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OSTEOPOROSI
L'osteoporosi è una malattia scheletrica sistemica caratterizzata da
una riduzione della massa ossea e da un'alterazione della
microarchitettura del tessuto osseo, con conseguente aumento della
fragilità ossea e del rischio di frattura
Fattori che regolano il metabolismo osseo
FATTORI SISTEMICI
Ormoni
Fattori metabolici
(omeostasi energetica e
minerale)
INTERAZIONE CON ALTRI
SISTEMI
Muscolo scheletrico
Cellule risposta immunitaria e
infiammatoria
Midollo osseo
INTERAZIONI TRA CELLULE NEL TESSUTO OSSEO
- Fattori paracrini
- Giunzioni cellulari
- Proteine di membrana
CRESCITA, DIFFERENZIAMENTO, ATTIVITA’, MORTE
CELLULARE
FUNZIONI DEL TESSUTO OSSEO
(meccaniche, metaboliche, endocrine)
Midollo osseo
endostio
Matrice
extracellulare
Vasi
sanguigni
Fibre nervose
METODI DI STUDIO PER L’IDENTIFICAZIONE DEI FATTORI CHE
REGOLANO LA PROLIFERAZIONE DEI PRECURSORI E IL
DIFFERENZIAMENTO OSTEOCLASTICO E OSTEOBLASTICO
Gene-targeting in vivo:
- Topi knock-out (KO) e conditional knock-out
- Silenziamento attraverso siRNA mediante vettori virali
- Iperespressione di proteine in modo tessuto-selettivo
- Somministrazione di proteine ricombinanti
Colture cellulari
- Colture primarie da espianti
- linee cellulari
- linee tumorali (osteosarcomi)
- co-culture
Nell’uomo, studio delle mutazioni associate a patologie del
tessuto osseo a trasmissione familiare.
OSTEOCLASTOGENESI
Proteine essenziali nel controllo dell’attività osteoclastica:
RANKL, RANK, OPG, M-CSF
(topi knockout per RANKL e RANK non presentano
osteoclasti)
Gli osteoclasti aderiscono alla matrice extracellulare
attraverso specifici recettori di membrana (Integrine)
Integrine del gruppo β1 legano collagene, laminina e
fibronectina
Integrina αVβ3 media il legame a sialoproteine e
osteopontina
Riarrangiamento citoscheletro
- Formazione anello di fibre di actina
- Zona delimitata di acidificazione e
riassorbimento osseo
Osteoclasti multinucleati riassorbono matrice ossea formando una
lacuna (Howship's lacunae)
Membrana basolaterale
Membrana apicale
Bone
sialoprotein,
Osteopontin
Catepsina K è una proteasi
lisosomiale liberata da OC
che catalizza la
degradazione del collagene
tipo I
N Engl J Med 2004; 351: 2839-49
OSTEOCLASTOGENESI
RANKL
Citochina appartenente alla famiglia del TNF
E’ espressa in forma solubile di 31 kDa (secreta) e in forma legata
alla membrana plasmatica (40-45 kDa)
OPG (55 kDa) e RANK
Sono proteine appartenenti alla superfamiglia di recettori per il TNF.
OPG è espressa in forma solubile (manca di un dominio
transmembrana)
RANK è un recettore di membrana
Legano entrambi RANKL
Precursori mononucleati di osteoclasti
RANK
Il rapporto OPG / RANKL
regola l’induzione di
osteoclastogenesi e il
rimodellamento osseo
OPG
RANKL
Osteoblasti
OPG e RANKL sono espressi da precursori di osteoblasti
e osteoblasti
Taglio proteolitico del dominio extracellulare di RANKL
(ectodomain shedding).
Significato funzionale?
Cancro della prostata (modello murino)
Cellule tumorali inducono espressione di MMP-7 da parte
degli osteoclasti
RANKL 31 kDa
Tuttavia Topi che non
esprimono MMP-14
osteolisi
osteoporosi
Leibbrandt A and Penninger JM, NY Acad.Sci. 2008
World Health Organization (WHO)
Osteoporosis Guidelines
T-Score
DIMENSIONI DEL PROBLEMA
- Nell'Unione Europea almeno il 40% delle
donne e il 13% degli uomini, superati i 50 anni
subisce una frattura causata dalla fragilità
ossea.
- 4 milioni di persone colpite in Italia (di cui 3
milioni donne.
- 100mila ricoveri all’anno per fratture di femore
- In futuro (prossimi 50 anni circa) le fratture di
femore saranno il doppio.
-I costi diretti per le fratture di femore
ammontano a 1 milione di Euro all’anno.
(da: Lega Italiana Osteoporosi (Lios)
OSTEOPOROSI E FRATTURE
VERTEBRE
•
•
•
•
Necessita’ di correzione chirurgica
Disabilita’: 50% non recupera
completamente
Ricovero in strutture di lungo
degenza: 25%
Aumento della mortalita’ entro il
primo l’anno: fino al 24%
POLSO
COLLO DEL
FEMORE
PREVENZIONE DELL’OSTEOPOROSI
Lifestyle Measures
Adeguato apporto di
Ca e vit D
Attività fisica
Evitare abuso
alcool
Astensione dal
fumo
Bone density in women **
SCREENING
Skeletal mass (kg)
50
ideale
40
30
Peak bone mass
20
Menopause
10
Old age
Puberty
0
0
1
0
2
0
3
0
4
5
0
0
Age (years)
6
0
7
0
8
0
Adapted from Birdwood 1996
Contenuto degli alimenti in
vitamina D
Vitamina D e assorbimento del Calcio
• Effetti non genomici
Fase rapida: stimolazione del trasporto vescicolare
di calcio (transcaltachia) negli enterociti
Effetti genomici
• ↑ espressione dei canali del Calcio nell’intestino
(TPRV6) e nel tubulo renale (TPRV5)
• ↑ espressione di Calbindina 9K nell’enterocita e di
Calbindina-D 28K nel tubulo renale
• ↑ espressione della pompa del Calcio ATP-dipendente
(PMCA1b), il principale meccanismo di estrusione del
Calcio
• Regola la trascrizione genica e la proliferazione
cellulare nelle paratiroidi
Fabbisogno di Calcio nell’arco della vita
•
•
•
•
Bambino
Adolescente
Età adulta
Anziani >60 anni
1 g/giorno
1.3 g/giorno
1.0 g/giorno
1.2 g/giorno
Assunzione media di Calcio con gli alimenti 0.625-0.865 g negli adolescenti,
0.5 g negli anziani
Migliore assorbimento e minori effetti avversi cardiovascolari del calcio
introdotto con la dieta rispetto alle formulazioni farmaceutiche
Farmaci per la terapia dell’osteoporosi
Bisfosfonati
I bisfosfonati, scoperti empiricamente nel corso di studi sulla
mineralizzazione ossea, sono analoghi del pirofosfato
(P-O-P-), nel quale un atomo di carbonio sostituisce l’ossigeno.
Tutti i bisfosfonati hanno un’alta affinità per la
idrossi-apatite e si depositano sull’osso; hanno
accesso agli osteoclasti nel corso del processo di
riassorbimento.
Struttura dei bisfosfonati
Antiresorptive potency
affinity for bone
FPP =
Farnesil
pirofosfato
sintasi;
Polimorfismo nella
regione del
promotore
responsabi-le di
resistenza alla
terapia
Riassumendo
Il blocco della isoprenilazione, in particolare della
geranilgeranilazione, rappresenta l’evento cruciale dell’azione
molecolare degli aminobisfosfonati.
Tale evento porta sia alla distruzione dell’orletto a spazzola degli
osteoclasti che, eventualmente, alla loro apoptosi.
I non aminobisfosfonati danno origine ad analoghi non idrolizzabili
dell’ATP
Potenza dei principali bisfosfonati
nell’inibire il riassorbimento osseo
1x
Etidronato
10x
Clodronato
Tiludronato
>1000-<10000x
Ibandronato
Risedronato
100x
>100-<1000x
Pamidronato Alendronato
Neridronato
>10000x
Zolendronato
Farmacocinetica
Assorbimento per os: 1%
La forte carica ne limita la penetrazione attraverso le membrane,
precludendo l’accesso di questi farmaci ai vari organi
Emivita plasmatica: 1 ora
Incorporazione nell’osso: 20%
Escrezione renale: secrezione attiva
Emivita ossea: 10 anni.
Quando il pH ↓ nel compartimento di riassorbimento, BP vengono
rilasciati dall’idrossiapatite e possono inibire il riassorbimento
osteoclastico.
weekly)
Bisfosfonati registrati
per il trattamento
osteoporosi:
Etidronato
Clodronato
Aumento densità vertebrale,
stabile densità collo femore;
di seconda scelta, x prevenzione
primaria
Alendronato
Risedronato
Aumento densità vertebrale 610% in 3 anni; prevenzione
fratture vertebrali e non
vertebrali (- 40% in 3 anni);
efficaci in GIO
Ibandronato
2,5 mg/die, riduce il rischio di
fratture vertebrali; a 150
mg/mese o 3 mg IV/3 mesi,
riduce anche il rischio fratture
non vertebrali
Zoledronato
segue ……
Eventi avversi (Long-term safety)
-Interferenza con le reazioni biochimiche necessarie per la sintesi
dei lipidi (via del mevalonato) e distruzione delle barriere cellulari
con conseguente soppressione della crescita dell’epitelio esofageo.
Tale effetto è superato dalla somministrazione e.v.
Possibilità di somministrare formulazioni ritardo rilasciate a livello
enterico;
-Osteonecrosi della mandibola e della mascella (ONJ): evento raro
e correlato soprattutto a somministrazione di alte dosi per lungo
tempo;
-Fratture atipiche del femore dovute al blocco del riassorbimento
osseo.
- Fibrillazione atriale (PMO, acido zoledronico) (?)
L’eccessiva soppressione del turnover da parte di elevate
dosi di bisfosfonati (“frozen bone”) e la loro lunga emivita
scheletrica potrebbe impedire la riparazione di microdanneggiamenti dell’osso e causare dei difetti nella
microarchitettura ossea (da Marcus et al., 2002)
How long Bisphosphonates should be given for?
• Long-term effects of BP on bone mass
• Long-term effects of BP on skeletal fragility
PTH
• Nel Novembre 2002 la FDA ha approvato una nuova molecola
per il trattamento dell’osteoporosi post-menopausale e senile:
TERIPARATIDE
• Si tratta di un frammento (1-34) dell’ormone paratiroideo
umano ricombinante
• Somministrato a basse dosi (20-100 µg/die) sc, per non più di
24 mesi
• Risultato efficace in PMO, osteoporosi maschile, GIO
• Effetti benefici su rischio fratture possono perdurare oltre
trattamento?
STRATEGIE PROVATE PER ESPANDERE LA
“ANABOLIC WINDOW”
Somministrazione a cicli
Somministrazione
dalla
per
periodi
somministrazione
di
intervallati
un
agente
antiriassorbitivo
Utilizzo
di
agenti
antiriassorbitivi
prima,
durante e dopo la terapia con PTH
Si può dire che un basso turnover osseo
basale, può diminuire la risposta al PTH in
termini
di
aumento
densità ossea.
marker
turnover
e
Effetti collaterali del Teriparatide
•
•
•
•
•
Nausea
Crampi
Cefalea
Ipercalcemia
Iperuricemia
In fase III,
Abaloparatide,
analogo del PTHrP
• Osteosarcomi descritti in uno studio nel ratto
• Possibili reazioni allergiche subito dopo iniezione
• Controindicato in pazienti con morbo di Paget e in pazienti
con tumore e con metastasi ossee
MODULAZIONE ATTIVITA’ SISTEMA RANKL-OPG:
OPG-Fc fusion protein: induzione di anticorpi neutralizzanti e
cross-reattività con TRAIL (TNF-related apoptosis inducing
ligand)
DIVERSA STRATEGIA
Denosumab
s.c
DENOSUMAB
• Viene somministrato per via s.c. (60 mg) ogni 6 mesi;
• Approvato per osteoporosi post-menopausale e in pazienti in
terapia anti-androgenica per cancro della prostata metastatico
• Effetto antiosteoporotico sovrapponibile a quello dei bisfosfonati,
con maggiore attività a livello osso corticale
• Riduzione rischio fratture vertebrali (-67%) e femore (-40%)
• La sospensione del trattamento è associata ad una più rapida
perdita di massa ossea rispetto ai bisfosfonati;
• Rischio di osteonecrosi della mandibola, più rapidamente
reversibile alla sospensione rispetto ai bisfosfonati.-
• Effetti avversi e avvertenze
•
•
•
•
•
Dolori agli arti
Sciatica
Eczemi
Cellulite (non provato un aumento del rischio di infezioni cutanee)
Osteonecrosi della mascella/mandibola
• NOTA: FDA raccomanda cautela nell’uso in pazienti
immunocompromessi
Romosozumab
•
Anticorpo monoclonale umanizzato contro SCLEROSTIN
•
Somministrato sc 1 volta al mese
•
Nel 2015, presentati i dati di studi clinici di fase III di
sperimentazione (studio STRUCTURE, 210 mg/mese fino a 12 mesi
in donne con PMO)
•
Aumento della BMD a livello della colonna lombare, dell’anca in toto
e del collo del femore. Aumento rapido e transitorio dei marker di
formazione ossea e riduzione del riassorbimento.
•
Studi preclinici avevano evidenziato aumento dello spessore delle trabecole
e della prestazione meccaniche dell’osso a livello vertebrale.
•
•
Da valutare, la sicurezza in sede extra-scheletrica
Effetti avversi: artralgia, nasofaringite, mal di schiena, mal di testa
(> 5% pazienti)
Odanacatib
• Inibitore selettivo della catepsina K
• Aumenta la BMD somministrato settimanalmente s.c.
• Ha lunga emivita
• Riduce il riassorbimento alterando la neo-formazione ossea in misura
minore rispetto a bisfosfonati e denosumab (più in dettaglio, con
odanacatib, la magnitudo della la riduzione iniziale dei marker di formazione ossea era
comunque inferiore a quella osservata per il riassorbimento osseo)
• Nel 2015, presentati dati di studi clinici a lungo termine di fase III
di sperimentazione (studio LOFT)
• Riduzione rischio di fratture vertebrali e non vertebrali (in
quest’ultimo caso, più lungo il trattamento maggiore la riduzione del rischio)
• NOTA: nel 2016 Merck ha deciso di sospendere la
sperimentazione
Struttura di composti che agiscono sui
recettori estrogenici
Meccanismo d’azione degli estrogeni
- Gli estrogeni riducono la produzione di molecole
proinfiammatorie (IL-1beta, IL-6, TNF-alfa, M-CSF, PGE2)
che, a loro volta, stimolano l’osteoclastogenesi e la
sopravvivenza degli OC
-Stimolano la produzione di osteoprotegerina da
parte degli osteoblasti
-Aumentano la produzione di IGF-1
-Aumentano i recettori per la calcitonina sugli
osteoclasti
- Riducono lo stress ossidativo e proteggono gli osteoblasti dai
radicali reattivi dell’ossigeno (ROS)
TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
Obiettivo:
ripristinare i livelli di estrogeni ridotti in seguito alla
menopausa fisiologica o indotta dall’ asportazione
chirurgica delle ovaie
(Dosi di 17-beta-estradiolo
50 µg/die per via transdermica o 1 mg/die OS)
La terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) consiste
nella somministrazione di:
• Un Estrogeno più un Progestinico
Importante l’associazione estro-progestinica per ridurre il rischio di
carcinomi uterini
Effetti fisiologici degli estrogeni
• Sviluppo e funzionalità apparato riproduttore (trofismo vagina,
proliferazione endometrio)
• Trofismo uretra e trigono vescicale
• Mammella: stroma e dotti galattofori
• Riduzione riassorbimento osseo
• Allungamento ossa e chiusura epifisi
• Aumento coagulabilità del sangue (<antitrombina III, > fattori VII e
XII)
Effetti fisiologici degli estrogeni (continua)
• Aumentano la produzione epatica di BP degli ormoni, transferrina,
angiotensinogeno, fibrinogeno
• Modificano i lipidi plasmatici (> HDL e trigliceridi, < colesterolo totale e
LDL)
• Azione vasodilatatoria (> produzione endoteliale di NO e prostaciclina;
contrastano la proliferazione delle cellule vasali indotta da endotelina)
Via di somministrazione orale Vs transdermica
• La via transdermica non subisce l’effetto di primo passaggio che è
caratterizzata da accumulo locale di estrogeni in quantità quadruple
rispetto ai livelli sistemici
• Ciò induce un aumento di SHBG, CBG, TBG, transferrina,
angiotensinogeno, apolipoproteina A1, molteplici fattori coinvolti
nell’emostasi e nella fibrinolisi (un effetto che può essere ridotto dai
progestinici con proprietà androgeniche);
• Potenziale aumento di calcolosi biliare anche se non vi sono evidenze
cliniche
EFFETTI LEGATI ALL’AUMENTATA SINTESI
PROTEICA EPATICA DA PARTE DEGLI ESTROGENI
ORALI
• Effetti benefici
– Modificazioni del profilo lipidico:
• ↓ colesterolo totale
• ↓ LDL colesterolo
• ↑ HDL colesterolo
(ma il meccanismo di queste alterazioni, via la
lipasi epatica, è tale che ↑ trigliceridi).
EFFETTI LEGATI ALL’AUMENTATA SINTESI
PROTEICA EPATICA DA PARTE
DEGLI ESTROGENI ORALI
Effetti negativi:
– Aumenta il contenuto di colesterolo nella bile che può causare
calcoli
–
•
•
•
Aumentano i livelli di altre proteina epatiche:
angiotensinogeno (renina)
fattori della coagulazione
SHBG e altre globuline che legano gli ormoni
Balance of Benefits and Risks with HRT (1990)
Benefits
Menopausal
Symptoms
Osteoporosis
Cardiovascular Disease
Cognitive Function
Genitourinary Health
Vaginal Atrophy
Risks
Venous Thromboembolism
Breast Cancer
Women’s Health Initiative
(WHI)
Findings at Early Interruption
Risk
29% Increase
Coronary Artery
41%Disease
Increase
Stroke
26% Increase
Breast Cancer
Benefit
33/26
127/85
166/124
Threshold Level
Early STOP=Clear
Harm
VTE
Fracture
Reduction
Colon Cancer
Adapted from: Writing Group for the Women’s Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.
Prevenzione che per la cura dell’osteoporosi in menopausa:
•Il
trattamento
deve
iniziare
entro
2-3
anni
dalla
menopausa
poiché
il
riassorbimento osseo è maggiore nei primi 5 anni dopo la menopausa e deve essere
protratto per almeno 5 anni.
•la somministrazione prolungata comporta effetti collaterali:
arteriosa,
eventi
tromboflebitici,
aumento
rischio
rischio di ipertensione
cancro
della
mammella
e
endometrio;
• quando interrotta può comportare una nuova accelerazione della rarefazione ossea
Indicazioni: terapia a breve termine per la prevenzione dell’osteoporosi in
donne con importanti sintomi vasomotori e non a rischio di patologie
cardiovascolari.
SERMs
Selective
Agonista
Osso
CVS
Estrogen
Antagonista
Utero
Receptor
Modulators
Gh.mammaria
Non sono estrogeni o ormoni
Si legano ai recettori per gli estrogeni
Attività agonista estrogenico su alcuni tessuti
Attività antagonista estrogenico su altri tessuti
RALOXIFENE, BAZEDOXIFENE
• Effetti benefici simil-estrogenici sull’osso e sul profilo lipidico,
• ridotto rischio di sviluppo di neoplasie a livello della mammella e
dell’endometrio.
• Studio MORE (raloxifene): aumento massa ossea in tutti i distretti e
riduzione rischio fratture vertebrali (30-50%). Riduzione sia dei
parametri di formazione (-20%) che di riassorbimento osseo (-34%), a
livelli pre-menopausali
• Eventi avversi
• COMUNI:
• RARI:
vampate di calore, nausea, crampi
trombombelismo venoso, aumentato rischio di ictus
CALCITONINA
• La calcitonina è un peptide di 32 aminoacidi prodotto e secreto
dalla cellule C parafollicolari tiroidee; la secrezione è stimolata
dal rapido aumento della calcemia ed inibita dall’ipocalcemia
• Il ruolo fisiologico nell’uomo non è del tutto definito, in quanto la
tiroidectomia ed il carcinoma midollare della tiroide non
influenzano significativamente il metabolismo calcico
• OSSO: inibisce il riassorbimento di calcio e fosfato
• RENE: inibisce il riassorbimento di calcio e fosfato
• vie di somministrazione:
₋ via intramuscolo
CALCITONINA
₋ via sottocutanea
₋ spray nasale
• inibisce l’attività degli osteoclasti e aumenta in modo modesto la
densità ossea;
• È farmaco di seconda scelta per l’osteoporosi (non più usato) mentre
può essere utilizzato nel morbo di Paget e nelle ipercalcemie. Induce
rapidamente tachifilassi
• Ha azione analgesica nei pazienti con dolore da fratture vertebrali;
• Effetti collaterali:
₋ manifestazioni allergiche nel sito di somministrazione o
sistemiche fino allo shock anafilattico,
₋ nausea, vomito, diarrea, fenomeni vasomotori.
Stronzio ranelato (Dual Action Bone Agents)
• Lo Stronzio è un catione simile al Calcio.
• Lo Stronzio viene assorbito a livello intestinale sfruttando lo
stesso meccanismo vitamina D-dipendente del calcio.
• La biodisponibilità è del 19-27% e cala drasticamente con
preparati a base di Calcio
• Eliminazione renale
Dose: 2g/die per os, somministrato almeno 2 ore dopo il pasto
Eventi avversi gravi (rari): reazioni cutanee di natura allergica,
sintomi necrolisi epidermica tossica, tromboembolismo venoso.
Cochrane Database Sys Rev 2006, 3 CD005326
NOTA: Comitato sui Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'Agenzia
Europea del Farmaco (EMA) ha raccomandato nuove restrizioni nell'uso del ranelato
di stronzio per l'osteoporosi, perché una recente rivalutazione dei dati sugli effetti
collaterali ha rivelato un rischio aumentato di problemi cardiaci.
Pertanto, secondo il CHMP, il ranelato di stronzio può essere usato solo per il
trattamento dell'osteoporosi grave ad alto rischio di fratture in donne postmenopausali o uomini, ma non può essere usato in persone che soffrono di
ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata o che hanno o hanno avuto
problemi di ischemia cardiaca (angina pectoris, infarto), problemi di circolazione
arteriosa periferica (p.es. agli arti inferiori), problemi di circolazione cerebrale (es.
attacchi ischemici transitori (TIA) o ictus).
È compito del medico valutare la presenza (o la comparsa durante la terapia) di questi
fattori di rischio e l'opportunità di iniziare / continuare la terapia con il ranelato di
stronzio. Se durante il trattamento si manifesta uno qualsiasi dei problemi suindicati, il
trattamento con ranelato di stronzio deve essere sospeso.
Rif. Nota 79, determinazione 2015
Il ranelato di stronzio va riservato ai pazienti affetti da osteoporosi severa per i quali
non esistano alternative terapeutiche.