Vademecum per i preparati a base di cannabis

LABORATORIO
Vademecum per i preparati
a base di cannabis
L’attività galenica del farmacista è fondamentale per trasformare la pianta in dose e forma di medicamento,
nel rispetto delle norme di buona preparazione per garantire allestimenti in qualità, efficacia e sicurezza
di Caterina Lucchini
VIA INALATORIA
VIA ORALE
10-35% di THC
10-20% di THC
entra nel sistema circolatorio
entra nel sistema circolatorio
30-90 i minuti necessari per ottenere l’inizio
Farmacia news | marzo 2017
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Pochi minuti necessari per ottenere
l’inizio dell’effetto farmacologico
dell’effetto farmacologico
1 ora dopo l’assunzione
2-4 ore dopo l’assunzione
si ottiene l’effetto massimo
si ottiene l’effetto massimo
I
l 9 novembre 2015 il ministero della
Salute ha emanato un decreto che
regolamenta la produzione nazionale e l’allestimento delle preparazioni galenico-magistrali di origine vegetale a base di cannabis. Il luogo
di coltivazione e produzione indicato è
l’Agenzia industrie difesa – Stabilimento
chimico farmaceutico militare di Firenze. Il decreto prevede una fase pilota di
ventiquattro mesi, in cui è prevista una
produzione fino a 100 kg di infiorescenze di cannabis sulla base delle richieste delle Regioni e Province autonome in
relazione al numero dei pazienti trattati.
«A partire dal 5 gennaio 2017 – spiega il
primo maresciallo Camillo Borzacchiello
– lo stabilimento farmaceutico ha iniziato a rifornire le farmacie che ne fanno
richiesta e che fino a oggi si sono rivolte
prevalentemente alle produzioni olandesi
(box)». L’iter da seguire è dettagliatamente
spiegato nel decreto e riportato sul sito del
ministero della Salute.
Il farmacista, previa prescrizione medica,
deve fare apposita richiesta allo Stabilimento farmaceutico e provvedere quindi, dopo
aver ottemperato ai formalismi legati, ad
allestire preparazioni magistrali, secondo
le Norme di Buona Preparazione (Nbp), per
la dispensazione della cannabis per uso
orale o inalatorio, secondo quanto prescritto dal medico. La sostanza attiva vegetale,
dopo l’estrazione, deve essere accantonata
e smaltita come i medicinali inutilizzabili
e la vigilanza sulle attività delle farmacie
è esercitata dalle Asl competenti per territorio. Copia della ricetta timbrata e firmata
dal farmacista all’atto della dispensazione
deve essere consegnata al paziente o alla
persona che ritira la preparazione magistrale a base di cannabis.
Farmacocinetica
In seguito all’assunzione orale di cannabis
o di Thc sintetico soltanto il 10-20% di Thc
entra nel sistema circolatorio a causa di un
esteso metabolismo epatico e della limitata
solubilità del Thc in acqua. Dopo somministrazione orale, sono necessari dai 30 ai 90
minuti per l’inizio dell’effetto farmacologico,
l’effetto massimo si ottiene entro le 2-4 ore
dopo l’assunzione. In seguito all’assunzione
per via inalatoria di cannabis, la biodisponibilità del THC varia da un 10 a un 35%, l’effetto farmacologico inizia dopo pochi minuti
e ha un picco massimo a circa un’ora dall’inalazione e un declino in 3-4 ore.
profilo chimico quali/quantitativo della
pianta. In effetti, il vantaggio nell’utilizzo in terapia di un fitocomplesso piuttosto che di principi attivi isolati, risiede
nella maggiore efficacia d’azione.
Di fatto oltre al tetraidrocannabinolo
(Thc), sicuramente il primo fra tutti responsabile dell’attività farmacologica ma
anche di quella tossicologica, nella pianta
esiste una vera e propria libreria, una biblioteca di chemovarietà di fitocannabinoidi. Oltre ai circa 100 fitocannabinoidi,
la pianta contiene più di 500 composti tra
cui i terpeni che collaborano all’attività
Il fitocomplesso
«In base alla metodica di manipolazione
delle infiorescenze di cannabis – ci spiega
Annunziata Lombardi, farmacista specializzata in galenica tradizionale e clinica e
responsabile di laboratorio presso la storica Farmacia di famiglia «Farmacia Caputo» – abbiamo vere e proprie modifiche al
Informazioni tecniche dallo stabilimento
chimico farmaceutico miliare
Secondo quanto riporta il sito dello Stabilimento Farmaceutico Militare il prodotto attualmente
disponibile ha scadenza maggio 2017. Il costo del flacone da 5 g è di 34,40 + IVA 10% cui vanno aggiunte le spese di spedizione. Il tempo stimato per l’allestimento della fornitura è di circa
15 giorni a decorrere dalla data di ricezione dell’ordine completo della documentazione prevista.
La cannabis FM2 prodotta dallo stabilimento è costituita da infiorescenze femminili non fecondate, essiccate e macinate con granulometria inferiore a 4 mm, contenente precursori acidi del
THC corrispondenti a una percentuale di THC compresa tra il 5 e l’8% e del CBD corrispondenti al 7,5 - 12%. Sono inoltre presenti in percentuale inferiore all’1% cannabigerolo, cannabicromene e tetraidrocannabivarina. Per le aziende pubbliche è necessario procedere al pagamento
attraverso la fatturazione elettronica come previsto dalla legge a partine dal gennaio 2017. Al
momento le aziende private possono ancora avvalersi della fatturazione standard.
terapeutica dando luogo al cosiddetto
effetto entourage oltre ad avere attività
proprie, analgesiche, antinfiammatorie,
antibiotiche, antidepressive.
Il problema nell’utilizzo della pianta
nasce dal fatto che tutti i fitocannabinoidi sono presenti in essa in forma
carbossilata ovvero acida e, se è vero
che non tutti i fitocannabinoidi interagiscono con i recettori CB1 e CB2, è vero
anche che quelli che si legano a essi lo
fanno solo in forma neutra, ovvero non
carbossilata non acida. Esistono alcuni studi scientifici e clinici sull’attività
delle forme acide dei fitocannabinoidi,
ma la maggior parte della letteratura
rivela come l’efficacia terapeutica del
fitocomplesso sia dovuto all’interazione a livello recettoriale delle forme
neutre dei fitocannabinoidi; necessario
diventa dunque il ricorso all’attività galenica, l’attività peculiare, unica, distintiva della professione del farmacista nel
trasformare la pianta in dose e forma di
medicamento, e il rigoroso rispetto delle
NBP garantisce l’allestimento in qualità,
efficacia e sicurezza».
Cannabis nostrana, cosa cambia
Annunziata Lombardi
Lo stabilimento produce infiorescenze
femminili essiccate e macinate con granulometria omogena e certificata. Que-
sto dettaglio permette l’allestimento di
capsule omogeneo, che invece risulta
più critico quando il farmacista deve
sminuzzare la cannabis granulata o le
infiorescenze. «Questo che potrebbe essere un vantaggio – sottolinea Lombardi
– deve prevedere anche una valutazione
nel tempo della titolazione del principio
attivo. Sminuzzando i tricomi (ghiandole
di resina) infatti – continua Lombardi –
i principi attivi vengono rilasciati e potrebbe esserci il rischio di perdita». D’altro
canto per chi deve imbastire un quantitativo importante di prodotto disporre della
polvere permette di risparmiare sul tempo
di preparazione e quindi anche sui costi.
Altro aspetto da stressare riguarda la
disponibilità attuale della cannabis italiana, necessaria per garantire continuità terapeutica. Secondo quanto ci ha
spiegato Borzacchiello, a oggi circa una
trentina di farmacie hanno fatto richiesta
delle infiorescenze allo Stabilimento, per
quantitativi diversi «in media 50 grammi».
Per quanto riguarda le future richieste lo
Stabilimento dispone attualmente in magazzino di «circa 20 kg di infiorescenze
e – continua Borzacchiello – ci saranno
varie aliquote di produzione programmate durante tutto l’anno che ci porteranno
a far fronte in maniera progressiva alle
esigenze. Abbiamo un raccolto già in
Interazioni
con altri medicinali
Sono noti effetti sedativi additivi o sinergici, quando la cannabis viene
utilizzata allo stesso tempo con altre sostanze con effetto sedativo come
l’alcol etilico, le benzodiazepine e gli oppiacei. A causa dell’elevato effetto di
primo passaggio nel fegato, in particolare nel caso di somministrazione orale
di cannabis, possono verificarsi interazioni farmacocinetiche con farmaci,
che sono metabolizzati attraverso gli isoenzimi del sistema del citocromo
P450. L’uso simultaneo degli inibitori degli isoenzimi può aumentare la
biodisponibilità di delta-9- tetraidrocannabinolo e con questo la possibilità di
effetti indesiderati. Farmaci che inibiscono questi isoenzimi sono gli antibiotici
(per esempio rifampicina, claritromicina ed eritromicina), gli antimicotici
(per esempio itraconazolo, fluconazolo, ketoconazolo e miconazolo), i calcioantagonisti (per esempio diltiazem e verapamil), gli inibitori delle proteasi dell’Hiv
(per esempio ritonavir) amiodarone, isoniazide.
Secondo l’International Narcotics Control
Board i Paesi produttori sono Canada, Regno Unito, Olanda, Danimarca e Israele e
i Paesi importatori sono Germania, Spagna, Canada, Danimarca e Italia. Il consumo mondiale di cannabis a uso medico nel
2013 è stato di 51 tonnellate.
lavorazione e il prossimo lo avremo tra
circa un mese (febbraio, ndr)».
La fornitura alle farmacie è subordinata all’invio contemporaneo allo Stabilimento del buono acquisto stupefacenti
riportando la denominazione “Cannabis
Fm2 (cannabis infiorescenze macinato)
flacone da 5 g” e l’ordine d’acquisto del
farmaco da parte dell’Ente richiedente.
Tale ordine deve obbligatoriamente contenere l’indirizzo di posta elettronica della struttura richiedente, a cui sarà inviata
la fattura ed eventuali comunicazioni.
Lo stabilimento farmaceutico militare di
Firenze sta producendo un solo tipo di
cannabis simile al tipo sativa Bediol®
olandese. Il Bediol® presenta un livello
di Thc da basso a medio, standardizzato
al 6,5% e un livello medio di cannabidiolo non psicoattivo (Cbd), standardizzato
all’8%. Il primo lotto di cannabis italiana commercializzato ha un contenuto di
Thc al 5,6% e Cbd al 8,6%.
Prescrizione e allestimento
La prescrizione di preparazioni magistrali a base di cannabis per uso medico,
da rinnovarsi volta per volta viene integrata a fini statistici con i dati (anonimi)
relativi a età, sesso, posologia in peso di
cannabis ed esigenza di trattamento da
riportare solo sulla Scheda per la raccolta
dei dati dei pazienti trattati prevista.
Il farmacista dopo l’acquisto della sostan-
Documento
d’indirizzo sull’uso
corretto della
cannabis terapeutica
La Direzione generale dei Dispositivi medici e del Servizio farmaceutico – Ufficio
centrale stupefacenti del Ministero della
Salute ha pubblicato un documento indirizzato ai medici prescrittori e ai farmacisti che illustra nel dettaglio le modalità
di prescrizione, la posologia e il metodo di
somministrazione, le proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, le controindicazioni, gli effetti collaterali e
le interazioni con altri farmaci.
www.farmacianews.it/QydeC
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Farmacia news | marzo 2017
Cannabis per uso
medico nel mondo
za attiva deve registrare la movimentazione sul registro di entrata uscita degli
stupefacenti in farmacia dedicando una
pagina a ogni infiorescenza movimentata. Successivamente, in base alla posologia e alla modalità d’assunzione indicata
dal medico procede con l’allestimento.
Come spiega Lombardi, in base alla
varietà utilizzata e alla forma farmaceutica richiesta «si possono allestire
farmaci estremamente diversi tra loro».
Le modalità di assunzione previste – orale o inalatoria – hanno cinetiche molto
diverse (vedi infografica). Per quanto
riguarda le preparazioni definite come
olio, queste vengono messe in piedi
quando si ha esigenza di preparati con
concentrazioni di THC più elevate. «I
Cannabis Olive Oil al 10% preparati a
partire da Bedrocan contengono mediamente 19 mg di Thc/mL e le resine
– che si ottengono impiegando l’alcool
come solvente – arrivano a 800 mg di
Thc/mL». L’Allegato tecnico del Dm 9
novembre 2015 non riconosce alcun
metodo convalidato per l’estrazione in
olio e/o altri solventi delle infiorescenze
di cannabis e prevede la titolazione per
tali preparazioni magistrali. Per assicurare la qualità del prodotto il ministero richiede infatti che «la titolazione
del/i principio/i attivo/i deve essere
effettuata per ciascuna preparazione
magistrale con metodologie sensibili
e specifiche quali la cromatografia liquida o gassosa accoppiate alla spettrometria di massa ovvero il metodo di
estrazione deve essere autorizzato ai
sensi della normativa vigente». «Molte
farmacie – sottolinea Lombardi – hanno
proceduto creando delle collaborazioni
esterne, non avendo queste strumentazioni. Bisogna però precisare che oltre alle metodiche indicate nel decreto
09/11/2015 anche altre sono possibili.
La pubblicazione del professor Giuseppe Cannazza – Università di Modena e
Reggio Emilia – per esempio indica che
risultati affidabili sono ottenuti anche
applicando Hplc-Uv».
La Società Italiana Farmacisti Preparatori – Sifap ha creato un gruppo tecnico
per stilare procedure condivise sull’estrazione a base di olio per rendere
standardizzabile la procedura e riproducibile il risultato su tutto il territorio
nazionale. «Un primo lavoro, effettuato
in collaborazione con l’Università di
Milano e già pubblicato nel prontuario
galenico Sifo-Sifap, ha avuto l’obiettivo
di selezionare una metodica estrattiva
per raggiungere la massima estrazione
del Thc dal fitocomplesso, spiega Lombardi – mentre l’obiettivo del secondo
progetto, effettuato in collaborazione
col Dipartimento di Farmacia dell’Università degli Studi di Napoli Federico
II, quasi giunto al termine, è quello di
mettere a punto una metodica per salvaguardare l’intera composizione del
fitocomplesso».
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