SINOSSI Sponsor: Ipsen SpA Prodotto sperimentale: Ipstyl ATG

IPSEN GROUP
A-93-52030-325
PROTOCOL: FINAL 1.0 2 DECEMBER 2015
CONFIDENTIAL
SINOSSI
Sponsor: Ipsen SpA
Prodotto sperimentale: Ipstyl ATG/ Temozo-cell
Principio attivo: Lanreotide Acetato/Temozolomide
Titolo dello studio: Efficacia e tollerabilità di Lanreotide ATG 120 mg in combinazione
con Temozolomide in soggetti con tumore neuroendocrino ben differenziato del torace in
progressione
Numero di protocollo: A-93-52030-325
Numero di centri coinvolti: 12 centri in Italia
Fase dello studio:
Previsione del periodo di arruolamento:
Marzo 2016 – Settembre 2017
Studio pilota di fase II esplorativo
Previsione durata complessiva dello studio:
Novembre 2015 – Marzo 2019
Obiettivi
Obiettivo primario:
Valutare l’efficacia di Lanreotide Autogel (ATG) 120 mg in combinazione con
Temozolomide (TMZ) in soggetti con tumore neuroendocrino avanzato non-resecabile del
polmone o del timo (carcinoide tipico e atipico secondo i criteri WHO 2004) in termini di
tasso di controllo di malattia (Disease Control Rate o DCR) a 9 mesi, in accordo ai criteri
RECIST v 1.1.
Obiettivi secondari:
 Valutare, in accordo ai criteri RECIST v 1.1:
 Sopravvivenza libera da progressione ( PFS)
 Tempo alla risposta (TTR)
 Durata della risposta
 Tempo alla progressione (TTP)
 Miglior risposta complessiva: risposta completa (CR), risposta parziale (PR),
stabilità di malattia ( SD), progressione di malattia (PD)
 Frequenza di risposte obiettive (ORR): risposta complete (Complete Response o
CR), risposta parziale (PR)
 Tasso di controllo di malattia (DCR): risposta completa (Complete Response o
CR), risposta parziale (PR) e stabilità di malattia (SD) a 12 mesi
 Effetto del carcinoide tipico o del carcinoide atipico sul tasso di controllo di
malattia (DCR) a 9 mesi.
 Valutare la risposta biochimica attraverso i livelli plasmatici di Chromogranina A (CgA)
 Determinare il valore prognostico e predittivo dei biomarcatori Enolasi Neuronospecifica (NSE) e Cromogranina A (CgA)
 Determinare il valore prognostico dell’espressione di alcuni biomarcatori
immunoistochimici (SSTR2, Ki67 e MGMT) sul tessuto ottenuto da blocchetti di tessuto
operatorio paraffinato, o biopsie, in termini di PFS, Tasso complessivo di risposte
(ORR), e DCR
 Determinare la correlazione tra la risposta radiologica valutata centralmente e quella
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valutata localmente
 Valutare il profilo di sicurezza di Lanreotide ATG 120 mg in combinazione con TMZ in
termini di Eventi Avversi ed Eventi Avversi Seri (AEs/SAEs), segni vitali, esame fisico,
valutazione della cistifellea, anomalie di laboratorio e terapie concomitanti.
Metodologia:
Studio multicentrico, in aperto, a singolo braccio.
Lanreotide ATG 120 mg in combinazione con TMZ 250 mg per un periodo di trattamento
di 52 settimane.
Numero di pazienti pianificati:
40 soggetti con tumore neuroendocrino del torace (carcinoidi del polmone o del timo)
ben/moderatamente differenziato in progressione
Diagnosi e criteri di eleggibilità
Criteri di inclusione:
1) Consenso Informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura specifica dello
studio;
2) Pazienti adulti, maschi e femmine, di età ≥ a 18 anni;
3) WHO Performance status ≤ 2;
4) Diagnosi di tumore neuroendocrino avanzato (localmente avanzato o metastatico), non
resecabile, istologicamente confermato, ben o moderatamente differenziato del polmone
o del timo (carcinoide tipico e atipico secondo i criteri WHO 2004);
5) Progressione di malattia documentabile con referto radiologico eseguito nei 12 mesi
prima delle visita di screening (V1), in accordo ai criteri RECIST v 1.1;
6) Malattia misurabile, come da criteri RECIST v 1.1, sulla base di una TAC effettuata
alla visita di screening (V1);
7) Octreoscan o Ga68-DOTA-TATE/TOC/NOC-PET-TC effettuata nei 12 mesi prima della
visita di screening (V1);
8) Funzione epatica, renale e midollare adeguata, come da parametri di seguito elencati:
a. Funzione midollare adeguata
Conta assoluta dei Neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 109/L
Piastrine ≥ 100 × 109/L
Emoglobina > 9 g/dL
b. Funzione epatica adeguata
Serum bilirubina sierica totale ≤ 2.0 × ULN (tranne in presenza di malattia
di Gilbert)
International Normalized Ratio (INR) < 1.5
ALT e AST ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN, in soggetti con metastasi epatiche)
c. Funzione renale adeguata
Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN
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9) Disposto ed in grado aderire alle limitazioni dello studio e disposto a ritornare in
ospedale per le visite richieste per tutto il corso dello studio e per le valutazioni di
follow up secondo protocollo.
10) Soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (non sterilizzate chirurgicamente o
in post-menopausa da almeno due anni) devono usare un metodo contraccettivo valido
e devono acconsentire ad utilizzare questo metodo per l’intera durata dello studio e per
i 6 mesi successivi. Metodi di contraccezione accettati includono un metodo di doppia
barriera (ad es. preservativo e diaframma o cappuccio cervicale) con spermicida,
intrauterine dispositivo intrauterino (IUD), o contraccettivo steroideo (orale,
transdermico, a impianto, e ad iniezione) insieme ad un metodo di barriera.
11) Soggetti di sesso maschile con partner potenzialmente fertile devono usare un metodo
contraccettivo valido e devono acconsentire ad utilizzare questo metodo per l’intera
durata dello studio e per i 6 mesi successivi.
Criteri di esclusione:
1) Anamnesi di ipersensibilità ai farmaci in studio o a farmaci con una struttura chimica
simile o ad alcuno degli eccipienti presenti nella formulazione.
2) Nota controindicazione alla TAC.
3) Carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati e tumori neuroendocrine misti,
secondo i criteri WHO 2004.
4) Tumori neuroendocrine con origine diversa da polmone e timo.
5) Neoplasia non-neuroendocrina del timo.
6) Trattati con terapie sistemiche (chemioterapia, interferone-alfa, analoghi della
somatostatina, terapie a target molecolare) nel mese precedente la visita di screening
(V1).
7) Trattati con un numero di linee terapeutiche sistemiche > 3 prima della visita di
screening (V1), e qualsiasi delle seguenti:
a. per la chemioterapia non più di 1 linea prima della V1;
b. per gli analoghi della somatostatina non più di 1 linea terapeutica, pari ad un
trattamento con analogo della somatostatina che duri da più di 6 mesi prima
della V1;
c. nessuna terapia con TMZ prima della V1.
8) Terapia radiometabolica [Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)] nei 6 mesi
prima della visita di screening (V1).
9) Segni di ricomparsa di un precedente tumore maligno, o tumore maligno concomitante,
o tumore maligno che abbia richiesto trattamento attivo negli ultimi 3 anni, diverso
dalla malattia oggetto di studio, ad eccezione di precedente carcinoma basocellulare o
precedente carcinoma in situ della cervice o neoplasia radicalmente resecata nei tre
anni antecedenti la visita di screening (V1).
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10) Intervento chirurgico maggiore/chirurgia a scopo curativo per qualsiasi causa nei 3
mesi antecedenti la visita di screening (V1).
11) Radioterapia esterna palliative nell’ultimo mese prima della visita di screening (V1).
12) Terapie locoregionali (TAE, TACE, TARF) e SIRT nei 3 mesi prima della visita di
screening (V1).
13) Presenza di metastasi cerebrali sintomatiche.
14) Angina pectoris instabile, scompenso cardiaco congestizio sintomatico (Classe NYHA
III o IV), aritmia cardiaca seria non controllata o storia di infarto miocardico ≤ 6 mesi
prima della visita di screening (V1).
15) Infezione non-controllata o severa, o anamnesi nota di sieropositività all’HIV.
16) Precedente infezione da Pneumocistis Carini Pneumonitis.
17) Cirrosi epatica, epatite cronica attiva o persistente, test positivo per HCV e HBV in
presenza di evidenza clinica di malattia attiva.
18) Diatesi emorragica in sanguinamento attivo, con indici di coagulazione anormali (PT o
APTT con valore ≥ 30% ULN).
19) Diabete mellito non controllato definito da HbA1c ≥ 8%, nonostante la terapia.
Soggetti con anamnesi di glicemia alterata a digiuno o diabete mellito (DM)
potrebbero essere inclusi; tuttavia il livello di glucosio nel sangue e il trattamento
antidiabetico devono essere monitorati strettamente durante lo studio, e aggiustati ove
necessario.
20) Storia di colelitiasi o colelitiasi riscontrata alla visita di screening (V1).
21) Qualsiasi terapia in corso, o antecedente, che possa interferire con la conduzione della
studio.
22) Ipersensibilità alla dacarbazina (DTIC).
23) Rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o
malassorbimento glucosio-galattosio.
24) Trattamento con altri farmaci sperimentali nel mese antecedente la visita di screening
(V1).
25) Che possano necessitare di terapie durante lo studio con farmaci non ammessi dal
protocollo di studio.
26) Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento. Un test di
gravidanza sarà effettuato all’inizio dello studio per tutte le pazienti di sesso femminile
potenzialmente fertili (non sterilizzate chirurgicamente o in post-menopausa da almeno
due anni).
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27) Soggetti di sesso maschile non devono pianificare donazione di sperma durante l’intera
partecipazione allo studio e almeno 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di farmaco.
28) Anamnesi o attuali problemi di abuso di sostanze stupefacenti o alcool.
29) Qualsiasi condizione mentale che renda il soggetto non in grado di comprendere la
natura, lo scopo e le possibili conseguenze dello studio, e/o evidenza di atteggiamento
non collaborativo.
30) Anomalie al basale, qualsiasi altra condizione clinica o referto di laboratorio, che
nell’opinione dello sperimentatore possa mettere a repentaglio la sicurezza del
soggetto.
Farmaco in studio, dosaggio, modalità di somministrazione:
Lanreotide ATG 120 mg ogni 28 giorni, iniezione sottocutanea profonda
Temozolomide 250 mg, orale, per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni
Temozolomide 180 mg, orale, per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni, in caso sia necessario
ridurre il dosaggio.
Durata del trattamento: 52 settimane
Criteri di valutazione
Efficacia:
Endpoint Primario e Valutazioni:
Risposta dei soggetti al trattamento di combinazione in studio a 9 mesi dalla prima
somministrazione di farmaco. I soggetti che rispondono sono soggetti che mostrano
controllo di malattia (DCR)secondo i criteri RECIST v 1.1, definito come risposta obiettiva
o stabilità di malattia. Questa definizione include: risposta completa (CR), risposta parziale
(PR) o stabilità di malattia (SD).
Endpoints Secondari e Valutazioni:
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla
prima somministrazione del farmaco alla progressione di malattia, in
accordo ai criteri RECIST v 1.1, o al decesso per qualsiasi causa
Tempo alla risposta (TTR) definito come il tempo dalla prima
somministrazione del farmaco alla prima risposta obiettiva al trattamento
(PR o CR), in accordo ai criteri RECIST v 1.1
Durata della risposta definita come tempo dalla comparsa della prima
risposta obiettiva (PR o CR) alla progressione tumorale (PD, in accordo ai
criteri RECIST v 1.1) o al decesso per ogni causa
Tempo alla progressione (TTP) definita come tempo dalla prima
somministrazione del farmaco alla prima progressione tumorale (PD)
osservata, in accordo ai criteri RECIST v 1.1
Miglior risposta complessiva in accordo ai criteri RECIST v 1.1 (CR, PR,
SD, PD)
Frequenza di risposte obiettive (ORR) in accordo ai criteri RECIST v 1.1
(CR, PR)
Tasso di Controllo di malattia (o DCR) in accordo ai criteri RECIST v 1.1
(CR, PR, SD) a 12 mesi
Risposta biochimica sulla base della riduzione dei livelli plasmatici di CgA
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nei soggetti con livelli di CgA basale superiori all’ULN. La risposta
biochimica obiettiva è definita come riduzione della CgA ≥ 50%, mentre la
stabilità di malattia come riduzione ≥ 25% e < 50%, come miglior risposta
al trattamento in studio
Valori dei biomarcatori NSE e CgA alle visite 2, 4, 6, 9, 12 e 16 quale
visita di fine studio (End Of Study o EOS)
Espressione dei biomarcatori (valutazione immunoistochimica di SSTR2,
Ki67 e MGMT su tessuto ottenuto da blocchetti di tessuto operatorio
paraffinato, o biopsie) in correlazione alla risposta tumorale in termini di
PFS, ORR, e DCR a 9 e 12 mesi per determinare il loro significato
prognostico
Valutazione centralizzata e locale della risposta radiologica.
•
Tollerabilità:
•
Incidenza di eventi avversi (AEs) secondo CTCAE v 4.03 (14 Giugno
2010) dalla firma del consenso informato per tutto il corso dello studio.
•
Risultati dei test ematologici e biochimici standard ad ogni visita.
•
Misurazione dei segni vitali (valutazione di pressione sanguigna (BP),
battito cardiaco (HR) e peso in kg) ad ogni visita.
•
Esame fisico ad ogni visita.
•
Terapie concomitanti impiegate nel corso dello studio.
•
Elettrocardiogramma (ECG), Ecocardiografia alle visite 1, 9 e 16.
•
Ecografia della cistifellea alle visite 1, 9 e 16.
Metodi statistici:
Dimensione del campione
La dimensione del campione è stata stimata secondo il Disegno ad uno stadio (Fleming)
sulla base delle seguenti assunzioni statistiche:
 la proporzione dei soggetti rispondenti alla terapia deve essere uguale o maggiore
del 30% per essere clinicamente rilevante (π1),
 una proporzione di soggetti rispondenti uguale o inferiore al 10% non è considerata
accettabile (π0),
 la probabilità di errore ad 1 coda è fissata a α = 0.025
 la potenza dovrebbe essere del 90% (β = 0.10).
Assumendo una frequenza di drop-outs pari al 10% il numero totale di soggetti da includere
nello studio è N=40.
Valutazioni di efficacia
La variabile primaria di efficacia – il tasso di controllo di malattia (DCR) a 9 mesi in
accordo ai criteri RECIST v 1.1 – sarà analizzata con il test esatto per il confronto di
proporzioni binomiali. Il test statistico sull’obiettivo primario utilizzerà un livello di
signficativita’ del 2.5% a una coda.
Gli Endpoint secondari da valutare sono:
 Risposta tumorale, secondo i criteri RECIST v 1.1, valutata alle visite 1, 6, 9, 12, e a
fine studio (EOS), analizzata con tabelle di frequenza;
 Frequenza di risposte obiettive, secondo i criteri RECIST v 1.1 (CR, PR), valutata
alle visite 1, 6, 9, 12, EOS, analizzata con tabelle di frequenza;
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Controllo di malattia, secondo i criteri RECIST v 1.1 (CR, PR, SD), analizzata con
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tabelle di frequenza;
Livelli di CgA e NSE valutati alle visite 2, 4, 6, 9, 12 e EOS saranno presentati ad
ogni valutazione come valori medi, deviazioni standard, minimo, massimo e
intervalli di confidenza del 95% della media, e saranno analizzati con ANCOVA per
misure ripetute, utilizzando i valori basali come covariate;
I dati di tempo ad un evento a quali quelli relativi agli endpoint tempo alla risposta
(TTR), durata della risposta, tempo alla progressione e, sopravvivenza libera da
progressione (PFS) saranno analizzati utilizzando i metodi di sopravvivenza. I
risultati saranno presentati sia con tabelle riassuntive che graficamente con curve di
Kaplan-Meier;
L’effetto della tipologia di carcinoide (tipico o atipico) sul controllo di malattia
(Disease control rate o DCR) a 9 mesi sarà analizzato con tabelle di frequenza;

Il valore prognostico dei biomarcatori NSE e CgA al basale sulla PFS sarà
analizzato usando un modello ad azzardi proporzionali di COX ed il loro effetto
sulla ORR e DCR alle visite 12 e 16 sarà analizzato usando un modello di
regressione logistica.

Il valore prognostico dell’espressione dei biomarcatori (valutazione
immunoistochimica di SSTR2, Ki67 e MGMT su tessuto ottenuto da blocchetti di
tessuto operatorio paraffinato, o biopsie) per la PFS sarà analizzato utilizzando un
un modello ad azzardi proporzionali di COX ed il loro effetto sulla DCR e ORR
alle visite 12 e 16 sarà analizzato usando un modello di regressione logistica;

La correlazione tra la valutazione centralizzata della risposta radiologica e quella
locale sarà analizzata usando il kappa di Cohen.
Valutazioni di tollerabilità
Le statistiche riassuntive (media, mediana, SD e intervallo di confidenza, come appropriato)
per segni vitali, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, parametri ECG, test clinici di
laboratorio etc., saranno presentate ad ogni visita con le variazioni rispetto al basale.
I valori anormali per i dati di laboratorio saranno segnalati nei listati dei dati e sarà
presentata una lista di valori con anomalie clinicamente significative. Saranno presentate
tabelle riassuntive temporali per numero e percentuale di soggetti con valori degli esami
bassi, normali, alti, normali o anormali.
Gli eventi avversi riportati dagli sperimentatori utilizzando la classificazione NCI-CTC
(versione 4.03) saranno codificati usando il dizionario MedDRA (versione 17.0 o
successiva).
Tabelle riassuntive di incidenza saranno fornite, classificate per apparato, termini
preferenziali e relativo NCI/CTC peggior grado. Nel caso di coincidenze dello stesso AEs
riportato dallo stesso soggetto, sarà scelta l’intensità massima (Grado 5 > Grado 4 >
Grado 3 > Grado 2 > Grado 1 > mancante > non applicabile). Ritardi di dose e interruzioni
saranno listati per ciclo.
Le tossicità ematologiche e biochimiche saranno registrate e sarà assegnato un grado
secondo i criteri NCI-CTC. Tutti i parametri ematologici e biochimici per soggetto saranno
elencati. Per WBC, neutrofili, piastrine ed emoglobina, con tossicità relativa di grado 3 o 4,
il nadir ed il giorno al nadir saranno calcolati. Inoltre, tabelle riassuntive saranno presentate
sulla base di intensità massima, correlazione al farmaco e AEs/TEAEs associati con
interruzione prematura della terapia in studio.
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