Virus influenzale A
…oltre il contagio
Patogenesi del virus influenzale
Porta di entrata: via respiratoria
1-4 giorni di incubazione
Sintomi locali come espressione di una risposta
infiammatoria
Febbre, brividi, cefalea, mialgia, artralgia, tosse
secca, mal di gola, rinite e debolezza
Linfociti citotossici compaiono 6-10 giorni dopo il
contagio
Anticorpi entro 10-14 giorni
2
Complicanze maggiori
Otite media
Broncopolmonite (S. pneumoniae, H.
influenzae, S. aureus)
Reye’s syndrome (encefalopatia acuta)
3
Influenza Virus
Tre tipi (A, B, C) basati sulle proprietà
antigeniche della nucleoproteina virale
Type A
C
Frequenza
+
Severità di malattia
Sottotipi non umani
Type B
+++
+++
Yes
Type
++
++
?
+
No
4
Influenza Virus: Struttura
Envelope proteine
Hemagglutinin (HA):
funzione di legame e
penetrazione (acido sialico)
Neuraminidase (NA): taglia
acido sialico dai glicolipidi e
favorisce la eluzione del
virus
M2: favorisce la
maturazione
5
Influenza Virus: Struttura
M1 (matrix protein): proteina strutturale
localizzata all’interno dell’envelope,
interviene nella morfogenesi
NEP (nuclear export protein):
morfogenesi vera e propria
6
Influenza Virus: Struttura
Nucleocapside
RNA a singola catena, con 7-8 segmenti
Nucleoprotein (NP)
Polymerase proteins
PA, PB1, PB2
3’ UCGCUUUCGUCC
U
GGAACAAAGAUGAppp 5’
7
Influenza Virus Hemagglutinin:
Attaccco
Fusione
bersaglio per legame con
anticorpi
S-S
HA1
peptide di
segnale
HA2
Attivazione
proteolitica
Dominio
transmembra
na
8
Influenza Virus Hemagglutinin:
struttura terziaria
From: Principles of Virology: Molecular
Biology,
Pathogenesis, and Control. S.J. Flint et al.
9
Influenza Virus:
attacco e penetrazione
From: Principles of Virology: Molecular
Biology,
Pathogenesis, and Control. S.J. Flint et al.
10
Influenza Tipo A Virus:
1889-1977
Year
Name
1889
1900
1918
1957
1968
1977
Subtype Common
H2N2
H3N8
H1N1
H2N2
H3N2
H1N1
Spanish flu
Asian flu
Hong Kong flu
Russian flu
11
Influenza Virus: Antigeni
H2N2
human
virus
H3N2
nonhuman
subtype
H3N2 human influenza
type A virus
12
Influenza Tipo A Virus:
1889-1977
Year
Source
1889
1900
1918
1957
1968
1977
Subtype Common Name
H2N2
H3N8
H1N1
H2N2
H3N2
H1N1
Spanish flu
Asian flu
Hong Kong flu
Russian flu
?
?
Avian
Avian
Avian
?
13
Struttura del virus Influenza
•
•
•
•
Envelope
Matrix proteina (M1)
8 segmenti a RNA
Proteine non-strutturali
–
–
–
–
Nuclear export protein (NEP)
NS1 protein
Nucleocapsid protein (NP)
Componenti della polimerase
14
Proteine di superficie
• Hemagglutinin (HA)
– Lega il virus alla cellula
– 15 tipi
• Neuraminidase (NA)
– Previene l’aggregazione
dei virus
– 9 tipi
15
Variazione genica e antigenica
16
CICLO INFETTIVO: LEGAME
ED ENDOCITOSI
17
18
???????????????????
19
Vaccinazione
20
Effetti collaterali del vaccino
inattivato
•
•
•
Dolenzia nel punto di inoculazione
Febbre, malessere e mialgia
Guillain Barre Syndrome: 1/1MM, con
conseguente paralisi
21
Costituzionalismo immunogenetico
Determinanti di suscettibilità
• HLA-A2, A3
• HLA-B35
• HLA-DR1, DR4
Determinanti di resistenza
• HLA-DR7
22
Studio del recettore
CD43 o leucosialina
o sialoforina
dominio
extracellulare
per la
adesività
della cellula
Presenza di acido
sialico
Legame helicobacter
(CD15) e virus
influenzale (CD43)
estremità citoplasmatica
regola una serie di trasduzioni
del segnale, implicate nella
proliferazione cellulare
Cellule
emopoietiche
Linfociti T
c. tumorali non emopoietiche
23
Funzioni del CD43
• formazione di ligandi nelle interazioni tra
cellule, specialmente quelle coinvolte nella
risposta immunitaria
• la regolazione della sopravvivenza dei
linfociti T circolanti
• sito di legame di emagglutinina e della
neuraminidasi dei virus influenzali
24
Siti di legame dei virus
• I vaccini anti-influenza aviaria sono basati
sulla capacità immunizzante delle due
molecole
• Ciò permette di immunizzare anche ceppi
diversi che H5 e H7
• Tale fenomeno dimostra che le proteine
immunogene dell ’ influenza aviaria sono
filogeneticamente conservate
25
CD43 e sistema immunitario
• stimola l’attivazione e il traffico dei linfociti
T nel sistema nervoso centrale
• modula negativamente le stesse cellule a
livello sistemico
• diminuisce in modo significativo nella
malattia di Alzheimer (il CD43 avrebbe un
ruolo nella prevenzione delle lesioni)
• partecipa alla regolazione della emopoiesi
26
Anti-CD43
• Simile molecolare dei virus
influenzali, umano e aviario
• Simile patogenetico della malattia
di Alzheimer
27
CRITERIO DI SIMILITUDINE
SIN
TO
MI
E
L
O
C
E
L
MO
omeopatia
T
T
U
R
ST
A
R
U
PA
TO
GE
NE
SI
28
RECETTORI AGENTI
INFETTIVI
•
•
•
•
•
siti di legame specifici con proteine estranee
frequentemente sono molecole di adesione
a volte con funzioni molteplici
possono legare diversi agenti patogeni
coinvolgimento della cellula bersaglio nella
patogenesi della malattia infettiva
• similitudine infettiva per lo stesso recettore
29
RECETTORI AGENTI
INFETTIVI
Sito di
legame
recettore
cellula
bersaglio
Agente
infettivo
30
LPS
31
Il batterio,
dalla capsula,
libera
vescicole di
LPS
32
Esempio di pseudomonas a.
33
LPS lega HDL
34
RECETTORI AGENTI
INFETTIVI
LPS
CD14
Monociti/
macrofagi
Gram-
35
RECETTORI AGENTI
INFETTIVI
Acidi
teicoici
CD14
Monociti/
macrofagi
Gram+
36
ANTI-RECETTORI
Anticorpo antirecettore
recettore
cellula
bersaglio
37
SIMILITUDINE MOLECOLARE
LPS
Anti-CD14
Gram-
38
SIMILITUDINE MOLECOLARE
Acidi
teicoici
Anti-CD14
Gram+
39
SIMILITUDINE MOLECOLARE
Siti di
legame
Anti-CD11b
Candida
albicans
40
SIMILITUDINE MOLECOLARE
Siti di
legame
Anti-CD13
Cytomegalovirus
41
SIMILITUDINE MOLECOLARE
Siti di
legame
Anti-CD54
Rhinovirus
42
SIMILITUDINE MOLECOLARE
Siti di
legame
Anti-CD43
Influenza A
43
FORMULA Q-1
• Anti-CD54 06LM (1)
• Anti-CD43 06LM (2)
• Anti-CD54 018LM (3)
• Anti-CD43 018LM (4)
• Anti-CD54 030LM (5)
• Anti-CD43 030LM: (6)
44
