Tumori eredo-famigliari
Liliana Varesco
Centro Tumori Ereditari
IRCCS AOU San Martino – IST
Genova
“ THE CANCER GENOME “
Mutazioni somatiche ‘driver’
Mutazioni somatiche ‘passenger’
Varianti ereditarie
Stratton et al, Nature 2009
“ The DNA revolution “
1985….pcr..
Sequenza
DNA/RNA
espressione
(Dulbecco, 1986)
30.000 geni
2000
Progetto genoma umano
Sequenziare tutto il genoma
2009…..
Annotare (decifrare) il DNA
? Variabilità nella popolazione
(storia, medicina,legge, arte/economia,..)
Dna non codificante
2010…..
Sequenziamento parallelo massivo
(Next Generation Sequ.)
i TUMORI POSSONO ESSERE “EREDITARI” ??
*
*
TUMORI
EREDITARI
età più giovane
tumori multipli
tessuto atipico (es. per quel sesso)
manifestazioni caratteristiche
forte aggregazione di casi in famiglia
TUMORI
non ereditari
età in genere più avanzata
nessuno o pochi casi in famiglia
(Molti) soggetti con la predisposizione non svilupperanno tumore
Alcuni soggetti svilupperanno più di un tumore
Modalità di trasmissione “ dominante”
Gene mutato
(alto rischio/malato)
Prevenzione per
“ rischio eta’ “
PREVENZIONE
ad hoc
Modalità di trasmissione “ recessiva”
PREVENZIONE
ad hoc
(alto rischio/malati)
Prevenzione per
“ rischio età “
Tumore della Mammella
Su 1000 casi :
820
“Sporadico”
150
Primo caso
in famiglia
“Familiare”
C’è già un caso
in famiglia
30 “Ereditario”
C’è una mutazione genetica ereditaria
che ha condizionato lo sviluppo del tumore
Geni BRCA (BRCA1 e BRCA2)
1990 -> 1994
Mary Clair King
No informazioni
No informazioni
1900
(66)
(80)
1946
1903
(77)
(80)
Mamm 50
(52)
Ovaio 55 (58)
1941
Mamm 42
1967
1975
1939
=
Mamm sn 38
Mamm ds 40
(40)
1965
Trasmissione anche attraverso il ramo paterno
Famigliari di I grado: 50% probabilità di condividere la mutazione
No informazioni
No informazioni
1900
(66)
(80)
1946
1903
(77)
(80)
Mamm 50
(52)
Ovaio 55 (58)
1941
Mamm 42
1967
1975
1939
=
Mamm sn 38
Mamm ds 40
(40)
1965
Trasmissione anche attraverso il ramo paterno
Famigliari di I grado: 50% probabilità di condividere la mutazione
1994
2015
Frequenza nella popolazione
delle mutazioni BRCA
1 su 500 / 1 su 800 individui
1% casi non selezionati di
Tumore della Mammella
10% casi non selezionati di
Tumore dell’Ovaio
Problemi/complessità degli studi
sul rischio di cancro BRCA-associato
Metodologici (disegno e analisi dati)
Popolazioni diverse (background risk)
Mutazioni diverse (effetto biologico)
Famiglie con tanti
casi di tumore
Età giovane
iceberg
?
Popolazione
generale
Studio di coorte prospettico
donne
sane al
momento
del test
genetico
Rischio di cancro cumulativo a 70 anni:
BRCA1
BRCA2
Carcinoma mammario 60% (95% CI, 44%-75%)
Carcinoma ovarico 59% (95% CI, 43%-76%)
Ca mam controlat 83% (95% CI, 69%-94%)
Carcinoma mammario 55% (95% IC, 41-70%)
Carcinoma ovarico 16.5% (95% CI, 7.5%-34%)
Ca mam controlat 62% (95% CI, 44%-79.5%)
BRCA1 mutation carriers
Cumulative
Probabilities
(competing risk
analysis)
30
35
40
45
50
55
60
65
69Age
BRCA2 mutation carriers
Cumulative
Probabilities
(competing risk
analysis)
40
45
50
55
60
65 Age
Donna con mutazione BRCA
Sorveglianza
intensa
(diagnosi precoce)
Chirurgia di
riduzione del
rischio
OVAIO / TUBA
Salpingo-oforectomia
MAMMELLA
Mastectomia bilaterale
Considerazioni
Le donne BRCA1/2 hanno un rischio di cancro alto
Non abbiamo strumenti soddisfacenti per la diagnosi precoce
e la cura del carcinoma ovarico
La situazione è migliore per il cancro della mammella ma
molte (la maggior parte?) delle donne BRCA1/2 con cancro
della mammella ne sviluppano più di uno
Chirurgia profilattica
(riduzione rischio, non 0%)
- Rischio ridotto del 90%
Mammella - Esiti funzionali ed estetici
(non è chirurgia estetica)
- Rischio ridotto del 80%
Ovaio/tube - Riduce rischio mamm (?50%)
- Menopausa
Prospettiva come donna:
Aspettare e
prepararsi ad
una probabile
diagnosi
Giocare d’anticipo
e togliere gli organi
sani, con danni
certi permanenti,
sapendo che magari
lo farò per niente
Io non «sono» il mio seno e le mie ovaie
Io ho fiducia nella medicina del futuro
Io non decido da sola, ma con/per le persone a cui voglio bene
……e tu?
Stima del rischio di cancro
NON è (ancora) “personalizzata”
18-25
25-30
40-45
CONSULENZA GENETICA
Atto medico che
• fornisce all’utente INFORMAZIONI sulla malattia genetica
(diagnosi genetica incluso test genetico , rischio di trasmissione
ereditaria, interventi medici disponibili)
•
con lo scopo di AIUTARE la persona ad acquisire ‘AUTONOMIA’
decisionale rispetto alle opzioni disponibili
(fare o meno il test genetico, diagnosi prenatale/test predittivo,
prevenzione secondaria)
all’interno di processo di comunicazione
“a più tappe”
si crea uno spazio di Dialogo / Relazione in cui è
possibile esprimere le proprie idee / emozioni
Approccio alla problematica:
la PERSONA (non la malattia) è
al centro della consulenza genetica
(counselling)
Condividere le incertezze scientifiche
Dare le informazioni necessarie per poter
Evidenze
scientifiche
Più di ‘basso livello’
opzioni
disponibili
effettuare una scelta personale consapevole
Dare ascolto (e aiuto) alle motivazioni/interessi/
situazioni personali e familiari che entrano in
gioco nella scelta di se/come affrontare
il discorso del rischio ereditario
Monitorare il risultato delle azioni mediche
