL-13 al loro recettore
comune (IL-4Rα). In un trial clinico di
534 pazienti con asma severo refrattario,
scarsamente controllato dalla terapia di
combinazione di beta agonisti a lunga
durata d'azione (LABA) e ICS, la somministrazione inalatoria di pitrakinra
per 12 settimane non produceva benefici clinici maggiori del placebo (20).
Lebrikizumab è un anticorpo IgG4 che
lega l’IL-13 o il suo recettore. Studi cli-
nici preliminari hanno dimostrato che
il trattamento per 20 settimane con
lebrikizumab è in grado di migliorare
la funzionalità respiratoria, misurata in
termini di volume espirato forzato in 1
secondo (FEV1), in pazienti con asma
scarsamente controllata, ma solo in quei
pazienti con elevati livelli di periostina
circolante (21). La periostina è una proteina di derivazione epiteliale, la produzione della quale è stimolata dall’IL-13.
I livelli sierici di periostina potrebbero
rappresentare un biomarker dell’attività
dell’IL-13 nelle vie aeree, utile per identificare i potenziali pazienti responsivi al
trattamento anti IL13. L’analisi dei dati
di due studi randomizzati, controllati
con placebo, ha confermato che lebrikizumab è efficace nel ridurre le esacerbazioni asmatiche e nel migliorare
la funzionalità respiratoria nei pazienti
con asma moderato-grave non controllati dalla terapia antiasmatica standard
(22).
Tralokinumab è un anticorpo monoclonale umano contro l’IL-13 che è
stato studiato in due trial clinici di fase
II randomizzati in doppio cieco controllati con placebo che coinvolgevano
pazienti con asma non controllato dalla terapia. Il farmaco è stato somministrato sotto cute alle dosi di 150, 300, e
600 mg. L’end point primario in questo
studio, Asthma Control Questionnaire
(ACQ6) , non è stato significativamente migliorato rispetto al gruppo trattato
con placebo, mentre è stato osservato
un trend di miglioramento del FEV1
nei pazienti con livelli dosabili di IL-13
nello sputo (23).
Il Dupilumab è un anticorpo monoclo-
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nale umanizzato diretto contro l’IL-4Rα
che è in grado di inibire sia i segnali
dell’IL-4 che quelli dell’IL-13, in quanto
blocca la subunità recettoriale che queste due citochine hanno in comune. In
uno studio preliminare controllato con
placebo di 52 pazienti con asma persistente severo-moderato con eosinofilia
periferica di almeno 300 cellule /mcL o
con livelli di eosinofili nello sputo almeno del 3%, il dupilumab era in grado di
prevenire la perdita di controllo dell’asma che si manifestava alla sospensione
dello steroide inalatorio (24).
E’ recente la pubblicazione dei risultati
di uno studio multicentrico di fase IIb
che dimostra che la somministrazione
di dupilumab è in grado di migliorare
la funzionalità respiratoria e di ridurre
le esacerbazioni asmatiche nei pazienti
con asma grave non controllato, indipendentemente dall’eosinofilia periferica (25).
Strategie anti citochine epiteliali
La citochina TSLP può essere bloccata
o direttamente con anticorpo monoclonale (AMG157) o indirettamente bloccandone il recettore con anticorpo antiTSLP R, ottenendo con entrambe le
strategie una riduzione dell’infiammazione delle vie aeree allergene-indotta in
scimmie e pazienti con asma.
AMG-157 è un anticorpo umanizzato
anti-TSLP che lega il TSLP umano e ne
previene l'interazione con il suo recettore. In uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, AMG-157
è stato in grado di ridurre significativamente la broncocostrizione indotta da
allergene e gli indici di infiammazione
27
aggiornamenti
delle vie aeree, con riduzione degli eosinofili circolanti e nell’espettorato in 31
pazienti con asma allergico lieve (26).
Per quanto riguarda l’IL-25, il suo blocco, in modelli murini di asma allergico,
causa una significativa riduzione di IL-5
e IL-13 nel lavaggio bronco alveolare
(BAL), delle IgE sieriche e degli eosinofili circolanti, e previene lo sviluppo di
iperresponsività delle vie aeree.
L’anticorpo monoclonale Brodalumab,
diretto contro l’IL-17RA, in grado di
bloccare il legame dell’IL-17A, IL-17E
e dell’IL-25 con il recettore, è oggetto di
studi clinici controllati, tuttora in corso,
in pazienti con asma e in pazienti con
psoriasi (27).
Il blocco dell’asse IL-33/ST2, coinvolto
nelle risposte di tipo Th2 e nella progressione delle malattie allergiche, è oggetto di molto interesse. Il trattamento
con anticorpi monoclonali diretti con-
tro l’IL-33 ha prodotto, nel topo, la riduzione dell’infiammazione eosinofila
delle vie aeree indotta da allergene, l’ipersecrezione di muco, e la produzione
di citochine di tipo Th2 (28).
Se la neutralizzazione dell’asse IL-33/
ST2 può avere potenziali effetti benefici
nell’asma allergico, il blocco dell’IL-33
di per sé, stando agli effetti pleiotropici di questa citochina, potrebbe essere
controproducente (29).
via the IL-1 receptor-related protein ST2 and
induces T helper type 2-associated cytokines.
Immunity 2005;23: 479–490.
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
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in the world
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
29
intervista
Prof.
Gennaro D’Amato
Il medico investigatore
della Natura
The physician investigator of nature
Not Allergol 2016; vol. 35: n. 1: 30-34.
Caro Gennaro, complimenti
per l’imponente lavoro che hai
fatto per la WAO
<Meteorological conditions, climate
change, new emerging factors, and
asthma and related allergic disorders. A statement of the World Allergy Organization> Come sei riuscito ad organizzare e coordinare così tanti gruppi di lavoro?
E’ stato davvero molto impegnativo coordinare 48 esperti di
tutto il mondo, suddivisi come autori
dei 14 capitoli dello “statement WAO”,
un documento completo su argomenti
molto importanti relativi all’interazione
tra ambiente e malattie allergiche. In
particolare, come avviene sempre in questo tipo di collaborazione, c’è chi è più
attivo in tutto e chiede in continuazione delucidazioni sui tempi di consegna
del manoscritto e c’è chi è meno attivo
e va periodicamente sollecitato. Alcuni completano lo scritto prima di altri e
chiedono a che punto è la submission
per la stampa, mentre altri chiedono di
spostare la deadline perchè non riescono
a completare il lavoro nei tempi previsti.
In ogni caso, con l’aiuto della segreteria
redazionale della WAO e dell’editor del
WAO Journal Alessandro Fiocchi, siamo riusciti a completare il lavoro che,
una volta pubblicato, grazie anche a biomed che consente di scaricarlo “free of
charge”, si è portato subito molto in alto
nelle classifiche di citazione ed è tuttora
ai vertici nel contesto dei vari argomenti trattati (e dei quali abbiamo parlato nel
tuo bel servizio sul volume 33, n1 2015
del Notiziario).
La situazione è davvero così
grave?
30
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
Per inquinamento atmosferico e
variazioni climatiche non c’è da
stare allegri, ma io sono un inguaribile
ottimista. Ovviamente a livello planetario le decisioni spettano ai governi,
e non tutti, come ad esempio Cina ed
India, sono disposti a ridurre le emissioni di inquinanti. I risultati della recente
conferenza sul clima di Parigi sono però
un pochino incoraggianti. Quello che
è importante però è non mollare mai
con il nostro impegno, individuale o
nel contesto di società scientifiche nel-
a cura di Fabrizio Ottoboni
lo stimolare politici ed amministratori,
nell’ottimizzare il trasporto pubblico
nonchè nel controllare ed incrementare
le aree verdi nelle città. Come hai pensato alla possibilità che i temporali potessero
essere un fattore di aggravamento
dell’allergia stagionale da pollini e
quando hai cominciato ad occuparti
di <thunderstorm asthma>?
Da molti anni mi interessavo
all’allergia da pollini (andando
in vari centri in Europa (Marsiglia Prof
Jacques Charpin, Londra Proff Arthur
Frankland e Robert Davies, Michigan
Prof William Solomon e poi a Boston
alla Harvard, dove sono stato chiamato
a tenere anche lezioni dalla Prof Harriet
Burge) e la stazione aerobiologica per la
rilevazione della presenza dei pollini in
atmosfera nell’area di Napoli, che impiantai nel 1979, fu la prima in Italia nel
contesto clinico (La prima in realtà fu
quella di Bologna dell’INSERM-CNR
ma campionava in un contesto biologico). Mi aveva talmente affascinato la
scoperta, in microscopia, di un mondo
Curriculum vitae
intervista
Laurea in Medicina e Chirurgia con lode. Diploma
di Specializzazione in Malattie Dell’Apparato Respiratorio con lode.
Diploma di Specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica con lode. Abilitazione Nazionale
Professore Universitario di prima fascia in Malattie
dell’Apparato Respiratorio (MIUR-CINECA 2013).
Primario Divisione di Malattie Respiratorie e Allergiche nell’Ospedale ad alta Specialità A.Cardarelli
di Napoli dal 1984 (tra i più giovani in Italia) fino
al 2013. Docente Universitario (dal 1984 con continuità finora) di Malattie Respiratorie ed Allergiche
nella scuola di Specializzazione in Malattie Respiratorie dell’Università Federico II di Napoli
Coordinatore commissione GARD Ministero salute
su “Ambiente, clima e salute respiratoria”.
Membro eletto nel direttivo SIAIC dal 1985 al 1990.
Segretario generale della SIMEReR dal 2006 al 2009.
Fondatore e chairman Committee EAACI su “Aerobiology, air pollution and allergy” dal 1984 al 2008.
Chairman Committee and Task force on “Air pollution, climate change and allergic diseases” of
World Allergy Organization. Chairman area clinica
AIPO (Associazione Italiana di Pneumologia Osp.)
dal 2010 al 2015. Autore di 403 pubblicazioni scientifiche.
Ha fatto parte dell’Editorial Board delle seguenti riviste scientifiche internazionali: Clinical and Experimental Allergy; Allergy (Journal of European Aca-
biologico del tutto nuovo per me, quale
quello dei pollini e dei miceti, che incominciai a compilare calendari pollinici e
dei miceti sempre più estesi. Prendendo
rapporti con altri esperti europei curai,
con la prestigiosa casa editrice Blackwell demy of Allergology and Clinical Immunology).
Fa parte dell’Editorial Board delle riviste: Journal of Allergy, Journal of Investigation of Allergy
and Clinical Immunology, Monaldi Archives for
Chest Diseases, Aerobiology, European Annals of
Allergy and Immunology, Respiratory medicine,
Multidisciplinary Respiratory Medicine, Clinical
and Translational Allergy.
Opera come “referee” per le riviste internazionali: Lancet; American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine; Clinical and Experimental Allergy; Int. Archives of Allergy and Immunology; Allergy (Journal of European Academy
of Allergology and Clinical Immunology); Journal of Allergy; Journal of Investigation of Allergy
and Clinical Immunology; Respiratory Medicine;
Multidisciplinary Respiratory Medicine, Environmental Research e diverse altre.
Scientific Publications di Oxford l’edizione di un libro che venne accettato
benissimo dal mondo allergologico internazionale ed ebbe una grande diffusione : “Allergenic Pollen and Pollinosis in Europe”. Comunque, nello studiare
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
la letteratura, mi avevano colpito le
pubblicazioni di autori inglesi e australiani sull’argomento (Asthma outbreaks
during a thunderstorm) che descrivevano alcuni eventi epidemici accaduti
a Londra e, in Australia, a Melbourne.
31
intervista
Cominciai ad osservare, visitando tanti
pazienti con pollinosi, che quello che si
pensava allora, che cioè quando piove
in primavera la sintomatologia degli allergici ai pollini migliori, non è affatto
vero. Mi misi a chiedere a tappeto a tutti
i miei pazienti pollinosici come stessero
con i sintomi quando pioveva in primavera e praticamente tutti riferivano che in realtà, soprattutto nelle prime
fasi dei temporali, starnutivano di più o
presentavano più tosse e/o affanno. Ci
fu poi un episodio eclatante il 4 giugno
del 2004 , nella notte ci fu un temporale
violento ed all’alba fui chiamato dal PS
del mio ospedale, il Cardarelli di Napoli, perchè una mia paziente era in condizioni gravissime. Arrivai di corsa in
ospedale e concordai con gli anestesisti
che era necessario intubare la signora e
tenerla in rianimazione in coma farmacologico. Era allergica solo alla parietaria e presentava sintomi respiratori solo
in primavera. Quella stessa notte altri 5
pazienti stettero molto male. C’era stato
il giorno prima una elevata concentra-
IMPERDIBILE
Gennaro D’Amato, Stephen T. Holgate, Ruby Pawankar,
Dennis K. Ledford, Lorenzo Cecchi, Mona Al-Ahmad, Fatma Al-Enezi,
Saleh Al-Muhsen, Ignacio Ansotegui, Carlos E. Baena-Cagnani,
David J. Baker, Hasan Bayram, Karl Christian Bergmann,
Louis-Philippe Boulet, Jeroen T. M. Buters, Maria D’Amato, Sofia Dorsano, Jeroen Douwes, Sarah Elise Finlay, Donata Garrasi,
Maximiliano Gómez, Tari Haahtela, Rabih Halwani, Youssouf Hassani,
Basam Mahboub, Guy Marks, Paola Michelozzi, Marcello Montagni, Carlos Nunes, Jay Jae-Won Oh, Todor A. Popov, Jay Portnoy,
Erminia Ridolo, Nelson Rosário, Menachem Rottem,
Mario Sánchez-Borges, Elopy Sibanda, Juan José Sienra-Monge,
Carolina Vitale and Isabella Annesi-Maesano.
Meteorological conditions, climate change,
new emerging factors, and asthma and related allergic
disorders. A statement
of the World Allergy Organization
World Allergy Organization Journal 2015;8:25
32
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
zione di Parietaria in atmosfera ed evidentemente il temporale aveva favorito
la liberazione di allergeni in atmosfera.
Pubblicai quella osservazione, la prima
in assoluto nell’area mediterranea, sul
British Medical Journal prima e su Allergy dopo. Dopo un pò scrissi una review per invito del Prof. Holgate, allora
editor di Clin Exp Allergy, che dedicò
la copertina alla mia osservazione. Negli anni ho avuto il piacere e l’onore di
avere ben quattro copertine di Clin Exp
Allergy dedicate a mie pubblicazioni.
In modo che sembra assurdo questa
stessa signora dopo qualche anno, dimentica del tutto di quello che era successo, si lasciò convincere dal bimbo ad
accompagnarlo ad una festa di amici.
Per la strada vennero colpiti da un temporale e ci fu un altro episodio gravissimo con nuovo ricovero in rianimazione
e nuova intubazione. Il dramma fu che
era incinta al quinto mese. Fu un impegno non indifferente e la seguimmo
per diversi giorni in coma farmacologico nella rianimazione ma, con forti
dosi di cortisonici e di broncodilatatori,
riuscimmo a tirarla fuori ed ora è una
mamma felice di due bei bimbi.
Ma gli eventi epidemici non
sono per fortuna frequenti.
Quale è l’interesse clinico per eventi
del genere?
Per fortuna le epidemie, con ricoverati in preda a crisi asmatiche anche gravi, come quelle di Londra
e Melbourne e le microepidemie come
quella di Napoli e di altre città sono
abbastanza rare ma i peggioramenti
intervista
Intervistato da Sveva Sagramola
a Geo RAI 3 il 17-5-2016
sintomatologici sono invece molto frequenti. Moltissimi sono i pollinosici
che vedono la sintomatologia (nasale e
bronchiale) peggiorare nelle prime fasi
di un temporale e talvolta anche di una
pioggia improvvisa in primavera. Alcuni
rinitici peggiorano presentando anche
una tosse stizzosa, che è un equivalente
asmatico. A peggiorare sono soprattutto
pazienti con pollinosi da graminacee e
da parietaria non in trattamento farmacologico o che non praticano l’immunoterapia specifica. Ne deriva un messaggio importante da dare ai pazienti,
anche considerando che le variazioni climatiche stanno favorendo l’incremento
di precipitazioni piovose in primavera:
“Se vi trovate per strada quando comincia a piovere o insorge un temporale,
entrate in un negozio o in un portone o
comunque copritevi la bocca ed il naso
per ridurre il rischio di inalare grandi
quantità di allergeni”.
asthma come osservazione clinica della soia a Napoli, che coinvolse numa ce ne sono anche altre. Puoi ac- merose persone ed in un week end oltre cento persone furono ricoverate con
cennarle brevemente?:
crisi gravi. Dalla collina dove è situato
Molto brevemente posso ricor- il Cardarelli si vedeva una nube nera
dare l’osservazione, pubblicata su sul porto di Napoli ed era stato appeJACI nel 1997 che il Fel d1, l’allergene na pubblicato il lavoro di Joseph Antò
maggiore del gatto, lo si trova anche là e coll di Barcellona sui tanti ricoveri ed
dove un gatto non è mai entrato come anche decessi per gli scarichi di soia nel
cinema, teatri e treni, perchè è veicolato porto. Analogo evento era successo a
dagli abiti di chi ha il gatto in casa.Nel Napoli e la nube era determinata dal fat1998 fui il primo in Italia a trattare a to che la nave non veniva scaricata sotto
Napoli (in concomitanza con il gruppo vuoto ma con le benne. Convocato dal
del Prof. Canonica a Genova) con anti Prefetto nell’unità di crisi riuscimmo a
IgE (omalizumab) una giovane pazien- far bloccare lo scarico e non ci furono
te affetta da asma grave con sensibiliz- altri ricoveri.
zazione ad antigeni perenni con ottimi Mi piacerebbe anche citare la descrizione
risultati clinici. Ricordo poi l’episodio, su Lancet nel 2010 del primo ed unico
che stava assumendo toni drammatici, caso finora descritto di asma da Facebo-
Nella tua “lunga” carriera in
allergologia ed in pneumologia
però non c’è solo la thunderstorm
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
33
intervista
ok, un ragazzo diciottenne, un mio paziente asmatico, lasciato dalla fidanzata
ed eliminato dai suoi contatti sui social
network. Ciò fece peggiorare di molto la
sintomatologia. Lancet pubblicò in tempi rapidi l’osservazione senza chiedere di
modificare nulla nello scritto.
Quali saranno i tuoi principali
impegni nel 2016?
L’agenda è fitta. A marzo all’Università di Birmingham invitato
dalla UK Academy of Environmental
Science. In aprile sono stato a Curitiba
in Paranà (Brasile) come delegato WAO
e per lezioni su invito della locale Università. A maggio sono stato a Singapore
su invito di Jean Bousquet come docente in un corso universitario internazionale “Allergy and air pollution training
meeting” su rinite ed asma e successivamente a luglio sono invited speaker
a San Pietroburgo su asma e COPD.
In settembre sarò invited speaker per la
ventunesima volta all’ERS (European
Respiratory Medicine) di Londra. Ad
ottobre sarò in Messico come invited
speaker del National Institute of Health
, Environmental Medicine and Toxycology USA. Per finire l’anno internazionale ci sarà il Congresso Mondiale della
World Allergy Organization a Gerusalemme. Ultimamente hai scritto molte cose non di medicina. Vuoi
parlarne?
Ti ringrazio per questa domanda. Per me scrivere è un piace-
34
re, è un’attività stimolante e i commenti
positivi sui libri di medicina ponderosi
ed utilizzati come libri di testo da tante scuole di specializzazione in malattie
respiratorie ed in allergologia di tante
università italiane mi hanno stimolato a
scrivere, con l’editore Rogiosi di Napoli, anche testi che definirei “laici”, come
due libri di aforismi e poi i due ultimi
di racconti: “Racconti di un medico” e
l’ultimo, che piace molto a medici e non
medici: “Basta avere una buona mira”.
In realtà, nello scrivere racconti, mi sono
sempre posto il quesito se può avere un
senso rendere partecipi altre persone,
talora perfetti estranei, dei propri ricordi personali. Io penso che i ricordi della
propria vita non dovrebbero essere perduti e, soprattutto quelli interessanti,
andrebbero trasmessi e diffusi. In sintesi
penso che parole, sentimenti, pensieri,
gesti, sapori, profumi, emozioni, entusiasmi, delusioni ed affetti dovrebbero essere
ricordati e raccolti nel grande libro delle
storie vissute, narrate e trasmesse. Sta poi
a chi lo sfoglia, il grande libro dei ricordi,
soffermarsi con maggiore attenzione su
una storia piuttosto che su un’altra.
D’altra parte il trasmettere le proprie
esperienze, rendendo partecipi gli altri
del proprio vissuto, genera nell’autore
il batticuore che ogni scrittore conosce,
quello che a tempo con i palpiti pare
scandire la domanda: Sarà accettato quello che scrivo? Ebbene sembra proprio di
sì, che siano piaciuti abbastanza i miei
racconti, almeno a sentire chi ha voluto
mettere per iscritto il proprio giudizio,
talvolta anche molto positivo, come è
il caso del Prof. Carlo Grassi, che, con
entusiasmo, mi chiede di leggere in an-
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
teprima i miei racconti, che mi dice con
convinzione di apprezzare molto.
Quale messaggio vuoi inviare ai
Lettori del Notiziario Allergologico?
Non è difficile consigliare ai giovani colleghi di non smettere mai
di amare la propria professione, che è tra
le più belle in assoluto. Nel contesto della
medicina l’allergologia è una fonte inesauribile di scoperte per chi non si limita
ad osservare superficialmente i pazienti,
ma va in profondità, cercando di capire
perchè e come succedono taluni eventi e
come curarli al meglio, ampliando le proprie conoscenze immunoallergologiche
alla botanica, all’aerobiologia, alla farmacologia clinica, alla pneumologia, alla dermatologia ecc..
Consiglio quindi di praticare la professione di allergologo con passione e con
molta curiosità, cercando di far tesoro
delle esperienze dei pazienti, anche quelli più “pignoli”, in modo da poter essere
utili anche ad altri e di amare ed attuare
la divulgazione scientifica per essere utili
a pazienti e ad altri medici, anche a quelli
che operano da soli in un piccolo ambulatorio e che potrebbero demotivarsi per
un lavoro routinario.
Da ultimo vorrei ringraziare te e la redazione del Notiziario per il vostro impegno nel fornirci uno strumento davvero
bello di aggiornamento e di stimolo ad
operare al meglio.
D'Amato g et al.
Thunderstorm related asthma:
what happens and why.
Clin Exp Allergy 2016 Jan 14
intervista
Prof.
Gennaro D’Amato
Il medico investigatore
della Natura
The physician investigator of nature
Not Allergol 2016; vol. 35: n. 1: 30-34.
Caro Gennaro, complimenti
per l’imponente lavoro che hai
fatto per la WAO
<Meteorological conditions, climate
change, new emerging factors, and
asthma and related allergic disorders. A statement of the World Allergy Organization> Come sei riuscito ad organizzare e coordinare così tanti gruppi di lavoro?
E’ stato davvero molto impegnativo coordinare 48 esperti di
tutto il mondo, suddivisi come autori
dei 14 capitoli dello “statement WAO”,
un documento completo su argomenti
molto importanti relativi all’interazione
tra ambiente e malattie allergiche. In
particolare, come avviene sempre in questo tipo di collaborazione, c’è chi è più
attivo in tutto e chiede in continuazione delucidazioni sui tempi di consegna
del manoscritto e c’è chi è meno attivo
e va periodicamente sollecitato. Alcuni completano lo scritto prima di altri e
chiedono a che punto è la submission
per la stampa, mentre altri chiedono di
spostare la deadline perchè non riescono
a completare il lavoro nei tempi previsti.
In ogni caso, con l’aiuto della segreteria
redazionale della WAO e dell’editor del
WAO Journal Alessandro Fiocchi, siamo riusciti a completare il lavoro che,
una volta pubblicato, grazie anche a biomed che consente di scaricarlo “free of
charge”, si è portato subito molto in alto
nelle classifiche di citazione ed è tuttora
ai vertici nel contesto dei vari argomenti trattati (e dei quali abbiamo parlato nel
tuo bel servizio sul volume 33, n1 2015
del Notiziario).
La situazione è davvero così
grave?
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Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
Per inquinamento atmosferico e
variazioni climatiche non c’è da
stare allegri, ma io sono un inguaribile
ottimista. Ovviamente a livello planetario le decisioni spettano ai governi,
e non tutti, come ad esempio Cina ed
India, sono disposti a ridurre le emissioni di inquinanti. I risultati della recente
conferenza sul clima di Parigi sono però
un pochino incoraggianti. Quello che
è importante però è non mollare mai
con il nostro impegno, individuale o
nel contesto di società scientifiche nel-
a cura di Fabrizio Ottoboni
lo stimolare politici ed amministratori,
nell’ottimizzare il trasporto pubblico
nonchè nel controllare ed incrementare
le aree verdi nelle città. Come hai pensato alla possibilità che i temporali potessero
essere un fattore di aggravamento
dell’allergia stagionale da pollini e
quando hai cominciato ad occuparti
di <thunderstorm asthma>?
Da molti anni mi interessavo
all’allergia da pollini (andando
in vari centri in Europa (Marsiglia Prof
Jacques Charpin, Londra Proff Arthur
Frankland e Robert Davies, Michigan
Prof William Solomon e poi a Boston
alla Harvard, dove sono stato chiamato
a tenere anche lezioni dalla Prof Harriet
Burge) e la stazione aerobiologica per la
rilevazione della presenza dei pollini in
atmosfera nell’area di Napoli, che impiantai nel 1979, fu la prima in Italia nel
contesto clinico (La prima in realtà fu
quella di Bologna dell’INSERM-CNR
ma campionava in un contesto biologico). Mi aveva talmente affascinato la
scoperta, in microscopia, di un mondo
Curriculum vitae
intervista
Laurea in Medicina e Chirurgia con lode. Diploma
di Specializzazione in Malattie Dell’Apparato Respiratorio con lode.
Diploma di Specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica con lode. Abilitazione Nazionale
Professore Universitario di prima fascia in Malattie
dell’Apparato Respiratorio (MIUR-CINECA 2013).
Primario Divisione di Malattie Respiratorie e Allergiche nell’Ospedale ad alta Specialità A.Cardarelli
di Napoli dal 1984 (tra i più giovani in Italia) fino
al 2013. Docente Universitario (dal 1984 con continuità finora) di Malattie Respiratorie ed Allergiche
nella scuola di Specializzazione in Malattie Respiratorie dell’Università Federico II di Napoli
Coordinatore commissione GARD Ministero salute
su “Ambiente, clima e salute respiratoria”.
Membro eletto nel direttivo SIAIC dal 1985 al 1990.
Segretario generale della SIMEReR dal 2006 al 2009.
Fondatore e chairman Committee EAACI su “Aerobiology, air pollution and allergy” dal 1984 al 2008.
Chairman Committee and Task force on “Air pollution, climate change and allergic diseases” of
World Allergy Organization. Chairman area clinica
AIPO (Associazione Italiana di Pneumologia Osp.)
dal 2010 al 2015. Autore di 403 pubblicazioni scientifiche.
Ha fatto parte dell’Editorial Board delle seguenti riviste scientifiche internazionali: Clinical and Experimental Allergy; Allergy (Journal of European Aca-
biologico del tutto nuovo per me, quale
quello dei pollini e dei miceti, che incominciai a compilare calendari pollinici e
dei miceti sempre più estesi. Prendendo
rapporti con altri esperti europei curai,
con la prestigiosa casa editrice Blackwell demy of Allergology and Clinical Immunology).
Fa parte dell’Editorial Board delle riviste: Journal of Allergy, Journal of Investigation of Allergy
and Clinical Immunology, Monaldi Archives for
Chest Diseases, Aerobiology, European Annals of
Allergy and Immunology, Respiratory medicine,
Multidisciplinary Respiratory Medicine, Clinical
and Translational Allergy.
Opera come “referee” per le riviste internazionali: Lancet; American Journal of Respiratory and
Critical Care Medicine; Clinical and Experimental Allergy; Int. Archives of Allergy and Immunology; Allergy (Journal of European Academy
of Allergology and Clinical Immunology); Journal of Allergy; Journal of Investigation of Allergy
and Clinical Immunology; Respiratory Medicine;
Multidisciplinary Respiratory Medicine, Environmental Research e diverse altre.
Scientific Publications di Oxford l’edizione di un libro che venne accettato
benissimo dal mondo allergologico internazionale ed ebbe una grande diffusione : “Allergenic Pollen and Pollinosis in Europe”. Comunque, nello studiare
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
la letteratura, mi avevano colpito le
pubblicazioni di autori inglesi e australiani sull’argomento (Asthma outbreaks
during a thunderstorm) che descrivevano alcuni eventi epidemici accaduti
a Londra e, in Australia, a Melbourne.
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intervista
Cominciai ad osservare, visitando tanti
pazienti con pollinosi, che quello che si
pensava allora, che cioè quando piove
in primavera la sintomatologia degli allergici ai pollini migliori, non è affatto
vero. Mi misi a chiedere a tappeto a tutti
i miei pazienti pollinosici come stessero
con i sintomi quando pioveva in primavera e praticamente tutti riferivano che in realtà, soprattutto nelle prime
fasi dei temporali, starnutivano di più o
presentavano più tosse e/o affanno. Ci
fu poi un episodio eclatante il 4 giugno
del 2004 , nella notte ci fu un temporale
violento ed all’alba fui chiamato dal PS
del mio ospedale, il Cardarelli di Napoli, perchè una mia paziente era in condizioni gravissime. Arrivai di corsa in
ospedale e concordai con gli anestesisti
che era necessario intubare la signora e
tenerla in rianimazione in coma farmacologico. Era allergica solo alla parietaria e presentava sintomi respiratori solo
in primavera. Quella stessa notte altri 5
pazienti stettero molto male. C’era stato
il giorno prima una elevata concentra-
IMPERDIBILE
Gennaro D’Amato, Stephen T. Holgate, Ruby Pawankar,
Dennis K. Ledford, Lorenzo Cecchi, Mona Al-Ahmad, Fatma Al-Enezi,
Saleh Al-Muhsen, Ignacio Ansotegui, Carlos E. Baena-Cagnani,
David J. Baker, Hasan Bayram, Karl Christian Bergmann,
Louis-Philippe Boulet, Jeroen T. M. Buters, Maria D’Amato, Sofia Dorsano, Jeroen Douwes, Sarah Elise Finlay, Donata Garrasi,
Maximiliano Gómez, Tari Haahtela, Rabih Halwani, Youssouf Hassani,
Basam Mahboub, Guy Marks, Paola Michelozzi, Marcello Montagni, Carlos Nunes, Jay Jae-Won Oh, Todor A. Popov, Jay Portnoy,
Erminia Ridolo, Nelson Rosário, Menachem Rottem,
Mario Sánchez-Borges, Elopy Sibanda, Juan José Sienra-Monge,
Carolina Vitale and Isabella Annesi-Maesano.
Meteorological conditions, climate change,
new emerging factors, and asthma and related allergic
disorders. A statement
of the World Allergy Organization
World Allergy Organization Journal 2015;8:25
32
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
zione di Parietaria in atmosfera ed evidentemente il temporale aveva favorito
la liberazione di allergeni in atmosfera.
Pubblicai quella osservazione, la prima
in assoluto nell’area mediterranea, sul
British Medical Journal prima e su Allergy dopo. Dopo un pò scrissi una review per invito del Prof. Holgate, allora
editor di Clin Exp Allergy, che dedicò
la copertina alla mia osservazione. Negli anni ho avuto il piacere e l’onore di
avere ben quattro copertine di Clin Exp
Allergy dedicate a mie pubblicazioni.
In modo che sembra assurdo questa
stessa signora dopo qualche anno, dimentica del tutto di quello che era successo, si lasciò convincere dal bimbo ad
accompagnarlo ad una festa di amici.
Per la strada vennero colpiti da un temporale e ci fu un altro episodio gravissimo con nuovo ricovero in rianimazione
e nuova intubazione. Il dramma fu che
era incinta al quinto mese. Fu un impegno non indifferente e la seguimmo
per diversi giorni in coma farmacologico nella rianimazione ma, con forti
dosi di cortisonici e di broncodilatatori,
riuscimmo a tirarla fuori ed ora è una
mamma felice di due bei bimbi.
Ma gli eventi epidemici non
sono per fortuna frequenti.
Quale è l’interesse clinico per eventi
del genere?
Per fortuna le epidemie, con ricoverati in preda a crisi asmatiche anche gravi, come quelle di Londra
e Melbourne e le microepidemie come
quella di Napoli e di altre città sono
abbastanza rare ma i peggioramenti
intervista
Intervistato da Sveva Sagramola
a Geo RAI 3 il 17-5-2016
sintomatologici sono invece molto frequenti. Moltissimi sono i pollinosici
che vedono la sintomatologia (nasale e
bronchiale) peggiorare nelle prime fasi
di un temporale e talvolta anche di una
pioggia improvvisa in primavera. Alcuni
rinitici peggiorano presentando anche
una tosse stizzosa, che è un equivalente
asmatico. A peggiorare sono soprattutto
pazienti con pollinosi da graminacee e
da parietaria non in trattamento farmacologico o che non praticano l’immunoterapia specifica. Ne deriva un messaggio importante da dare ai pazienti,
anche considerando che le variazioni climatiche stanno favorendo l’incremento
di precipitazioni piovose in primavera:
“Se vi trovate per strada quando comincia a piovere o insorge un temporale,
entrate in un negozio o in un portone o
comunque copritevi la bocca ed il naso
per ridurre il rischio di inalare grandi
quantità di allergeni”.
asthma come osservazione clinica della soia a Napoli, che coinvolse numa ce ne sono anche altre. Puoi ac- merose persone ed in un week end oltre cento persone furono ricoverate con
cennarle brevemente?:
crisi gravi. Dalla collina dove è situato
Molto brevemente posso ricor- il Cardarelli si vedeva una nube nera
dare l’osservazione, pubblicata su sul porto di Napoli ed era stato appeJACI nel 1997 che il Fel d1, l’allergene na pubblicato il lavoro di Joseph Antò
maggiore del gatto, lo si trova anche là e coll di Barcellona sui tanti ricoveri ed
dove un gatto non è mai entrato come anche decessi per gli scarichi di soia nel
cinema, teatri e treni, perchè è veicolato porto. Analogo evento era successo a
dagli abiti di chi ha il gatto in casa.Nel Napoli e la nube era determinata dal fat1998 fui il primo in Italia a trattare a to che la nave non veniva scaricata sotto
Napoli (in concomitanza con il gruppo vuoto ma con le benne. Convocato dal
del Prof. Canonica a Genova) con anti Prefetto nell’unità di crisi riuscimmo a
IgE (omalizumab) una giovane pazien- far bloccare lo scarico e non ci furono
te affetta da asma grave con sensibiliz- altri ricoveri.
zazione ad antigeni perenni con ottimi Mi piacerebbe anche citare la descrizione
risultati clinici. Ricordo poi l’episodio, su Lancet nel 2010 del primo ed unico
che stava assumendo toni drammatici, caso finora descritto di asma da Facebo-
Nella tua “lunga” carriera in
allergologia ed in pneumologia
però non c’è solo la thunderstorm
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
33
intervista
ok, un ragazzo diciottenne, un mio paziente asmatico, lasciato dalla fidanzata
ed eliminato dai suoi contatti sui social
network. Ciò fece peggiorare di molto la
sintomatologia. Lancet pubblicò in tempi rapidi l’osservazione senza chiedere di
modificare nulla nello scritto.
Quali saranno i tuoi principali
impegni nel 2016?
L’agenda è fitta. A marzo all’Università di Birmingham invitato
dalla UK Academy of Environmental
Science. In aprile sono stato a Curitiba
in Paranà (Brasile) come delegato WAO
e per lezioni su invito della locale Università. A maggio sono stato a Singapore
su invito di Jean Bousquet come docente in un corso universitario internazionale “Allergy and air pollution training
meeting” su rinite ed asma e successivamente a luglio sono invited speaker
a San Pietroburgo su asma e COPD.
In settembre sarò invited speaker per la
ventunesima volta all’ERS (European
Respiratory Medicine) di Londra. Ad
ottobre sarò in Messico come invited
speaker del National Institute of Health
, Environmental Medicine and Toxycology USA. Per finire l’anno internazionale ci sarà il Congresso Mondiale della
World Allergy Organization a Gerusalemme. Ultimamente hai scritto molte cose non di medicina. Vuoi
parlarne?
Ti ringrazio per questa domanda. Per me scrivere è un piace-
34
re, è un’attività stimolante e i commenti
positivi sui libri di medicina ponderosi
ed utilizzati come libri di testo da tante scuole di specializzazione in malattie
respiratorie ed in allergologia di tante
università italiane mi hanno stimolato a
scrivere, con l’editore Rogiosi di Napoli, anche testi che definirei “laici”, come
due libri di aforismi e poi i due ultimi
di racconti: “Racconti di un medico” e
l’ultimo, che piace molto a medici e non
medici: “Basta avere una buona mira”.
In realtà, nello scrivere racconti, mi sono
sempre posto il quesito se può avere un
senso rendere partecipi altre persone,
talora perfetti estranei, dei propri ricordi personali. Io penso che i ricordi della
propria vita non dovrebbero essere perduti e, soprattutto quelli interessanti,
andrebbero trasmessi e diffusi. In sintesi
penso che parole, sentimenti, pensieri,
gesti, sapori, profumi, emozioni, entusiasmi, delusioni ed affetti dovrebbero essere
ricordati e raccolti nel grande libro delle
storie vissute, narrate e trasmesse. Sta poi
a chi lo sfoglia, il grande libro dei ricordi,
soffermarsi con maggiore attenzione su
una storia piuttosto che su un’altra.
D’altra parte il trasmettere le proprie
esperienze, rendendo partecipi gli altri
del proprio vissuto, genera nell’autore
il batticuore che ogni scrittore conosce,
quello che a tempo con i palpiti pare
scandire la domanda: Sarà accettato quello che scrivo? Ebbene sembra proprio di
sì, che siano piaciuti abbastanza i miei
racconti, almeno a sentire chi ha voluto
mettere per iscritto il proprio giudizio,
talvolta anche molto positivo, come è
il caso del Prof. Carlo Grassi, che, con
entusiasmo, mi chiede di leggere in an-
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
teprima i miei racconti, che mi dice con
convinzione di apprezzare molto.
Quale messaggio vuoi inviare ai
Lettori del Notiziario Allergologico?
Non è difficile consigliare ai giovani colleghi di non smettere mai
di amare la propria professione, che è tra
le più belle in assoluto. Nel contesto della
medicina l’allergologia è una fonte inesauribile di scoperte per chi non si limita
ad osservare superficialmente i pazienti,
ma va in profondità, cercando di capire
perchè e come succedono taluni eventi e
come curarli al meglio, ampliando le proprie conoscenze immunoallergologiche
alla botanica, all’aerobiologia, alla farmacologia clinica, alla pneumologia, alla dermatologia ecc..
Consiglio quindi di praticare la professione di allergologo con passione e con
molta curiosità, cercando di far tesoro
delle esperienze dei pazienti, anche quelli più “pignoli”, in modo da poter essere
utili anche ad altri e di amare ed attuare
la divulgazione scientifica per essere utili
a pazienti e ad altri medici, anche a quelli
che operano da soli in un piccolo ambulatorio e che potrebbero demotivarsi per
un lavoro routinario.
Da ultimo vorrei ringraziare te e la redazione del Notiziario per il vostro impegno nel fornirci uno strumento davvero
bello di aggiornamento e di stimolo ad
operare al meglio.
D'Amato g et al.
Thunderstorm related asthma:
what happens and why.
Clin Exp Allergy 2016 Jan 14
short report
Otite media ed allergia
Simonetta Masieri,
Elona Begvarfaj,
Raffaella Andreassi,
Carlo Cavaliere
Università “Sapienza “Roma
Clinica otorinolaringoiatrica,
Policlinico Umberto I
Otitis media and allergy
Not Allergol 2016; vol. 34: n.1: 35-38.
L’otite media rappresenta una patologia pediatrica di alta prevalenza arrivando ad essere la patologia di più
frequente riscontro in età pediatrica
(1, 2). Tra il 84% e il 93% di tutti i
bambini hanno sofferto di almeno 1
episodio di otite media acuta (OMA)
e quasi un terzo dei pazienti manifesta
una notevole ricorrenza degli episodi
(OMAR) (1). L’incidenza dell’otite
media con effusione è più alta nei soggetti di 2 anni di età o più giovani, e
cala bruscamente nei bambini di età
superiore ai 6 anni (1). Un tale tasso
di incidenza e prevalenza fa in modo
che l’OMA sia una patologia con effetti importanti, sia in termini medici,
che sociali ed economici. Infatti, al
di là dei rari casi che evolvono negativamente perché complicati dall’insorgenza di patologie gravi come la
mastoidite, la meningite o l’ascesso
cerebrale, l’OMA implica sempre un
notevole carico assistenziale in quanto determina quasi costantemente la
richiesta di almeno una visita medica
e in una percentuale superiore al 50%
dei casi la prescrizione di antibiotici
riassunto
Parole chiave e sigle
• Tuba di Eustachi • OME= Otite media effusiva • allergia • rinite allergica
L’otite media rappresenta una patologia pediatrica di alta prevalenza . La sua frequenza è
molto alta nei bambini tra i due e i sei anni di età E’ una malattia che altera la qualità della vita
del bambino e ha costi sia diretti che indiretti elevati . I fattori di rischio per sviluppare questa
malattia sono vari ma tra i più importanti troviamo la disfunzione della tuba di Eustachi, e
le infezioni ricorrenti dell’orecchio e delle vie aeree superiori . La patologia allergica riveste
un ruolo importante nella genesi dei fenomeni che portano allo sviluppo dell’otite media con
versamento. I risultati ottenuti verranno valutati e descritti
ed antipiretici (3, 4). Inoltre, l’impatto che questa patologia esercita sulla
vita quotidiana del bambino e della sua famiglia rende i costi indiretti
dell’OMA elevati (5) ed impossibili da
ignorare.
Quando si parla di otite media acuta,
ci si imbatte in una moltitudine di
termini, che possono confondere ed
in alcuni casi portare anche ad errori
di diagnosi e trattamento. Si definisce
Otite Media Acuta (OMA) l’infiammazione della membrana timpanica
associato a presenza di essudato nella
cassa timpanica e ad un esordio acuto
della sintomatologia (otalgia, irritabilità, febbre) (6). L’otite media acuta
effusiva (OME), (conosciuta anche
come otite catarrale, otite mucosa,
otite secretiva, glue ear, ecc) è l’effusione dell’orecchio medio senza i segni
o i sintomi dell’otite media acuta. Si
tratta di otite media acuta ricorrente
(OMAR) quando si verificano almeno
tre episodi recidivanti di otite all’anno, per almeno tre anni consecutivi
(6).
L’otite media effusiva (OME), può
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
35
short report
Key words and Acronyms
• Eustachian
summary
tube • OME= Otitis media with effusion • allergy • Allergic rhinitis
Otitis media is a pediatric disease of high prevalence. Its frequency is very high in children between two and six years old E ‘a disease that alters the quality of life of the child and has both
direct and indirect costs that high. The risk factors for developing this disease are many, but
among the most important we find dysfunction of Eustachi tuba, and recurrent ear infections
and upper respiratory tract.
Allergic disease plays an important role in the genesis of the phenomena that lead to the
development of otitis media with effusion. The results will be evaluated and described
fare seguito ad un otite media acuta,
ma può anche comparire senza alcun
segno precedente di sofferenza a carico dell’orecchio. Questa situazione
può passare completamente inosservata e senza sintomi sistemici (dolore o
febbre), caratterizzata soltanto da una
riduzione dell’udito. Se questo stato
patologico si prolunga oltre i nove
mesi, è possibile che nel bambino si
manifestino alterazioni del comportamento e dell’apprendimento, così
come disturbi del linguaggio.
I fattori di rischio per sviluppare l’OME sono la disfunzione della tuba di
Eustacchio, il sesso maschile, le infezioni ricorrenti dell’orecchio, delle vie
aeree superiori e la loro insorgenza in
età precoce, il mancato allattamento
materno nei primi sei mesi di vita del
bambino (7).
Alla base del processo patologico è la
presenza di un versamento endotimpanico che può essere sia trasudato che
essudato. All’origine del versamento
vi possono essere due meccanismi. Il
primo è dovuto all’ostruzione mecca-
nica della tuba di Eustachi, causata
nella maggior parte dei casi dalla flogosi (infettiva o allergica), ma anche
dall’ipertrofia del tessuto adenoideo.
Il secondo è quello del coinvolgimento della mucosa tubarica e timpanica
in un processo flogistico che riguarda
inizialmente le cavità nasali ed il rinofaringe. In entrambi i casi, il processo
morboso può successivamente complicarsi per la comparsa di colonizzazione batterica e quindi di infezione, ed
è favorito dall’assenza di drenaggio dei
36
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
Figura 1 Orecchio medio e tuba di Eustachi
liquidi endotimpanici.
Fattore essenziale della fisiopatologia
dell’otite è la disfunzione della tuba di
Eustacchio. Questa struttura collega il
rinofaringe con la cassa del timpano.
E’ un canale in parte osseo ed in parte
fibrocartilagineo, interamente rivestito da mucosa. La mucosa della tuba
è rivestita nel tratto osseo da epitelio
simile a quello della cassa timpanica,
mentre nella parte cartilaginosa da epitelio respiratorio simile a quello della
mucosa nasale. Nell’adulto la tuba ha
una disposizione obliqua, inclinata di
45° sul piano sagittale, mentre nel neonato la tuba è rettilinea, quasi orizzontale. Tale conformazione predispone al passaggio di infezioni dal cavo
rino-faringeo alla cassa del timpano in
questa fascia d’età. Bartolomeo Eustachi, nel 1563, affermava che la tuba
era l’unica via di comunicazione della
cassa timpanica con l’ambiente esterno. Infatti, la tuba di Eustacchio svolge funzioni di drenaggio, ventilazione
e protezione della cassa dell’orecchio
medio.
Lo scopo del nostro lavoro è stato
quello di valutare il ruolo che la patologia allergica gioca nella genesi dei
fenomeni che portano allo sviluppo
dell’otite media con versamento.
La stimolazione allergenica continua
è causa di una infiammazione cronica
(flogosi minima persistente) della mucosa delle vie aeree, mucosa che riveste
anche l’interno della cassa timpanica
e della tuba di Eustacchio. Questa
flogosi minima persistente determina
un danno cronico della mucosa delle
vie aeree, rendendola anche più su-
short report
scettibile all’azione di stimoli specifici
(allergeni, virus, batteri) ed aspecifici
(inquinamento, agenti irritanti, ecc.).
Il danno cronico che la flogosi allergica comporta nella mucosa che riveste
la tuba dell’Eustacchio è un fattore
decisivo nel mantenimento del catarro tubarico. Per poter raggiungere l’obiettivo che questo lavoro si è posto,
abbiamo indagato la presenza dei disturbi di origine allergica in bambini
che soffrivano di otite media effusiva,
così come abbiamo valutato la funzionalità tubarica in bambini della stessa
età affetti da rinite allergica.
A questo scopo, abbiamo valutato 27
bambini, di cui 11 femmine e 16 maschi, di età compresa tra 2 e 11 anni
(età media= 6 anni). I bambini appartenevano a due gruppi distinti. Il primo gruppo era composto di 8 pazienti
(4 maschi/4 femmine) di età media di
9 anni (range d’età da 3 a 11 anni),
che si erano rivolti all’ambulatorio di
Otorinolaringoiatria per disturbi relativi alla sfera ORL (otalgia e/o ipoacusia). Il secondo gruppo includeva 19
bambini (13 maschi/6 femmine) di età
media di 6 anni (range da 2 a 9 anni
d’età) ed erano bambini che manifestavano disturbi di origine allergica:
dermatite atopica, asma e rinite allergica. La maggior parte dei bambini che
hanno partecipato allo studio (85%)
sono stati allattati al seno (Tabella 1)
L’infezione come causa principale della flogosi è stata scartata preliminarmente, avendo escluso dallo studio
tutti i bambini che presentavano segni
di otite media acuta in atto oppure ne
avevano sofferti fino a tre mesi pri-
ma della visita nel nostro ambulatorio. Soltanto 5 bambini (3del primo
gruppo e 2 del secondo), presentavano un’ipertrofia modesta del tessuto
adenoideo che non si può ritenere
come fattore causale nello sviluppo di
OME. Non sono stati incluso nello
studio i lattanti e nei bambini molto
piccoli (fino a 2 anni d’età), per evitare l’effetto che svolge l’ostruzione
funzionale della tuba, ossia la povertà di tessuto cartilagineo e l’insuffiTabella 1
ciente meccanismo di chiusura della
stessa durante la deglutizione, che si
verifica più frequentemente in questa
categoria di bambini. Tutti i bambini
sono stati sottoposti ad una visita otorinolaringoiatrica per valutare lo stato
della mucosa nasale, del tessuto adenoideo e del padiglione auricolare. La
funzionalità della membrana timpanica è stata misurata tramite l’esame di
timpanometria, mentre la diagnosi di
rinite allergica è stata fatta basandosi
Dati dei pazienti che hanno partecipato allo studio
Bambini con disturbi ORL
allergici
Bambini
Nr. bambini
8
19
Età media (anni)
9 (range 3-11)
6 (range 2-9)
Sesso M/F
4M/4F
13M/6/F
Allattamento materno esclusivo
8
15
Ipertrofia dei turbinati
7
8
Ipertrofia adenoidea
3
2
Membrana timpanica normale
3
1
Membrana timpanica opaca unilaterale
1
7
Membrana timpanica opaca bilaterale
4
10
Timpanogramma A bilaterale
3
1
Timpanogramma B unilaterale
2
9
Timpanogramma B bilaterale 2
8
Timpanogramma C bilaterale
1
1
Skin Prick Test (SPT) negativi
2
3
Skin Prick Test (SPT) positivi
6
16
Bambini con SPT positivo ad un solo allergene
0
1
Bambini con SPT positivi a più di un allergene
6
15
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
37
short report
Risultati dei Skin Prick Test
Tabella 2
Skin Prick Test positivo a:
Bambini con disturbi ORL
Bambini allergici
Solo allergeni alimentari
1
4
Solo allergeni inalatori
2
2
Allergeni alimentari +inalatori
3
9
sulle linee guida ARIA (8).
L’ipotesi iniziale di questo lavoro,
che l’allergia, alimentare o inalatoria
che sia, può essere alla base di una
disfunzione tubarica, ha trovato appoggio nei risultati, secondo i quali
il 75% dei bambini del primo gruppo sono risultati sensibilizzati a più
di un allergene. Di questi, il 33 %
presentava una sensibilizzazione solo
ad allergeni di tipo inalatorio, 16%
ad allergeni alimentari ed il 50% sia
ad allergeni alimentari che inalatori.
(tabella 2) Inoltre, abbiamo trovato
i segni rivelatori dell’ OME, membrana timpanica opaca e timpanogramma del tipo B o C, anche nei
bambini che presentavano una chiara sintomatologia allergica senza riportare nell’anamnesi disturbi legati
all’orecchio. Soltanto 1 dei 18 bambini allergici presentava la membrana timpanica nei limiti della norma,
oltre il 50% dei bambini del secondo
gruppo presentavano la membrana
timpanica opaca bilateralmente ed il
36,8% avevano la membrana timpanica opaca in un solo orecchio. I risultati dell’esame impedenzometrico
hanno confermato i risultati ottenuti
con l’otoscopia: il 42,1% dei bambini presentavano un timpanogramma
del tipo B bilateralmente e 47,2% di
loro avevano un timpanogramma B
unilaterale.
38
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
conclusioni
Partendo da questi dati, possiamo concludere che la patologia allergica, soprat-
tutto nei bambini, può avere come bersaglio anche l’orecchio. La flogosi cronica che caratterizza l’allergia contribuisce
alla produzione e al mantenimento del
catarro tubarico che si finalizza con la
comparsa dell’otite media effusiva.
A causa della prevalenza e dell’importanza che l’otite media effusiva assume nello
sviluppo comportamentale e dell’apprendimento nei bambini, è importante non
soltanto curare le cause che sono alla base
di tale patologia, ma anche e soprattutto
diagnosticarla il prima possibile. A questo scopo, si rivela essenziale sia sottoporre ad una valutazione tramite dei test
allergometrici tutti i bambini che presentano i segni di un versamento timpanico,
che non escludere la misurazione della
funzionalità tubarica nei bambini che
soffrono di una qualsiasi patologia di origine allergica.
Bibliografia
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on the pathomechanism of allergic rhinitis. Asia
Pac Allergy 2011;1:157-167.
recensioni
Il genoma delle melodie influenza
il prick test
Melomics music medicine (M³) to less pain perception
during pediatric prick test procedure
Requena G, Sánchez C, Corzo-Higueras JL et al.
Pediatric Allergy and Immunology 2014;25:721-724.
T
utta la creazione è una sinfonia di suoni, di vibrazioni, in
cui le singole parti si inseriscono attratte dalla risonanza
con i suoni simili. Come tutto il nostro corpo, che emette
varie onde (Beta, Alfa, Teta, Delta, Gamma ) a seconda del
suo stato. Quando queste nostre note di risonanza interiore,
per una qualsiasi causa, si sono stonate, generando una
condizione di stress, l’ascolto di una “giusta musica” può
contribuire a ristabilire l’armonia del nostro organismo. La
musica risuonando dunque nella materia può essere impiegata
come veicolo per l’espressione di emozioni e la liberazione di
energia fisica.
Recentemente si è osservato che tra le forme di distrazione
che possono alleviare la percezione del dolore e l’ansietà che
una determinata procedura medica può causare ai pazienti,
la musica si è dimostrata tra le
più efficaci. Melomics (o genoma
delle melodie) è un progetto di
ricerca che aveva come obiettivo
lo sviluppo di un super-computer
(melomics computational system)
in grado di creare spartiti musicali
originali senza alcun intervento umano. Il suddetto super
computer è in grado di codificare ogni tema musicale in un
genoma e attraverso l’uso di algoritmi cosiddetti evolutivi
(perché si ispirano a meccanismi propri dell’evoluzione,
in questo caso gli elementi chiave sono ricombinazione,
mutazione e selezione, e generare poi in maniera autonoma
uno stile musicale del tutto originale.
Questo Mozart-like computer ha già generato diverse composizioni, ed in particolare una di queste (Transit into abyss) è
stata recentemente eseguita dalla London Symphony Orchestra. C’è già un archivio di un miliardo di brani musicali nei
formati MP3, MIDI e XML e spartiti in PDF.
Melomics music può consentire al paziente di ascoltare la
musica preferita e più adatta alla sua condizione emotiva del
momento, usando un semplice smartphone. L’uso di questo
sistema è già stato utilizzato con successo a ridurre sia varie
condizioni di stress (insonnia, stress prima degli esami …)
che la percezione del dolore conseguenti ad interventi chirurgici.
In particolare in questo studio gli autori si sono proposti di
valutare in una popolazione pediatrica (68 soggetti di età
compresa tra 5 e 14 anni), sottoposta a prick test (SPT), l’effetto della melomic music sulla percezione del dolore , confrontandola con un gruppo di controllo (non-music group).
Per questo studio, la melomic music è stata generata tenendo
conto sia dell’età dei pazienti, del contesto ospedaliero, della
capacità attrattiva della stessa, cercando così di consentire ai
pazienti in ascolto di concentrarsi sul dolore e l’ansietà derivanti dalla esecuzione dell’SPT. A questo scopo il “il terapista
musicale” ha impostato stile (pop, classica..) e parametri musicali (ritmo, dinamicità, tonalità, durata…) dopo un colloquio con lo staff medico prima di inserirli nel super computer.
Durante l’esecuzione dell’SPT, il gruppo di soggetti “trattati”
ascoltavano la melomic music generata dal super computer,
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
39
recensioni
mentre il gruppo controllo non riceveva alcuno stimolo uditivo.
L’intensità del dolore avvertito dai soggetti durante l’esecuzione dell’SPT veniva misurata con una scala VAS da 0 a 10
(0, no pain; 10, molto dolore). Relativamente all’intensità del
dolore, il gruppo “trattato” ha mostrato una VAS di 2.1 significativamente più bassa rispetto al valore 4.9 riscontrato
nel gruppo controllo; in aggiunta considerando l’ intervallo
di VAS (3-9), solo il 29% del gruppo “trattato” rientra in tale
intervallo contro l’81% del gruppo controllo.
Gli Autori concludono che i risultati sembrano confermare che l’ascolto della melomics music ha significativamente
distratto l’attenzione dei soggetti riducendo quindi la loro
percezione del dolore durante l’esecuzione dell’SPT, anche se
gli stessi autori riconoscono di non poter escludere che l’uso
dello smarphone per sentire la musica, possa aver giocato un
ruolo. G.M.
Figura
Figura
1 1
Close Epidemiological Correlations
Between Sugar and Saturated Fat “Consumption”
and Mortality in 14 Countries
Una storia dolce… amara
Sugar Industry and Coronary Heart Disease Research:
A Historical Analysis of Internal Industry Documents.
Kearns CE, Schmidt LA, Glantz SA
JAMA Intern Med. 2016 Sep 12.
doi: 10.1001/jamainternmed.2016.5394.
Sugar Industry Influence on the Scientific Agenda
of the National Institute of Dental Research’s 1971
National Caries Program: A Historical Analysis
of Internal Documents
Kearns CE, Glantz SA , Schmidt LA
PLOS Published: March 10, 2015
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1001798
L'
articolo da cui parto è stato pubblicato su JAMA
International Journal poche settimane fa ha il merito
d’aver portato alla luce l’influenza dei produttori di zucchero
40
Tratto da Mc Gandy RB, 1967
americani sui risultati del primo programma di ricerca
USA sulle malattie coronariche, influenza negativa che si è
ripercossa sulla ricerca per mezzo secolo.
The documents show that in 1964, John Hickson, a top sugar
industry executive, discussed a plan with others in the industry
to shift public opinion “through our research and information
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
recensioni
and legislative programs.>… < In 1965, Mr. Hickson enlisted
the Harvard researchers to write a review that would debunk the
anti-sugar studies. He paid them a total of $6,500, the equivalent
of $49,000 today. Mr. Hickson selected the papers for them to
review and made it clear he wanted the result to favor sugar.
Gli Autori hanno esaminato centinaia di documenti cartacei
riguardanti i rapporti tra la Sugar Research Foundation (oggi
Sugar Association) e tre importanti esperti di Harvard (pagati
migliaia di dollari) dimostrando che l’Associazione ha “spinto” affinchè i revisori evidenziassero l’importanza dei grassi
(dietary fat e colesterolo) e sminuissero quella del consumo di
zuccheri sul rischio cardiaco.
Era noto dagli anni ’50 che zuccheri e grassi erano i principali
fattori di rischio cardiovascolare (Figura 1) eppure…
La review influenzata nel disegno, nei risultati e nelle
conclusioni dall’Associazione dei zuccherieri è apparsa
sull’autorevole New England Journal of Medicine in due
parti nel 1967, è stata la base su cui costruire le successive
linee guida USA, scritte con la partecipazione attiva di
uno dei tre Professori (D. Mark Hegsted), focalizzate sulla
fondamentale riduzione dei grassi alimentari saturi per la
prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari… e lo
zucchero (sucrose)?
Una “pinzillacchera” da consumarsi con moderazione ma
solo “per prevenire la carie”!
Come hanno proseguito i produttori di zucchero? La risposta
la forniscono gli stessi esperti di “cold cases” con un altro
documentatissimo lavoro sulla storia del Dental Research’s
1971 National Caries Program.
<Industry tactics included the following: funding research
in collaboration with allied food industries on enzymes to
break up dental plaque and a vaccine against tooth decay
with questionable potential for widespread application,
cultivation of relationships with the NIDR leadership,
consulting of members on an National Institute of Dental
Research (NIDR) expert panel, and submission of a report
to the NIDR that became the foundation of the first request
for proposals issued for the National Caries Program (NCP).
Seventy-eight percent of the sugar industry submission was
incorporated into the NIDR’s call for research applications.
Research that could have been harmful to sugar industry
interests was omitted from priorities identified at the launch
of the NCP.> Enzimi e vaccini antiplacca dove sono finiti?
E oggi? Un articolo del The New York Times ha rivelato
pochi mesi fa che anche Coca Cola ha finanziato con
milioni di dollari studi che negavano il legame tra bevande
zuccherate e l’obesità negli USA e incriminando la cattiva
dieta, la mancanza di attività fisica… e lo Spirito Santo, no?
A giugno The Associated Press ha parlato inoltre di uno
studio mirato a dimostrare che < the children who eat candy
tend to weigh less than those who do not.>
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
41
recensioni
Ig Nobel 2015: il bacio in immunologia
e scienze forensi
Kissing Selectively Decreases Allergen-Specific IgE
Production in Atopic Patients.
Kimata H
Journal of Psychosomatic Research 2006;60:545–547.
Prevalence and persistence of male DNA
identified in mixed saliva samples after intense kissing.
Kamodyová N, Durdiaková J, Celec P et al.
Forensic Science International Genetics 2013;7(1):124–128.
Qualcuno difende i poveri grassi? Si, l’ultimo esempio
è fornito dal Malaysia Lipid Study del 2016. Studio
indipendente? No, sponsorizzato da Palm Oil Council...
Avete il dubbio che siano casi isolati? Leggete il lavoro di
White e Bero “Corporate manipulation of research: strategies
are similar across five industries”…
Conflitto d’interessi: F.O. è diabetico.
F.O.
Per saperne di più
• Nestle M - Corporate Funding of Food and Nutrition Research Science
or Marketing? JAMA Intern Med. 2016;176(1):13-14.
• McGandy RB, Hegsted DM, Stare FJ - Dietary fats, carbohydrates and
atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 1967;277(4):186-192.
• White J, Bero LA - Corporate manipulation of research: strategies are
similar across five industries. Stanford Law Pol Rev. 2010;21(1):105-134.
• O’Connor A - Coca-Cola funds scientists who shift blame for obesity
away from bad diets. New York Times. August 9, 2015.
• Choi CAP - Exclusive: how candy makers shape nutrition science.
Associated Press. The Big Story, June 2, 2016.
• Khun Aik Chuah et al.- Carbohydrates but not fats trigger coronary
heart disease risk: findings from the Malaysia Lipid Study (MLS). FASEB J,
2016
42
I
lavori di Kimata e del gruppo di Kamodyová sono stati premiati
lo scorso anno con il premio Ig Nobel 2015 <for experiments to
study the biomedical benefits or biomedical consequences of intense
kissing (and other intimate, interpersonal activities>.
Una goliardata sponsorizzata dalla rivista scientifica-umoristica
statunitense Annals of Improbable Research, in cui i riconoscimenti vengono consegnati ai vincitori da veri premi Nobel, nel
Sanders Theatre dell'Università di Harvard. Un'università privata
statunitense situata a Cambridge, nel Massachusetts, nell'area metropolitana della città di Boston. Otto presidenti degli Stati Uniti
sono stati laureati dell'università, e 75 premi Nobel sono stati studenti, insegnanti o affiliati. Partiamo dal secondo lavoro perché
i molti lavori di Hajime Kimata meritano un esame più attento.
Natália Kamodyová e colleghi sono partiti dal fatto che in molti casi di violenza sessuale il violentatore bacia la vittima e allora
gli accertamenti tecnici biologici
mediante l’analisi del DNA nella saliva potrebbero inchiodare il
sospettato. Nello studio sono state
utilizzate 12 coppie di volontari
che dovevano baciarsi. A vari intervalli dell’intenso bacio, la saliva delle ragazze è stata prelevata
e applicando metodi molecolari
estremamente sensibili (qPCR) e
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
recensioni
specifici (multiplex Y-STR PCR) è stato cercato il DNA del maschio. Lo studio conferma l’ipotesi iniziale della persistenza del
DNA del “violentatore” nella saliva della “vittima” per 10-60 minuti. Lascio a voi commentare l’applicabilità del test sulla saliva
come prova forense…
Di ben altro spessore il lavoro dell’immunologo giapponese Hajime Kimata: uno scienziato che studia da anni l’ influenza delle
emozioni sul sistema immunitario.
Hajime Kimata è molto attivo da tre decenni nella ricerca delle
influenze delle emozioni sul sistema immunitario. Con una particolarità, però: invece di indagare gli effetti negativi delle emozioni, Kimata studia gli effetti delle emozioni positive, come, per
esempio, ascoltare Mozart, vedere un film comico, ma anche fare
l’amore, baciarsi, accarezzarsi, sul sistema immunitario ed in particolare sulle IgE. L’idea gli è venuta, ammette lui stesso, dopo aver
letto negli anni ’90 un libro di Norman Cousins in cui l’autore
descriveva la sua autoterapia della dolorosa spondilite anchilosante
attraverso la visione dei film dei Fratelli Marx.
Nel lavoro premiato Kimata ha verificato l’effetto del bacio tra
amanti sulla produzione di IgE specifiche a vari allergeni e di citochine Th2 in soggetti atopici. 24 pazienti con dermatite atopica
e 24 pazienti con rinite allergica sono stati invitati a baciarsi intensamente con i rispettivi amanti per 30 minuti ascoltando musica.
Prima e dopo il bacio è stato prelevato il sangue per il dosaggio
delle IgE specifiche e delle citochine. Risultato: < Kissing selectively
decreased allergen-specific IgE production with skewing cytokine pattern toward Th1 type.> Conclusione: < Kissing may alleviate allergic
symptoms by decrease in allergen-specific IgE production.>
Kimata ha studiato anche l’effetto dei film umoristici. 26 pazienti
allergici agli acari della polvere di casa, dopo 72 ore senza farmaci
sono stati sottoposti a test cutanei prima e dopo la visione del film
“Tempi Moderni” di Charlie Chaplin o delle previsioni del tempo. I pomfi dopo la visione del film erano drasticamente ridotti
ma non lo erano dopo la visione del meteo. In altri lavori Kimata
ha utilizzato anche Mr. Bean. Stesso protocollo è stato utilizzato
per verificare l’influenza della musica: Mozart riduceva il diametro
dei pomfi, mentre invece Beethoven non funzionava…
Kimata ha studiato inoltre molti altri fattori che possono influire
sulla risposta immunitaria, ma possiamo concludere la recensione
con i consigli per gli acquisti < correte ad acquistare i film dei
Fratelli Marx> e tenete a mente la mia parafrasi della celebre frase
di Bakunin <una risata vi seppellirà…IgE!>
F.O.
P.S. Ho proposto a Lofarma di accompagnare ogni immunoterapia
con il classico bugiardino ed uno “sbugiardino” con 30 barzellette.
Per saperne di più
• Kimata H - Kissing Reduces Allergic Skin Wheal Responses and Plasma
Neurotrophin Levels. Physiology and Behavior 2003;80(2-3):395-398.
• Kimata H – Reduction of Allergic Skin Weal Responses by Sexual
Intercourse in Allergic Patients. Sexual and Relationship Therapy
2004;19(2):151-154.
• Kimata H - Listening to Mozart reduces allergic skin wheal responses
and in vitro allergen-specific IgE production in atopic dermatitis patients
with latex allergy. Behav Med. 2003;29(1):15-19.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
43
recensioni
I panallergeni negli estratti
commerciali per AIT
Detection of panallergens in commercial
extracts for allergen immunotherapy
Asero R, Mistrello G, Amato S
N
Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 Aug;117(2):180-5.
egli ultimi anni si è assistito ad un crescente aumento della
frequenza di pazienti con multiposività ad allergeni anche
tassonomicamente non correlati. Questo fenomeno può essere
causato sia da una reale co-sensibilizzazione ad allergeni distinti
che da un co-riconoscimento di allergeni (panallergeni) presenti
in forma omologa in differenti fonti allergeniche, complicando
il quadro clinico all’allergologo che si trova costretto ad ulteriori
accertamenti sierologici per definirlo più precisamente. Tra i
panallergeni , la profilina e la polcalcina rappresentano gli esempi
più noti. In particolare la profilina è presente in numerosi pollini
(graminacee, betullacee, ambrosia, olivo, parietaria) e il suo ruolo
come aero-allergene, seppur minore, è stato dimostrato in diversi
studi basati su test di provocazione nasale con la profilina di polline
di palma da dattero. Per la polcalcina non ci sono le stesse evidenze
ma gli studi in vitro con molecole ricombinanti hanno dimostrato
che una certa percentuale di pazienti allergici al polline presenta IgE
specifiche verso l’uno o entrambi i suddetti pan-allergeni.
D’altro canto l’efficacia terapeutica dei vaccini anti-allergici
del commercio dipende, in rapporto anche alla via di
somministrazione, dalla presenza di quantità appropriate di
allergene verso cui il paziente si è sensibilizzato. La determinazione
quantitativa degli allergeni cosiddetti maggiori è oggi inserita
nel processo di standardizzazione di ogni Azienda Produttrice e
tale determinazione viene quasi totalmente realizzata mediante
metodiche home made che rendono i termini numerici indicati
dalle Aziende non sempre confrontabili tra loro. Per gli allergeni
minori come la profilina e la polcalcina non esistono ancora
metodi di determinazione quantitativa e quindi non è nota la loro
presenza o meno nei prodotti usati in immunoterapia.
Lo scopo del presente lavoro, oggetto del poster presentato
all’EAACI 2016, è stato quello di investigare mediante varie
44
tecniche la presenza dei due pan-allergeni in una serie di vaccini
commerciali somministrabili per via sottocutanea (SCIT) ovvero
sublinguale (SLIT). Usando i sieri di 18 soggetti (Tabella 1) con
IgE specifiche verso Phl p7 (polcalcina)e Bet v2 (profilina), sono
stati effettuati una serie di esperimenti mediante ELISA inibizione
usando come inibitori della risposta verso gli allergeni in forma
ricombinante, gli estratti o i vaccini. I risultati hanno dimostrato
che sia gli estratti che i vaccini SLIT di Graminacee, Betulla, Olivo
e Ambrosia di diversi produttori contengono una significativa
quantità di profilina, a differenza dell’estratto di Parietaria che
contiene livelli contenuti dello stesso (Tabella 2). Gli stessi
vaccini formulati come SCIT sembrano contenere livelli più bassi
di profilina ma non si può escludere che la ridotta inibizione sia
dovuta ad una certa difficoltà riscontrata nel dissolvere il vaccino
depot (SCIT) da usare nel test come inibitore(Tabella 3).
Per la polcalcina la situazione è significativamente diversa perché
solo l’estratto o il vaccino SLIT Graminacee è in grado di inibire
significativamente la risposta (Tabella 4).
Altri esperimenti condotti mediante inibizione dell’immunoblotting hanno confermato che sia gli estratti che i vaccini SLIT per
Graminacee e Betulla sono in grado di inibire completamente la
risposta verso la profilina. Al contempo hanno altresì confermato
che relativamente alla polcalcina solo l’estratto o il vaccino SLIT
Graminacee è in grado di inibire totalmente la risposta. Usando
l’estratto o il vaccino SLIT Betulla si osserva solo una inibizione
parziale (Figure 1 e 2).
Un altro dato interessante del presente lavoro è che usando il
vaccino allergoide Lofarma, sia SCIT che SLIT di Graminacee
e Betulla, si ottiene, come atteso, una inibizione assai modesta
dovuta al fatto che la modifica chimica ha ridotta la capacità
IgE-binding delle varie componenti allergeniche, incluse quindi
profilina e polcalcina, presenti invece negli estratti di partenza e
in gardo di inibire significativamente la risposta (Tabella 6).
Concludendo il presente lavoro dimostra che con l’eccezione della
Parietaria, i vaccini ITS del commercio, in particolare quelli in
forma SLIT, contengono quantità significative di profilina, molto
probabilmente sufficienti a desensibilizzare il paziente verso il suddetto allergene. Nel contempo tenendo in considerazione che solo
il vaccino SLIT graminacee sembra contenere quantità rilevanti di
polcalcina, è consigliabile optare per la somministrazione di tale
vaccino in caso di sintomi severi verso lo stesso. G.M.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
recensioni
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
45
open access
Una selezione di importanti
articoli free.
Fabrizio Ottoboni
DISSEMINATION OF DEFINITIONS
AND CONCEPTS OF ALLERGIC
AND HYPERSENSITIVITY CONDITIONS
MAKING ALLERGIC AND HYPERSENSITIVITY
CONDITIONS VISIBLE IN THE INTERNATIONAL
CLASSIFICATION OF DISEASES-11.
Tanno LK, Calderon MA, Smith HE,
Sanchez-Borges M, Sheikh A,
Demoly P and Joint Allergy Academies.
Tanno LK, Calderon MA,
Demoly P
World Allergy Organ J. 2016;9:24. doi: 10.1186/s40413-016-0115-2.
Asia Pac Allergy. 2015;5(4):193-6. doi:
10.5415/apallergy.2015.5.4.193.
WHY?
Hamper diagnosis
and management of patients.
Direct consequences
of the allergic
and hypersentitivity
conditions
misconceptions
Impair or limit effective advocacy
for Allergy as a specialty.
Influence in the allocation
of resource for both management
and research.
Impact negatively in the
formation of the new generations
of health professionais.
Fig. 1 Impact of the allergic and hypersensitivity conditions misconception
46
WHY?
Understanding that the International Classification of
Diseases (ICD)-11 revision would be an opportunity
to standardize the code definitions for all allergic and
hypersensitivity conditions, an international collaboration
of Allergy Academies, including first the World Allergy
Organization, the American Academy of Allergy Asthma
and Immunology and the European Academy of Allergy and
Clinical Immunology, has been coordinating tremendous
efforts since 2013 to provide a better classification of
these disorders in the new ICD-11. During this process,
a strategic action plan has been constructed to keep
bilateral dialog with representatives of the ICD revi¬sion
by providing them scientific and technical evidences for
the need of changes in the ICD framework. As a major
achievement of this process, was the construction of
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
open access
the “allergic and hypersensitivity conditions” parented
subchapter guided by the World Health Organization
ICD representatives and further supported by three more
regional allergy societies: the Latin American Society of
Allergy, Asthma and Immunology, the American College
of Allergy Asthma and Immunology, and the Asia Pacific
Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology.
Believing that the outcomes of all past and future actions
will impact positively to the Allergy specialty, we expect
for the full approval by the United Nations in 2017.
NEW ALLERGIC AND HYPERSENSITIVITY
CONDITIONS SECTION IN THE INTERNATIONAL
CLASSIFICATION OF DISEASES-11.
Tanno LK, Calderon MA, Demoly P
and Joint Allergy Academies.
Allergy Asthma Immunol Res. 2016l;8(4):383-8.
doi: 10.4168/aair.2016.8.4.383.
WHY?
The International Classification of Diseases (ICD) is
a key instrument of the World Health Organization
(WHO) and a member of the WHO Family of
International Classifications (WHO-FIC), which seeks
to provide a public global standard to organize and
classify information about dis¬eases and related health
problems.
If the records are unable to provide reliable data,
decreasing the visibility of some condi¬tions in detriment
to the others, there is a possibility of negative outcomes
in health decision-making and management actions,
affecting the supply and demand of goods and services
in both national and global levels. This also results in
poor understand¬ing of their natural history and lack of
knowledge of their epide¬miology.
GAIA è un progetto ligure, nato dall’amore per il nostro
territorio, che per vocazione ha una cucina salutare: le
Istituzioni, in primis la REGIONE LIGURIA, in partnership con
le associazioni dei Pazienti Allergici e Celiaci, affrontano la
sfida di migliorare la qualità di vita dei soggetti con allergie,
intolleranze e celiachia. Corretta informazione e una dieta
mirata a oggi sono le uniche armi per proteggersi dalle allergie
alimentari, che colpiscono tra il 2 e il 4% della popolazione
totale. Conoscere la composizione e le caratteristiche dei cibi
è fondamentale per chi deve prestare attenzione alla scelta
degli alimenti che ingerisce, talvolta andando incontro a
privazioni importanti. Da qui l’idea di proporre soluzioni per
offrire ad allergici e intolleranti l’opportunità di alimentarsi
correttamente, senza correre rischi e senza rinunciare al
piacere della tavola.
Nel prossimo n° del Notiziario Allergologico
la D.ssa Paola Minale in una lunga intervista
ci racconterà come è nata l’iniziativa
e come evolverà in futuro.
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
47
lofarma news
C
ontribuisce alla normale
funzione del sistema immunitario e protegge le cellule dallo stress ossidativo nei soggetti
esposti ad inquinanti ambientali, fumo
attivo e passivo, alimentazione scorretta, stress emotivo, cattivo stile di vita,
eccessiva esposizione a raggi solari.
HYPORAL ppa
integratore alimentare
di vit. D, vit. E, zinco ed estratti vegetali
ma cos'è
lo stress ossidativo?
Il termine stress ossidativo identifica
un’alterazione dell’equilibrio tra la formazione e l’eliminazione delle sostanze
ossidanti fisiologicamente prodotte nel
nostro organismo. Queste ultime, dette radicali liberi, possono formarsi in
misura maggiore per diverse cause, ad
esempio alimentazione scorretta, stress
emotivo, cattivo stile di vita, eccessiva
esposizione a raggi solari, fumo, inquinamento. In questi casi, oltre a un’alimentazione variata ed equilibrata ed
uno stile di vita sano, è utile integrare la
Zinco
che contribuisce alla normale funzione
del sistema immunitario, alla normale
funzione cognitiva e al mantenimento
di una pelle normale.
Vitamina D
che contribuisce alla normale funzione
del sistema immunitario e al mantenimento della normale funzione muscolare.
propria dieta con prodotti che contribuiscono alla protezione delle cellule dallo
stress ossidativo.
HYPORAL ppa è l’integratore alimentare
che contribuisce alla protezione delle cellule dallo stress ossidativo, perché contiene:
Estratto di broccolo
(Brassica oleracea L)
ricco in sulforafano, che svolge un’azione antiossidante nell’organismo e favorisce la regolare funzionalità dell’apparato cardiovascolare.
Vitamina E
che contribuisce alla protezione delle
cellule dallo stress ossidativo.
48
Leonardo Ladina
Not Allergol Anno 35 - 2016 • Vol. 34, n. 1
Estratto di Pepe nero
(Piper nigrum)
ricco in piperina, che svolge un’azione
antiossidante nell’organismo e favorisce
la regolare funzionalità dell’apparato
cardiovascolare.
HYPORAL ppa contiene inoltre Quercetina e Resveratrolo.
HYPORAL ppa è perfetto in ogni periodo
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confezione da due blister da 15 compresse.
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■ Servizio Clienti 02 581981
Istruzioni per gli autori
I
l Notiziario Allergologico è una pubblicazione quadrimestrale di aggiornamento nel campo della Allergologia e delle discipline ad essa
correlate, rivolta ai Medici ed ai Ricercatori. Il Notiziario Allergologico
non pubblica articoli sperimentali, ma aggiornamenti e rassegne concordati
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e le opinioni espresse negli articoli sono quelle degli Autori e non esprimono
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• Le illustrazioni, le fotografie e le tabelle dovranno essere salvate e
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RIASSUNTO E SUMMARY
Ogni articolo sarà preceduto da un riassunto breve (250 parole, 1700 caratteri spazi inclusi) e da un summary in inglese più ampio (450 parole, 3000
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argomenti più significativi trattati nel lavoro.
BIBLIOGRAFIA
La bibliografia verrà scritta in base alle indicazioni riportate di seguito:
• Lavori comparsi in periodici: cognome e iniziale del nome degli Autori,
titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume,
pagina iniziale e finale.
Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral
tolerance/sensitization. Allergy 1998;4:16-19.
• Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo, editore, luogo e anno di pubblicazione.
Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia.
Lombardo Editore, Roma, 1994.
• Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e iniziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il
lavoro è pubblicato, preceduto dall’indicazione del Curatore, e seguita da
quella dell’Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale
del capitolo citato.
Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p. 465-478.
La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e
ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identificazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste
sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata
nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo “Letture consigliate”. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni
del Cumulated Index Medicus.
CITAZIONI DI SPECIALITÀ
Ogni composto farmaceutico deve essere citato in base al suo nome chimico e/o alla sua denominazione comune internazionale, evitando di citare il
nome del marchio. Quest’ultimo potrà essere indicato solo se inevitabile e
con la lettera iniziale in maiuscolo.
ABBREVIAZIONI
Abbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science
1954; 120: 1078.
Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo.
BOZZE
Le prime bozze verranno inviate al primo Autore, a meno che non venga
altrimenti indicato. Le seconde bozze verranno corrette in Redazione. Le
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arrivo, con l’approvazione dell’Autore.
Unità di misura Unit
conte per minuto curie millicurie microcurie chilogrammo grammo milligrammo microgrammo nanogrammo picogrammo femtogrammo litro millilitro microlitro nanolitro picolitro chilometro metro centimetro millimetro micrometro nanometro picometro Angstrom kilo Daltons ora minuto primo minuto secondo counts per minute
curie
millicurie
microcurie
kilogram
gram
milligram
microgram
nanogram
picogram
femtogram
litre
millilitre
microlitre
nanolitre
picolitre
kilometre
metre
centimetre
millimetre
micrometre
nanometre
picometre
Angstrom
kilo Daltons
hour
minute
second
cpm
Ci
mCi
μC
Kg
g
mg
μg
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L
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μL
nL
pL
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mm
μm
nm
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min
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