Oppioidi nel dolore neuropatico
in Reumatologia
Massimiliano Limonta
Reumatologia
Ospedali Riuniti di Bergamo
OPPIOIDI IN REUMATOLOGIA : PERCHE’ ?
• La causa più frequente di dolore cronico è rappresentata dalle malattie
reumatiche
• Il dolore intenso e persistente è frequentemente il comune denominatore di
queste malattie
• Recenti studi epidemiologici rilevano che circa 1/3 dei pazienti reumatologici è
affetto da dolore continuo nonostante la terapia causale antireumatica in atto;
solo il 2% viene trattato con famaci oppioidi
• In una popolazione di circa 14000 pz affetti da artrite reumatoide, osteoartrosi e
lombalgia cronica seguiti per 6 anni, utilizzavano oppioidi per almeno 30
giorni/anno il 4% dei pz con AR e meno dell’ 1% dei pz con osteoartrosi o
lombalgia cronica (Arthrits Rheum, 2006)
Quando usare gli oppioidi in
reumatologia ?
Esistono linee guida EBM ?
QUANDO USARE GLI OPPIOIDI
RACCOMANDAZIONE n° 7:
“IL RUOLO DEGLI OPPIOIDI NELLA
TERAPIA DELL’ARTROSI”
EULAR
Opioid analgesic, with or without
paracetamol are useful alternatives in
patients in whom NSAIDs including
COX-2
selective
inhibitors
are
controindicated, ineffective, and/or poorly
tolerated
Gli analgesici oppioidi, con o senza
paracetamolo,
rappresentano
utili
CONSENSUS
alternative
e
possono
costituire
farmaci
di
ITALIANA
supporto nei pazienti in cui i FANS o i
coxib sono controindicati, inefficaci e/o
scarsamente tollerati
OPPIOIDI IN REUMATOLOGIA:
PRINCIPALI ESPERIENZE CLINICHE
• Osteoartrosi
• Cedimenti vertebrali da osteoporosi
• Lombalgia cronica
• Reumatismi infiammatori cronici( Artrite reumatoide,
Spondiloartriti)
• Algodistrofia simpatico-riflessa (CRPS I)
• Fibromialgia
• Connettiviti / Vasculiti (ulcere/neuropatie)
Algodistrofia
Sindrome distrofica simpatico-riflessa
CRPS 1
•
È una sindrome dolorosa secondaria ad un disturbo di regolazione del
SNA con anormali interazioni tra il SNA e quello somatosensoriale
•
E’ spesso post-traumatica ma può presentarsi senza un evidente evento
scatenante
•
Non presenta distribuzioni legate al territorio dermatomerico di un singolo
nervo periferico
•
È sproporzionata rispetto all’evento causale
•
Al dolore si associano segni di disautonomia (modificazione del colore
della cute, sudorazione, edema, modificazioni della crescita ungueale e
pilifera)
CRPS tipo 1
• Cause eziologiche principali:
–
–
–
–
–
–
–
Traumi
Immobilizzazione
Sindrome post IMA
Vasculopatie cerebrali
Farmacologiche (barbiturici, gardenale, antitubercolari etc.)
Sindrome paraneoplastica
Gravidanza
• Principali quadri clinici:
– Sindrome spalla-mano o malattia di Steinbrocker
– Algodistrofia del piede
– Osteoporosi transitoria dell’anca
Sindrome
di Sudeck
Algodistrofia / Sindrome distrofica
simpatico-riflessa
•
Fase iniziale “calda” : comparsa graduale o improvvisa di dolore all’arto
colpito con limitazione funzionale. Il dolore è di intensità variabile,
spesso intenso, persistente anche durante le ore notturne. Si associa a
edema osseo, arrossamento cutaneo , iperidrosi e iperestesia
•
Fase “fredda” o “distrofica” : graduale riduzione del dolore e dei segni
locali di flogosi. Presenza di alterazioni distrofiche (ipotermia, cianosi
cutanea) e rigidità articolare
•
Fase “atrofica” : cute sottile e lucida (atrofia del sottocute), muscolatura
atrofica e retrazioni tendinee e capsulari (degenerazione fibrotica);
limitazione dei movimenti attivi e passivi
Sindrome spalla-mano
• È caratterizzata da una capsulite adesiva dolorosa della spalla e
contestuale interessamento della mano che si presenta tumefatta
per la presenza di un edema duro
• Il quadro è integrato da arrossamento, sudorazione, e anomalie
della cute e degli annessi (disautonomia)
• Caratteristica è l’osteoporosi maculata all’Rx
• Frequentemente sequela di un recente IMA
• Se non tempestivamente trattata può evolvere con retrazione
miofasciale e dell’aponeurosi con conseguenti quadri di
limitazioni funzionali irreversibili
Algodistrofia del piede
• È probabilmente la più frequente
• Consegue nella quasi totalità dei casi ad un trauma distorsivo
della caviglia o ad una frattura cui fa seguito un periodo di
immobilizzazione
• Sintomatologia:
– Dolore vivo spontaneo, allodinia ed iperalgesia
– Edema duro del piede
– Impotenza funzionale totale
– All’Rx tipica osteoporosi maculata
Osteoporosi transitoria dell’anca
• Quadro clinico abbastanza raro compare anche in assenza di
evidenti cause traumatiche
• Da sospettare in presenza di dolore insistente in maschi
giovani (30-50 anni) o in donne in gravidanza al 3° trimestre
• Diagnosi differenziale non semplice con osteonecrosi della
testa del femore nella fase iniziale
INDAGINI STRUMENTALI
• Rx standard: osteoporosi maculata (utile ma nelle fasi
già evolute); richiesta di comparazione
• Scintigrafia ossea: ipercaptazione nella fase calda
• RMN: è l’esame più sensibile perché in grado di
evidenziare l’edema midollare osseo già nelle fasi
iniziali del processo algodistrofico. Deve essere
richiesta di fronte a un valido sospetto clinico
PRINCIPI DI TERAPIA
• Antiflogistici
• Analgesici
• Rieducazione motoria
• Bifosfonati ev
– Clodronato/Neridronato
Oppioidi nell’algodistrofia
• Controllo della sintomatologia dolorosa (il dolore della fase
calda non è adeguatamente alleviato dai farmaci analgesici
minori e dai FANS)
• L’analgesia è necessaria per consentire una corretta
mobilizzazuione, anche passiva, essenziale per il recupero
funzionale completo
• Prevalentemente oppioidi deboli (codeina, tramadolo); se
non risposta oppiacei forti a basso dosaggio (es. ossicodone
5 mg x 2 / 10 mg x 2)
• Durata di trattamento 3-6 settimane
Fibromialgia
Fibromialgia
È una sindrome dolorosa cronica a eziologia sconosciuta
caratterizzata da:
→ dolore muscoloscheletrico diffuso
→ presenza di punti algogeni (tender points) localizzati in
corrispondenza di specifiche sedi tendinee e/o muscolari
→ una varietà di sintomi clinici di accompagnamento
Diagnosi
1. Storia di dolore diffuso
(parte ds e sn del corpo, sup. ed inf., rachide e presente
da almeno 3 mesi)
2. Dolore in 11 dei 18 tender point
Criteri ACR 1990
Sensibilità 88% - Specificità 81%
Fibromialgia - epidemiologia
• Prevalenza nella popolazione generale 1-4%
• 80-90% è di sesso femminile
• Fascia di età più colpita 30-50 anni
Segni 1
Multipli tender point alla palpazione digitale:
9 a localizzazione bilaterale.
•Punti suboccipitali, nel punto
di inserzione dei muscoli
suboccipitali
•Punti del cucullare, nel punto
mediano del margine superiore del
trapezio
•Punti sovraspinosi
3 centimetri a lato della linea
mediana a livello della porzione
media della scapola
Segni 2
•Punti cervicali, parte
anteriore degli spazi
intertrasversali fra C5 e C7
•Punti costocondrali, alla
giunzione costocondrale della
seconda costa
Segni 3
Punti mediali del ginocchio
a livello della zampa d’oca o del
cuscinetto adiposo mediale
Punti epicondiloidei
2 cm distalmente
all’epicondilo
Segni 4
Punti glutei, nel quadrante
Punti trocanterici
subito posteriormente
alla protuberanza
superoesterno
EZIOPATOGENESI
• Eziologia sconosciuta
• Predisposizione genetica (polimorfismo di un gene
che codifica la sintesi di serotonina a livello centrale)
• Meccanismo alla base del dolore multifattoriale
- sensibilizzazione periferica (aumentata eccitabilità dei
nocicettori muscolari)
- sensibilizazione centrale (maggior eccitabilità neuronale
midollare con riduzione della soglia di attivazione)
• A livello dei tender points sono stati dimostrati:
- Incrementata concentrazione di mediatori flogogeni e
algogeni (sostanza P, TNF-alfa, IL-1 beta, serotonina,
norepinefrina)
- Minor concentrazione di IL-4 e IL-10, citochine con
attività antinfiammatoria e analgesica
- Diminuita soglia di attivazione dei meccanocettori
cutanei
- Prolungata tensione muscolare con conseguente
ischemia
FM - Eziopatogenesi
“Opioids are meant to improve function in FM
patients who are impaired by pain, even though
there is an open debate about their usefulness
and safety as a specific medication for
fibromyalgia patients”
Reumatismo, 2008; 60: Suppl. 1 : 50-58
Oppioidi nella Fibromialgia
• Non esistono molti studi controllati sull’uso degli
oppioidi nella FM
• I trial disponibili evidenziano l’utilità degli
oppioidi nel trattamento del dolore fibromialgico,
nel ridurre i disturbi del sonno , nel migliorare la
mobilità (FIQ)
• Gli effetti collaterali tendono a diminuire nel
tempo e l’addizione non sembra rappresentare un
Ann. Rheum. Dis. 2008;67:536–541.
Ann. Rheum. Dis. 2008;67:536–541.
Arthritis & Rheum. 53; 4:519–527
Am J Med, 2003; 114:537–545
Bennett RM, Am J Med 2003
•
End-point: valutare l’efficacia e tollerabilità dell’associazione paracetamolo
325 mg + tramadolo 37,5 mg nel dolore fibromialgico (titolazione: 1c/die per
3 giorni, 1c x 2/die per 3 giorni, 1c x 3/die dose massima: 2 c x 4/die)
•
Casistica: 315 pz (18-75 aa) con diagnosi di FM secondo i criteri ACR, con
dolore moderato-severo (>40 mm su scala VAS da 100 mm)
•
Tempo di osservazione : 90 giorni
•
Le percentuali di drop-out per inefficacia sono state significativamente
inferiori nel gruppo trattato rispetto a placebo (29% vs 51%)
•
I pazienti trattati con tramadolo+ paracetamolo hanno evidenziato un’intensità
del dolore significativamente inferiore (VAS iniziale 72 a 90 giorni 53) e nel
punteggio totale del FIQ (Fibromyalgia Impact Questionnaire)
•
I pazienti hanno assunto in media 4 c /die (dose media complessiva: 1238 mg
di paracetamolo, 151 mg di tramadolo)
An interrnet survey of 2596 people with fibromyalgia
Bennett RM, 2007
• Questionario per valutare i farmaci più utilizzati
ed i farmaci più efficaci
• Farmaci più utilizzati: paracetamolo, FANS,
antidepressivi triciclici
• Farmaci
ritenuti
più
efficaci
(scala
0-10):
alprazolam, ossicodone, idrocodone, zolpidem,
ciclobenzaprina, codeina.
“The interdiction of all opioid medications is
inappropriate because some patients cannot
achieve a reasonable quality of life and daily
functioning with any other treatment”
Reumatismo, 2008; 60: Suppl. 1 : 50-58
(Italian Fibromyalgia Network)
Neuropatie in corso di Vasculiti e
Connettiviti
Neuropatia vasculitica in malattie sistemiche
9Vasculiti
Poliarterite nodosa
Sindrome di Churg e Strauss
Granulomatosi di Wegener
Arterite gigantocellulare
Poliangioite microscopica
Malattia di Behçet
Vasculite leucocitoclastica
50-70%
64%
25%
5-14%
?
5
10
9Connettiviti
Artrite reumatoide
Lupus eritematoso sistemico
Sindrome di Sjögren
Sclerosi sistemica
9Altre patologie
Sindrome ipereosinofila
Crioglobulinemia
Neoplasie
Infezione da HIV
Malattia di Lyme
10%
12-18%
9%
1,5%
14%
50%
Rara
2%
<1%
SJ Oh, 2002.
Ne
u ro
pat
ie v
asc
u
litic
he
9 Mononeurite
9 Mononeurite multipla
9 Polineuropatia
asimmetrica
9 Polineuropatia
simmetrica
VASCULITI / Neuropatia
•
Poliarterite nodosa: neuropatia nel 50-70% dei pz
-Mononeurite / Mononeurite multipla
-Polineuropatia distale asimmetrica
-La neuropatia si manifesta già all’esordio o nel primo anno di malattia
•
Vasculite di Churg-Strauss: neuropatia nel 50-64% dei pz
- Manifestazioni cliniche sovrapponibili alla PAN
•
Granulomatosi di Wegener: neuropatia nel 15-20% dei pz
- Mononeurite multipla
-Polineuropatia distale asimmetrica
-Polineuropatia distale simmetrica
-Paralisi multiple degli ultimi n. cranici per lesione diretta all’uscita
dalla base cranica e lungo il passaggio nelle logge retrofaringee
Artrite Reumatoide
• Neuropatia vasculitica nel 8-25% dei pazienti
• Rara all’esordio; compare dopo 14-16 anni di malattia
• Si accompagna a nodulosi , vasculite cutanea, FR +
• Mononeurite multipla / Polineuropatia simmetrica
sensitivo-motoria
Altre connettiviti
• LES:
polineuropatia
prevalentemente
sensitiva
simmetrica
(6-12%);
distale
mononeuriti
multiple
• Sindrome di Sjögren: neuropatia del trigemino (2%),
polineuropatia sensitivo-motoria distale (8-10%)
• Sclerosi sistemica: neuropatia del trigemino (5-18%),
polineuroapatia sensitivo-motoria (10%)
Crioglobulinemia
• La neuropatia periferica è la manifestazione neurologica più
comune in corso di crioglobulinemia (7-80%)
• La crioglobulinemia che più spesso si associata a danno del
nervo periferico è solitamente la forma mista di tipo II che
frequentemente è correlata ad infezione da HCV
• Clinicamente la neuropatia si può manifestare come
mononeurite, mononeurite multipla o polineuropatia simmetrica
sensitivo-motoria.
• Il decorso può essere acuto, subacuto o cronico è l’entità del
disturbo può variare da quadri lievi a forme fortemente
disabilitanti
TERAPIA
• Il trattamento si basa principalmente sull’uso di cortisonici e
immunosoppressori (CTX)
• L’uso della plasmaferesi e delle IVIG
discordanti
ha fornito risultati
• Spesso si ottiene solo un parziale controllo della malattia
• Nella crioglobulinemia HCV-correlata il trattamento di elezione
è costituto dall’eradicazione del virus C con interferone e
ribavirina
• Il controllo del dolore neuropatico richiede spesso l’utilizzo di
trattamenti anche combinati (gabapentin, amitriptilina, oppioidi)
UTILIZZO DI OSSICODONE A LENTO
RILASCIO NELLA PRATICA CLINICA
REUMATOLOGICA.
Esperienza personale
M. Limonta
A. Belotti Masserini
Scopo del nostro studio è stato quello di valutare
l’efficacia e la tollerabilità dell’Ossicodone a
lento rilascio nel trattamento del dolore in
pazienti reumatologici
Casistica
Pazienti afferenti all’ambulatorio n = 29
- 21 femmine
- 8 maschi
Età media 65,9 anni
Patologie trattate:
Artrosi
14 pazienti
Fibromialgia
7 pazienti
Cedimenti vertebrali
4 pazienti
Neuropatia crioglobulinemca
Artrite reumatoide
3 pazienti
1 paziente
Criterio di inclusione:
Dolore moderato severo non responsivo ad altri trattamenti alla valutazione iniziale
Obiettivi
• VAS del dolore al tempo zero, dopo 15, 30, e 60 giorni
• VAS della qualità del sonno all’inizio e al termine del
periodo di osservazione
• VAS dell’umore all’inizio e al termine del periodo di
osservazione
• Effetti collaterali lamentati dai pazienti
• Risparmio della terapia sintomatica
Risultati
VAS Dolore: t15 Æ riduzione media del 44,02%
t30 Æ riduzione media del 57,27%
t60 Æ riduzione media del 63,29%
VAS qualità sonno: miglioramento medio del 44,82%
VAS umore: miglioramento medio del 49,04%
Risparmio significativo di ulteriori farmaci sintomatici in
tutti i pazienti
Il dosaggio medio di ossicodone a lento rilascio somministrato
è stato di 22,07 mg giornalieri
Effetti collaterali
• Stipsi
Æ 41% dei pazienti
• Nausea Æ 20% dei pazienti
• Nessun paziente durante il periodo di osservazione ha
sospeso il trattamento farmacologico.
Dosaggio medio di ossicodone a lento rilascio somministrato 22,07 mg/die
Conclusioni
• Gli oppioidi rappresentano un valido presidio per il trattamento del
dolore, anche neuropatico, nella pratica clinica reumatologica
• E’ necessario un monitoraggio costante del paziente, soprattutto nelle
fasi iniziali del trattamento, per identificare la dose efficace e per evitare
l’insorgenza di effetti collaterali prevenibili
• Alcuni trial clinici hanno dimostrato la loro efficacia e la limitata tossicità
• Gli effetti collaterali possono essere limitati con un adeguato controllo
del dosaggio e con l’uso di sintomatici
• Nel trattamento a lungo termine è necessaria una selezione dei
pazienti per evitare i più temuti effetti quali l’addizione e la dipendenza
fisica
