Carcinoma gastrico e della giunzione
gastroesofagea
Corso di Oncologia - Anno 2016
Antonio Frassoldati
Caso clinico
R.F., maschio, caucasico, anni 64
Comorbidità:
•Reflusso gastroesofageo
Terapia farmacologica domiciliare:
•Inibitore di pompa (pantoprazolo)
Anamnesi patologica:
•Portatore di nefrolitiasi
Caso clinico
• Il paziente si presenta in Ambulatorio
riferendo dispepsia e lieve disfagia per i cibi
solidi da circa 6 mesi
???
Caso clinico
Diagnosi differenziale (dispesia):
•Gastrite acuta o cronica (Helicobacter Pylori)
•Esofagite
•Pancreatite
•Neoplasia del tratto digerente superiore o del
pancreas
•Abuso di alcol o farmaci
Caso clinico
Diagnosi differenziale (disfagia):
•Neoplasie del tratto digerente superiore
•Stenosi infiammatorie
•Diverticoli
•Corpi estranei
•SLA
•Sclerodermia
•Acalasia
•Spasmo esofageo diffuso
•Miastenia
Ostruttiva
Motoria
(discinesie)
Caso clinico
Quali indagini eseguire per
giungere alla diagnosi?
Caso clinico
• Esofagogastroduodenoscopia
(EGDS) con eventuale biopsia
• RX transito esofageo
• Manometria esofagea
• (TAC addome)
Caso clinico
Il paziente viene quindi sottoposto ad EGDS (Marzo 2014)
Riscontro di stenosi non valicabile della regione
cardiasica
Caso clinico
Durante EGDS la lesione riscontrata viene quindi
sottoposta a biopsia con E.I:
Adenocarcinoma infiltrante HER-2 3+
Cellule adenocarcinomatose
Her-2 positività
Fattori
di
rischio
ambientali
Fattori di rischio ambientali
• Le popolazioni che migrano da zone di alta incidenza a zone di bassa incidenza
mantengono il rischio della popolazione di origine,
– 66-75% del rischio di sviluppare un carcinoma gastrico può essere ridotto con
modificazioni della dieta
• ò consumo di sali
• ñ vegetali e frutta, in particolare quelli ricchi di Vit. C per l’inibizione della formazione degli
addotti del DNA.
• Cibi affumicati o salati: N-nitroso composti derivati dalla trasformazione dei nitrati,
contenuti nelle acque e negli alimenti, in nitriti, con formazione di addotti del DNA.
• Una dieta ricca di sali può portare a una irritazione della mucosa e indurre una
gastrite cronica atrofica.
• Obesità e reflusso gastroesofageo: elevato indice di massa corporea e un elevato
consumo calorico sono stati associati con l´adenocarcinoma dell´esofago distale e
del cardias.
Infezione da Helicobacter pylori
• L´Helicobacter pylori è stato isolato nel 1982 e riconosciuto
come un carcinogeno umano nel 1994. Il rischio sembra
incrementato fino a 5-6 volte per le neoplasie gastriche, sia
adenocarcinomi sia linfomi.
• Il preciso meccanismo non è chiaro, ma sembra legato
all´aumento di incidenza di gastrite cronica atrofica
• Produzione locale di nitrosamine
• L´infezione non è correlata all´aumento del rischio per il
carcinoma del cardias.
Condizioni precancerose
• Gastrite cronica: associata a un´aumentata produzione di ossidanti e nitriti.
– Tipo A (autoimmune) si localizza prevalentemente nel fondo e si associa all´anemia
perniciosa.
• Adenomi e carcinomi gastrici sono tre-quattro volte più frequenti (corpo e nel fondo
gastrico).
– Tipo B (antrale) malattia a decorso clinico silente il cui esito finale è l´atrofia di grado
più o meno elevato della mucosa à alterazione della secrezione acida à ñ pH
gastrico à modificazioni della flora batterica con colonizzazione gastrica da parte di
batteri anaerobi à produzione di N-nitroso composti.
• Displasia gastrica:
– Lieve, Moderata, Severa à alta probabilità di sviluppare un carcinoma, che risulta
concomitante nel 60% dei casi e che si svilupperà entro 15 mesi in un rimanente
25%.
Condizioni precancerose
• Polipi gastrici: presentano caratteristiche adenomatose nel 20-30% dei casi
e tendono a degenerare in carcinoma nel 6-60% delle casistiche.
• Sindrome di Ménétrier: gastropatia cronica ipertrofica con un aumentato
rischio di carcinoma gastrico.
• Gastroresezione: rischio di carcinoma gastrico, particolarmente dopo 1520 anni da un intervento di Billroth II a causa del reflusso duodenale di sali
biliari e succhi pancreatici responsabili della formazione di composti
mutageni.
Fattori genetici
• Si stima che circa l´8-10% dei casi possano essere correlati a forme ereditarie.
• In alcune famiglie sembra esistere un´aumentata incidenza di carcinoma gastrico e
clusters familiari si osservano nel 12-25% dei carcinomi gastrici. Il rischio di
sviluppare un carcinoma gastrico è 3 volte maggiore nei familiari di primo grado; il
rischio incrementa ulteriormente quando più di un familiare di primo grado abbia
sviluppato carcinoma gastrico ed è curiosamente maggiore quando era affetta la
madre rispetto al padre.
• Sono state segnalate mutazioni somatiche della E-caderina/CDH1 sul cromosoma
16q con caratteristiche autosomico-dominanti ad alta penetrazione (67-83%),
alterazioni della p53, amplificazione e abnorme trascrizione del gene c-MET.
• Il carcinoma gastrico è segnalato anche in caso di poliposi familiare e di sindrome di
Lynch II (tumori dell’endometrio (50%), stomaco, piccolo intestino, ovaio, vie
epato-biliari, uretere, pelvi renale).
Sintomi e segni più frequenti
Classificazione istologica secondo WHO
La classificazione istologica secondo WHO divide in:
•Adenocarcinoma intestinale diffuso
–
–
–
–
Adenocarcinoma papillare: è caratterizzato dalla presenza di un asse
fibrovascolare, rivestito da cellule epiteliali; il grado di atipia può raggiungere
valori elevati; spesso presenta spiccata angioinvasività.
Adenocarcinoma tubulare: presenta formazioni ghiandolari dai lumi più o meno
dilatati dal muco di forma tubulare; le cellule di rivestimento di forma cubica o
cilindrica sono tra loro coese e possono contenere mucina intracitoplasmatica.
Adenocarcinoma mucinoso: presenta mucina extracellulare in più del 50% della
neoplasia che tende ad accumularsi e a formare laghi di muco nell’interstizio;
esiste una forma ben differenziata in cui strutture similghiandolari si perdono nei
laghi di muco, e una forma poco differenziata in cui disperse nei laghi si ritrovano
soltanto cellule isolate.
Carcinoma a cellule ad anello con castone: è caratterizzato dalla presenza di
cellule non coese, in cui il citoplasma è disteso e il nucleo appare dislocato
eccentricamente dai granuli di mucina; le cellule possono formare cordoni e
presentano un pattern di crescita di tipo “infiltrativo” evocando spesso un’intensa
reazione desmoplastica.
•Carcinoma adenosquamoso
•Carcinoma epidermoide
•Carcinoma a piccole cellule
•Carcinoma Indifferenziato (non contiene strutture ghiandolari né produce
mucina)
Classificazione istologica secondo Lauren
La classificazione istologica secondo Lauren è molto
semplice e diffusa e divide il carcinoma gastrico in forma
intestinale e forma diffusa:
•Forma intestinale: consiste in un carcinoma differenziato
che tende a formare strutture ghiandolari, le quali infiltrano
la parete gastrica secondo un pattern di crescita
prevalentemente espansivo. In questo gruppo vengono
compresi i carcinomi tubulari, papillari e mucinosi ben
differenziati della classificazione WHO.
In genere le neoplasie di tipo intestinale derivano da
lesioni precancerose, insorgono frequentemente nella
regione antrale, sono più frequenti nelle aree ad elevata
incidenza, interessano per lo più soggetti anziani e
presentano una prognosi migliore.
Classificazione istologica secondo Lauren
• Forma diffusa: è caratterizzato dalla presenza di cellule poco coese
tra loro con pattern di crescita di tipo infiltrativo, di solito non
insorge nella regione antrale, è più frequente nei soggetti giovani e
presenta, oltre che aspetti di tipo ereditario, una prognosi peggiore.
Comprende il carcinoma a cellule ad anello con castone e il
carcinoma mucinoso poco differenziato della classificazione WHO.
Classificazione istologica secondo Lauren
• Le neoplasie che presentano entrambe le due
caratteristiche (intestinale, diffuso) vengono
classificate come forma mista.
N.B. È inoltre possibile attribuire agli istotipi un
diverso pattern di diffusione metastatico,
prevalentemente epatico per il carcinoma di
tipo intestinale e con diffusione peritoneale
(incluso il tumore di Krukenberg) per il tipo
diffuso.
HER-2
• Il recettore HER-2, anche
detto ERBB2 o HER-2/neu, è
un membro della famiglia
dell’ErbB che comprende
anche l’EGFR o ERBB1, l’HER3 o ERBB3 e l’HER-4 o ERBB4.
Questi recettori sono
strettamente correlati e
cooperano nella regolazione
di differenti processi cellulari
quali la proliferazione, la
differenziazione e la
sopravvivenza.
Adenocarcinoma gastrico e della giunzione HER-2 positivo
L’iperespressione di HER2 è l’aspetto più
interessante recentemente emerso sotto il profilo
della caratterizzazione biologica dei tumori
gastroesofagei e dello stomaco.
Le forme intestinali secondo la classificazione di Lauren
presentano un’iperespressione significativamente
maggiore (32.3% vs 6%) di HER2 rispetto a quelle diffuse.
N.B.: HER-2 rappresenta un target per la terapia
a bersaglio molecolare!!!
Classificazioni
Classificazioni
•Morfologiche:
– Classificazione di Borrman
– Classificazione di Ming
•Istologica:
– Classificazione secondo WHO
– Classificazione secondo Lauren
•Topografica:
– Classificazione di Siewert
•Molecolare:
– Nuova classificazione nell’ambito del Cancer Genome Atlas
Research network
Classificazione macroscopica
Classificazione di Borrmann
Tipo I polipoide: tumore polipoide ben circoscritto alla
base, che rappresenta il 7-8% di tutte le forme
macroscopiche;
Tipo II fungoide: tumore polipoide con marcata
infiltrazione centrale, la base non è ben definita e
presenta un’escavazione centrale, rappresenta il 30% di
tutte le forme macroscopiche;
Tipo III ulcerato: tumore ulcerato con margini infiltrati,
può presentarsi sia come un’escavazione profonda a
margini irregolari e sollevati sia come un’ulcera
superficiale con ampia base, rappresenta il 30-40% dei
casi;
Tipo IV infiltrante: si manifesta con un’estesa infiltrazione
di parete che provoca ispessimento e indurimento delle
pareti e che può interessare diffusamente lo stomaco
(linite plastica), rappresenta il 10-20% dei casi;
Classificazione dell’adenocarcinoma
della giunzione gastroesofagea (Siewert)
Questo tipo di classificazione, specifica per
l’adenocarcinoma della giunzione
gastroesofagea, fu introdotta da Siewert e
Stein nel ’98. Questo sistema classificativo
riconosce tre distinte entità che si
sviluppano entro 5 cm dalla giunzione
gastroesofagea sia a livello gastrico sia a
livello esofageo:
•Tipo 1: adenocarcinoma dell’esofago
distale che spesso origina da un’area di
metaplasia intestinale (Esofago di Barrett) e
può arrivare ad infiltrare la giunzione
esofagogastrica dall’alto.
•Tipo 2: adenocarcinoma del cardias, che
origina dall’epitelio del cardias o da brevi
segmenti di metaplasia intestinale a livello
della giunzione esofago gastrica.
•Tipo 3: adenocarcinoma dello stomaco
sottocardiale che può infiltrare la giunzione
gastroesofagea o l’esofago distale dal
basso.
Classificazione dell’adenocarcinoma
della giunzione gastroesofagea (Siewert)
La classificazione di Siewert ha importanti implicazioni
terapeutiche. Le vie di drenaggio linfatico sono diverse per il
tipo 1 rispetto al tipo 2 e 3: infatti il drenaggio linfatico del
basso esofago si porta sia in direzione cefalica (all’interno del
mediastino) sia in direzione caudale (verso l’asse celiaco);
contrariamente il drenaggio linfatico della zona cardiale e
delle regioni sottocardiali è diretto verso l’asse celiaco, l’ilo
splenico e i linfonodi paraaortici
àPer il tipo 1 è richiesta un’esofagectomia
àPer i tipi 2 e 3 possono essere trattati con una gastrectomia
estesa transaddominale (resezione di stomaco e esofago
distale intraddominale).
Classificazione molecolare (TGCA)
Recentemente è stata proposta una nuova classificazione
delle neoplasie gastriche in relazione ad un ampio studio
molecolare su oltre 290 tumori primitivi dello stomaco
nell’ambito del Cancer Genome Atlas Research Network. I
risultati consentirebbero di individuare 4 sottogruppi:
1.tumori positivi per EBV (Epstein-Barr Virus),
2.tumori con instabilità dei microsatelliti (definiti
ipermutati, hypermuated),
3.tumori genomicamente stabili (GS, genomically
stable),
4.tumori con instabilità cromosomica (CIN,
Chromosomal INstability).
Classificazione molecolare (TGCA)
Classificazione molecolare (TGCA)
Questi sottogruppi differiscono non solo per
l’assetto biomolecolare, ma anche per
numerose varianti clinico-patologiche (sede, età
di insorgenza, istotipo predominante) e
potrebbero suggerire un approccio terapeutico
diverso basato su diversi target attivati.
Naturalmente al momento attuale questa
classificazione non riveste alcun ruolo nella pratica
clinica, ma rappresenta esclusivamente una importante
area di ricerca.
Classificazione molecolare (TGCA)
Fattori di rischio
Fattori Predisponenti
•Dieta povera in proteine animali, frutta, verdura e
Vitamine
•Scarsa disponibilità della refrigerazione ed eccessivo
consumo di cibi conservati contenenti nitriti e nitrati,
salati, affumicati
•Gastrite cronica atrofica, ipocloridria
•Infezione da Helicobacter Pylori
•MRGEàEsofago di Barrett
•Resezione gastrica tipo Billroth II
•Fattori genetici
Caso clinico
Una volta ottenuta la diagnosi
istologica, quali indagini sono
necessarie per la stadiazione?
Caso clinico
-Ecografia addome/Rx torace
-TAC addome/torace, RMN
-Esami Ematochimici con CEA, CA 19.9
-Ecoendoscopia
-(Laparoscopia)
-(PET)
Caso clinico
Il nostro paziente ha eseguito TAC
torace/addome con mdc:
Stenosi serrata dell’esofago distale da parte di
un grossolano ispessimento parietale che
coinvolge il cardias stesso, linfonodi (24x11mm)
a livello della regione cardiasica, corpo
pancreatico e tripode celiaco, cT3N3M0
Stadiazione (AJCC 7° Edizione 2010)
Tumore Primario
•Tx : non determinabile
•T0 : assenza di tumore
•Tis: carcinoma in situ
•T1 : invasione di lamina propriasottomucosa
•T2 : invasione della muscolare
propria
•T3 : infiltrazione della
sottosierosa
•T4 : infiltrazione della sierosa
(4a) o strutture adiacenti(4b)
Linfonodi regionali
•Nx: non determinabili
•N0: assenza di metastasi
•N1: da 1 a 2 linfonodi
•N2: da 3 a 6 linfonodi
Metastasi a distanza
•Mx: non determinabili
•M0: nessuna metastasi
•M1: presenza di metastasi
Stadiazione (AJCC 7° Edizione 2010)
Prognosi
• In base alla profondità di infiltrazione nella parete dello
stomaco il carcinoma si definisce come early gastric cancer
(EGC) oppure advanced gastric cancer (AGC).
– L’early interessa la mucosa o anche sottomucosa, presenta metastasi
linfonodali nel 20% dei casi e comporta una prognosi favorevole
(sopravvivenza a 5 anni è dell’80%).
– I carcinomi che superano la sottomucosa sono definiti avanzati
(AGC); hanno metastasi linfonodali nel 50% e sopravvivenza a 5 anni
è 20%.
Prognosi
• Stadio I: tumore localizzato mucosa e sottomucosa; sopravvivenza a 5 anni
elevata (80%) anche se presenti metastasi linfonodali.
• Stadio II: tumore arriva alla muscolare e sierosa, ma non vi sono metastasi
linfoghiandolari e non residua tessuto tumorale dopo resezione:
sopravvivenza a 5 anni è 50%.
• Stadio III: dimensioni del tumore sono simili al precedente ma c’è
infiltrazione ad organi adiacenti e tumore primitivo e linfoghiandole
interessate vengono completamente rimosse da intervento; sopravvivenza
a 5 anni è 10% circa.
• Stadio IV: escissione del tumore primitivo e/o delle linfoghiandole è
incompleta e/o sono presenti metastasi a distanza; sopravvivenza a 5 anni
è praticamente nulla.
Sopravvivenza in base allo stadio
Incidenza in base allo stadio
Caso clinico
Aprile-Giugno 2014à
3 cicli di chemioterapia
preoperatoria sec. schema
Cisplatino-5FluorouracileTrastuzumab con tossicità
midollare (neutropenia G2) e
gastroenterica (nausea G2)
Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A et al (2010) Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for
treatment of HER2- positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 376:687–697
Caso clinico
Giugno 2014àTAC t/a di ristadiazione: Risposta
Parziale per cui dopo discussione con i colleghi
chirurghi si opta per intervento chirurgico
Caso clinico
• Luglio 2014àEsofagectomia sec. Ivor-Lewis,
linfoadenoctomia D1, pilorotomia e
colecistectomia profilattica con E.I.:
Adenocarcinoma esofago-gastrico G2
infiltrante la parete esofagea a tutto
spessore e il tessuto fibroadiposo
sottosieroso R0 ypT3 yN0 M0.
• 21/08/2014àTAC t/a postoperatoria:
No Evidence of Disease (NED)
Problemi post-chirurgici
• Sindrome post-esofago/gastrectomia:
– Acuta:
• Dumping syndrome,
• Alterata digestione dei grassi,
• Stasi gastrica,
• Intolleranza al lattosio
– Croniche
• Anemia
• Demineralizzazione ossea
Dumping syndrome
• Acuta:15–30 min dopo il pasto
– Diarrea,
– Senso di ripienezza,
– Crampi addominali,
– Vomito,
– Spossatezza post-prandiale, flushing, brividi e sudorazione
I sintomi sono dovuti alla perdita del reservoir gastrico con conseguente rapido arrivo
nel piccolo intestino di materiale iperosmolare
• Tardiva: 2-3 ore dopo il pasto
– Stanchezza,
– Sudorazione,
– Nausea,
– Senso di fame,
– Ansia.
Si pensa sia dovuta ad una ipoglicemia reattiva. Cibi e bevande ricche in zucchero
possono esacerbare questa sintomatologia.
Caso clinico
• Settembre 2014-Novembre 2014: RT (4600
cGy in frazioni giornaliere di 200cGy)
concomitante a Capecitabina 2000mg ben
tollerato
TAC torace/addome di ristadiazione ogni 6
mesi, l’ultima delle quali con quadro di Non
evidence disease (NED)
Terapia
• Chirurgia
àCurativa
àPalliativa
• Chemioterapia/radioterapia
àCT Neoadiuvante
àCT Adiuvante
àChemioradioterapia adiuvante
àChemioterapia nella malattia metastatica
Chirurgia: Approccio curativo
Gastrectomia totale o gastrectomia subtotale?
• Neoplasie della regione antrale e del piloro: gastroresezione
subtotale distale
• Neoplasie del terzo medio: gastrectomia totale (possibile la resezione
subtotale se i margini di resezione macroscopicamente liberi da malattia
sono di almeno 5 cm)
• Neoplasie del terzo superiore: gastrectomia totale
• Neoplasie della giunzione esofago-gastrica: gastrectomia totale
estesa ad un tratto di esofago di almeno 5 cm al di sopra della estensione
macroscopica della neoplasia (preferibile un approccio combinato
toracoaddominale).
In alternativa: resezione gastro- esofagea (resezione polare
superiore) con conservazione dei 2/3 inferiori dello stomaco ed
anastomosi esofago-gastrica
Chirurgia: Approccio curativo
Linfadenectomia
Linfoadenectomia D2: impatto positivo sulla prognosi con riduzione
delle recidive nelle casistiche giapponesi e nelle casistiche dei centri
Europei in cui si praticano linfoadenectomie > di D2 (Maruyama ‘93,
Siewert ‘93, Picciocchi ‘96, Santoro’96, Cordiano ‘96 )
Due studi prospettico, a fronte di un aumento di incidenza di morbilità
e mortalità tra D1 e D2, non ha dimostrato differenze tra i due gruppi
in termini di sopravvivenza e ripresa di malattia a 5 anni (Bonenkamp
et al NEJM ’99, Cuschieri et al Br J Cancer ’95)
Chemioterapia neoadiuvante
• Razionale
1-Down staging
2-Incremento delle resezioni curative
3-Migliore compliance al trattamento chemioterapico
• Problemi
1-Ritardo della chirurgia in pazienti non responsivi alla
chemioterapia
2-Stadiazione clinica dei pazienti
3-Presenza di sintomi
Chemioterapia adiuvante
Dagli studi clinici condotti fino agli anni 2000 sono emersi risultati
discordanti a causa del basso numero di pazienti inseriti e dei regimi
terapeutici utilizzati, considerati ormai superati
Sono quindi state condotte delle META-ANALISI.
La meta-analisi:
•premette di rispondere ai quesiti non risolti dai singoli studi clinici
•è uno studio clinico con: disegno, obiettivi, criteri di
inclusione/esclusione
•obiettivo: valutare le differenze in sopravvivenza globale osservate
nei singoli studi aumentando però la potenza dello studio
Chemioterapia adiuvante
• Un trattamento adiuvante deve essere considerato in
tutti i pazienti in buone condizioni generali II e III
stadio (> T3 o N+)
• Ad oggi la più utilizzata in Italia è la chemioterapia
adiuvante, ma i dati scientifici supporterebbero
maggiormente un approccio peri-operatorio
(assolutamente da preferire nei casi localmente avanzati)
• La chemio-radioterapia adiuvante dovrebbe essere
riservata ai pazienti sottoposti ad una chirurgia
subottimale e/o ad alto rischio di recidiva locale
Malattia metastatica/Localmente avanzata
• Numerosi farmaci attivi: Fluopirimidine, Cisplatino,
Oxaliplatino, Taxani, Antracicline, Irinotecan,
Trastuzumab
[NB: Valutare l’associazione con RT o Chirurgia nei casi
localmente avanzati inizialmente non-resecabili]
• La terapia medica prolunga la sopravvivenza (mediana
da 3-4 mesi a circa 1 anno) e migliora la qualità di vita nei
pazienti metastatici
• Le risposte sono però di breve durata ed é importante
bilanciare potenziali benefici e tossicità (pz spesso con
PS scaduto)
Malattia metastatica/Localmente avanzata
• Nei pazienti con buon PS ed assenza di rilevanti
comorbidità preferire regimi di combinazione (platino +
Fluoropirimidina +/- terzo farmaco quale TXT o Epidx)
• Nei pazienti anziani o scarso PS preferire monoterapia con
fluoropirimidine o BSC
• Importante oggi valutare in tutti i pazienti metastatici
l’espressione di HER-2 per definire se associare il
Trastuzumab (Studio ToGa)
• Considerare trattamenti di II-III linea (Irinotecan, Taxani)
nei pz con buon PS e sopratutto se inizialmente responsivi
Studio ToGA
