dossier

bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
ANNO XI - N. 5-6 2004
EDITORIALE
181 Il caso rofecoxib:
ancora molto da imparare
ANNO XI N.5-6 SETTEMBRE-DICEMBRE 2004 Bimestrale - Poste italiane s.p.a. Spedizione in abbonamento postale 70% - DCB Roma
AGGIORNAMENTI
183 Progetto Cronos:
i risultati dello studio osservazionale
188
Errata corrige - Pentafuside
189
Psocare: valutazione degli esiti
dei trattamenti per la psoriasi in Italia
FARMACOVIGILANZA
195 Rofecoxib e rischio cardiovascolare
197
Il consumo dei Coxib in Italia
198
La pagina del paziente
Rofecoxib: domande e risposte
200
Dear Doctor Letter
®
®
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
206 L’effetto dei fattori di rischio,
potenzialmente modificabili, associati
ad infarto del miocardio in 52 paesi
del mondo (lo studio INTERHEART)
DOSSIER
211 Sperimentazione clinica in medicina
generale
212
La cultura che sottende la evoluzione
normativa sulla sperimentazione clinica
222
La ricerca in medicina generale
FARSI UN’IDEA
234 Farmaci e anziani
STRUMENTI DEL MESTIERE
235 Scrivere per una rivista: l’articolo
scientifico
®
• Rofecoxib (Vioxx , Arofexx , Coxxil ,
Dolcoxx®, Dolostop® e Miraxx®): ritiro
dal mercato mondiale
• Celecoxib (Celebrex®): rischio di eventi
cardiovascolari
• Valdecoxib (Bextra®) e parecoxib
(Dynastat®): rischio cardiovascolare e
gravi reazioni cutanee
• Pergolide (Nopar®)
LA GALLERIA
242 Henry Moore e l’archetipo riconciliante
al femminile
ATTIVITÀ EDITORIALE DELL’AIFA
245 Il Rapporto Nazionale
sulla Sperimentazione clinica
dei medicinali in Italia
MINISTERO DELLA SALUTE
AIFA - AGENZIA ITALIANA
DEL FARMACO
bollettino
d’informazione
sui farmaci
BIMESTRALE DELL’AIFA - MINISTERO DELLA SALUTE
Direttore responsabile
Nello Martini
Redazione editoriale
Il Pensiero Scientifico Editore
Via Bradano 3/c, 00199 Roma
Direttore scientifico
Antonio Addis
Tel. (06) 862821
Fax (06) 86282250
[email protected]
Comitato scientifico
Francantonio Bertè
Marco Bobbio
Fausto Bodini
Franca De Lazzari
Albano Del Favero
Nicola Montanaro
Luigi Pagliaro
Paolo Preziosi
Alessandro Rosselli
Alessandro Tagliamonte
Gianni Tognoni
Francesca Tosolini
Massimo Valsecchi
Redazione
Gabriella R.A. Adamo
Elisabetta Neri
Linda Pierattini
Francesca Rocchi
Carmela Santuccio
Valeria Severi
Segreteria di Redazione
Monica Pirri
Comunicazioni
e osservazioni al Bollettino
dovranno essere inoltrate
presso:
www.pensiero.it
Responsabile: Manuela Baroncini
Progetto grafico
ed impaginazione
Doppiosegno snc
Stampa
Istituto Poligrafico
e Zecca dello Stato
Eventuali incongruenze cronologiche
tra il materiale citato e la data di
pubblicazione del BIF sono dovute
alla numerazione in arretrato
del Bollettino. Fa testo la data
di chiusura in tipografia.
© Ministero della Salute
La riproduzione e la divulgazione dei
contenuti del BIF sono consentite fatta
salvo la citazione della fonte ed il
rispetto dell’integrità dei dati utilizzati.
Questo numero è stato chiuso
in gennaio 2005.
Redazione Bollettino
d’Informazione sui Farmaci
Agenzia Italiana del Farmaco
Ministero della Salute
Via della Sierra Nevada, 60
00144 Roma
Fax 06 59944657
[email protected]
www.ministerosalute.it/medicinali/
informazioneFarmaci/pgHome.jsp
Le comunicazioni relative a variazioni di indirizzo dovranno
essere inoltrate utilizzando l’apposita scheda di variazione dei
dati anagrafici pubblicata all’interno della rivista.
A questo numero, oltre ai
componenti del comitato
scientifico e della redazione,
hanno contribuito:
C. Bernardini, R. Bortolus,
O. Brignoli, V. Caimi,
R. Cuscito, S. Giampaoli,
M. Maggini, L. Naldi,
R. Raschetti, P. Rossi,
M. Tombesi, C. Tomino,
N. Vanacore, G. Visentin.
bollettino d’informazione sui farmaci
181
EDITORIALE
Il caso rofecoxib:
ancora molto da imparare
L’improvviso ritiro dal mercato mondiale di
tutte le specialità a base di rofecoxib, deciso unilateralmente dalla Merck Sharp & Dohme, ripropone in maniera impellente il tema della sicurezza dei farmaci e di quanto si sappia
realmente di un nuovo medicinale al momento
della sua introduzione sul mercato. Opinioni e
commenti1-5, pubblicati anche da riviste mediche
internazionali, hanno posto sul banco degli imputati le agenzie regolatorie, le industrie e i ricercatori per le rispettive responsabilità giocate
in questa vicenda. Secondo i diversi detrattori, gli
organi regolatori non hanno assunto per tempo
le necessarie misure restrittive, dato che il rischio
cardiovascolare associato all’utilizzo di questa
nuova generazione di farmaci antinfiammatori
era già presunto da tempo. Non di meno, alla
ditta produttrice è stata contestata la serrata
difesa del prodotto, la manipolazione dei dati
provenienti dalle sperimentazioni cliniche
(VIGOR)6 e l’aggressivo battage pubblicitario.
Quest’ultimo punto diventa ancora più dolente
se si pensa che solo per questo farmaco sono stati
spesi più di $100 milioni per anno per la pubblicità diretta ai consumatori1. Anche il mondo
accademico, in qualche misura, sembra aver
prestato supporto bibliografico alla sottostima
del rischio legato all’uso di questi farmaci esaltandone - talvolta troppo - l’efficacia rispetto ai
tradizionali antinfiammatori non steroidei. Ciò
nonostante il fatto che, già dalla pubblicazione
dello studio VIGOR, diversi autori avessero manifestato preoccupazioni riguardo all’aumento
del rischio di eventi cardiovascolari7. Sulla base
di ragioni più teoriche che fondate su prove di efficacia provenienti da studi controllati e randomizzati, la ditta produttrice ha proposto come
spiegazione all’aumento del tasso di infarto del
miocardio l’effetto cardioprotettivo del naprossene utilizzato come controllo nello studio
VIGOR.
trambi i casi, infatti, è stata l’azienda a decidere
spontaneamente di ritirare un proprio prodotto
dal commercio per motivi di sicurezza, senza
coordinare preventivamente tempi e modi di tale
azione con l’autorità regolatoria. L’EMEA, in
realtà, aveva già rivisto la sua posizione in merito
alla sicurezza cardiovascolare del rofecoxib8 pur
senza arrivare ad una decisione tanto drastica ma
solo all’introduzione in scheda tecnica di particolari precauzioni. Nel caso della cerivastatina, il
ritiro si basava sui dati di sicurezza provenienti
dall’uso corrente e non erano mancati i casi
fatali. Il rofecoxib, invece, deve il suo ritiro ai risultati preoccupanti, di cui nessuno fatale, di una
sperimentazione clinica relativamente piccola
(APPROVe) e non ancora pubblicata, in cui il
farmaco veniva testato per una indicazione terapeutica (poliposi recidivante in pazienti con
storia di adenoma del colon-retto) diversa da
quelle approvate a livello internazionale.
Come nel caso della cerivastatina è indubbio
che si siano verificati preoccupanti difetti di comunicazione tra le parti lasciando all’autorità regolatoria la gestione dell’informazione, degli aggiornamenti e approfondimenti circa l’accaduto,
sulla base di quelle poche e ridondanti informazioni provenienti da tre fonti: l’azienda, l’ente
regolatorio americano (FDA) e l’agenzia dei
farmaci inglese (MHRA). In entrambe le vicende,
infatti, è stata l’agenzia britannica a inviare il Rapid
Alert per informare della decisione presa dall’azienda. Sia la cerivastatina che il rofecoxib erano
dei prodotti registrati in Italia attraverso una procedura di mutuo riconoscimento e in entrambi i
casi il paese che aveva concesso la prima autorizzazione in territorio europeo era il Regno Unito.
In tutto questo, l’Agenzia Italiana del Farmaco
ha dovuto gestire gli aspetti regolatori e comunicativi ed impostare un piano d’azione individuale
coordinato da un nucleo operativo di esperti. Le
misure intraprese hanno dovuto coprire da una
parte l’esigenza di offrire una chiara e oggettiva
informazione dell’accaduto attraverso l’emanazione tempestiva di un comunicato stampa e la
Per alcuni aspetti questa vicenda ricalca,
seppure in maniera ridimensionata, quanto
avvenne nel 2001 per la cerivastatina. In en-
AIFA - Ministero della Salute
182
EDITORIALE
capillare informazione attraverso la Rete Nazionale
di Farmacovigilanza a tutti i responsabili di farmacovigilanza territoriali (Regioni, ASL, Ospedali
e IRCCS); dall’altra parte, sono stati adottati rapidi
provvedimenti riguardo il divieto di vendita e l’immediato ritiro dal mercato di tutte le specialità
contenenti rofecoxib, oltre che l’interruzione di
ogni tipo di sperimentazione clinica in corso con
questo prodotto. È stato inoltre rinforzato il
servizio del numero verde Farmaci-Line per far
fronte alle numerose richieste provenienti sia da
operatori sanitari sia da cittadini.
circa i limiti attuali del sistema che porta i nuovi
farmaci dalla ricerca alla pratica clinica.
Il rischio dell’uso degli antidepressivi in età
pediatrica e adolescenziale, le recenti avvertenze
riguardanti l’utilizzo degli antipsicotici atipici
nelle demenze, il potenziale rischio di classe per
gli altri coxib rispetto a quanto appena rilevato
con il rofecoxib9,11 stanno a dimostrare quanto
questa problematica non riguardi un caso isolato
e non possa essere affrontata solo sull’onda di un
allarmismo emotivo e temporaneo.
Quanto accaduto pone indubbiamente il
problema di rivedere alcuni aspetti sui requisiti
richiesti nei dossier di registrazione presentati
dalle aziende1,4,9. In effetti, i dati provenienti
dagli studi pre-registrativi non sono da soli sufficienti a delineare un quadro completo sulla sicurezza; d’altra parte, il breve tempo di studio, la
bassa numerosità dei soggetti trattati, l’assenza di
terapie e patologie concomitanti consentono di
determinare il profilo di efficacia del farmaco, ma
non rendono possibile una corretta stima e una
completa conoscenza delle possibili reazioni
avverse. La sorveglianza della sicurezza dei medicinali si basa soprattutto sulla raccolta delle segnalazioni di reazioni avverse, oltre che sulla
conduzione di studi di farmacovigilanza attiva
che a questo punto diventano determinanti
anche per prevenire tempestivamente questo
tipo di fenomeni.
Il ritiro di un farmaco quale il rofecoxib, che
si è rapidamente collocato tra i primi 20 farmaci
per spesa SSN, rappresentandone nel 2003 circa
l’1%10, non può essere archiviato senza suscitare
in tutte le parti coinvolte un approfondimento
Bibliografia
1. Topol EJ. Failing the Public Health. Rofecoxib, Merck, and
the FDA. N Engl J Med 2004; 351: 1707-8.
2. Kammerl MC, Debler J, Riegger GA, Krämer BK. COX-2
inhibitors and risk of heart failure. Lancet 2004; 364:
1486-7.
3. Vioxx: an unequal partnership between safety and efficacy. Lancet 2004; 364: 1287-8.
4. Dieppe PA, Ebrahim S, Martin RM, Jüni P. Lessons from the
withdrawal of rofecoxib. BMJ 2004; 329: 867-8.
5. Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks
at the FDA. Lancet 2004; 364: 1995-6.
6. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. for the Vigor Study
Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.
7. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular
events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA
2001; 286: 954-9.
8. Cox-2 inibitori: le conclusioni dell’EMEA. Bollettino
d’Informazione sui Farmaci 2004; 1: 9-10.
9. Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J
Med 2004; 351: 1709-10.
10. L’uso dei Farmaci in Italia. Rapporto OsMED Nazionale,
anno 2003.
11. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA,
Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib:
cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021-9.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
183
AGGIORNAMENTI
Progetto Cronos: i risultati
dello studio osservazionale
Riassunto
7 treated patients, and 36% of these patients discontinued
the treatment.
Conclusions. The response to therapy is modest. There is
a need for the implementation of a multi- component approach
to health care delivery for all patients and their care givers.
Background. L’immissione in commercio degli inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi per il trattamento della Demenza di Alzheimer (DA) ha destato
notevole interesse nell’intera comunità.
Obiettivi. Il progetto CRONOS è uno studio di
coorte prospettico di sorveglianza post-marketing, realizzato su scala nazionale, per valutare la trasferibilità
nella pratica clinica dei risultati ottenuti nei trial clinici
condotti prima dell’autorizzazione all’immissione in
commercio dei farmaci anticolinesterasici.
Metodi. Lo studio è stato condotto su un campione
rappresentativo di pazienti con DA (n. 5462) in trattamento presso Unità di Valutazione Alzheimer (UVA)
(n. 118) identificate nelle diverse regioni italiane
secondo i criteri previsti nel protocollo.
Risultati. Circa 2 pazienti ogni 10 trattati mostrano
una risposta a 3 mesi, di questi solo 1 mantiene la risposta a 9 mesi. Circa 1 paziente ogni 7 trattati va incontro ad eventi avversi che in quasi il 36% dei casi
sono motivo di interruzione della terapia.
Conclusioni. La risposta alla terapia farmacologica
appare di dimensione modesta; sarebbe, quindi, auspicabile implementare un approccio multidisciplinare e
una piena integrazione tra offerta sanitaria e supporto
sociale ai pazienti ed ai loro familiari.
Introduzione
Molte patologie correlate all’invecchiamento
sono destinate ad assumere, nei prossimi anni, un
peso crescente nella nostra società, sia in termini
di carico sociale sia di spesa sanitaria. Tra queste,
l’Organizzazione Mondiale della Sanità segnala le
demenze e, in particolare, la Demenza di
Alzheimer (DA).
Gli indicatori epidemiologici mostrano che
la DA rappresenta il 54% di tutte le demenze
con una prevalenza nella popolazione ultrasessantacinquenne del 4,4% e con una incidenza
annuale pari a 0,7%1. In Italia, sulla base dei
pochi studi epidemiologici descrittivi effettuati
a partire dal 1990, si possono stimare 492.000
casi prevalenti con DA (IC 95%: 357.000627.000) e 65.000 (IC 95%: 43.000-87.000) casi
incidenti per anno2.
L’immissione in commercio degli inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi per il trattamento
della DA ha destato, in anni recenti, notevole interesse tra i pazienti, i loro familiari e l’intera comunità scientifica. Nel box 1 sono riportati i risultati dei principali trial condotti prima della
registrazione sugli inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi.
In questo contesto è stato condotto uno studio
(il progetto CRONOS) di Post Marketing Surveillance (PMS) su scala nazionale per valutare la
trasferibilità nella pratica clinica dei risultati ottenuti nei trial clinici condotti prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio dei
farmaci anticolinesterasici.
Abstract
Background. Marketing of reversible inhibitors of
acetylcholinesterase for the treatment of Alzheimer’s
Disease (AD) excited community’s interest.
Objectives. CRONOS is a post-marketing surveillance
cohort study carried out in order to monitor effectiveness and
safety of acetylcholinesterase inhibitors in the clinical practice.
Methods. The study was carried out in a representative
sample of patients with AD (n. 5462) treated by Alzheimer
Evaluation Units (UVA) (n. 118), which were set up in different Italian regions according to the criteria provided for
in the protocol of the study.
Results. Approximately 2 out of 10 treated patients were
responders at 3 months, and only one of them was a responder at 9 months. Adverse reactions occurred in 1 out of
Più in particolare lo studio è stato finalizzato a:
• migliorare la conoscenza delle caratteristiche
della popolazione affetta dalla DA e trattata
AIFA - Ministero della Salute
184
Box1
AGGIORNAMENTI
I PRINCIPALI TRIAL SUGLI INIBITORI DELLE COLINESTERASI
A partire dal 1996 sono stati pubblicati
numerosi trial sull’efficacia degli inibitori
delle colinesterasi nei pazienti con diagnosi di probabile demenza di Alzheimer,
di entità lieve-moderata, definita in accordo ai criteri clinici NINCDS-ADRDA
(National Institute and Communicative
Disorders and Stroke – Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
Work Group).
Il donepezil, la rivastigmina e la galantamina sono stati proposti nel trattamento
della demenza di Alzheimer in quanto
hanno un’azione sulla sinapsi colinergica
attraverso un meccanismo inibitorio dell’attività dell’acetilcolinesterasi e, nel
caso della galantamina, vi è anche un’azione sul recettore nicotinico presinaptico che induce un maggior rilascio di
acetilcolina e di altri neurotrasmettitori
nello spazio sinaptico.
Le principali misure di efficacia adottate
sono costituite dal punteggio osservato
all’ADAS cognitive scale (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) e alla CIBIC-plus
(Clinician’s Interview Based Impression
of Change). Come misure secondarie di
efficacia sono state utilizzate la CDR (Clinical Dementia Rating) ed il MMSE (Mini
Mental State Examination).
■ Donepezil
I risultati del principale trial sul donepezil
mostrano una differenza a sei mesi statisticamente significativa di 2,49 e 2,88
punti medi all’ADAS-cog rispetto al placebo nei dosaggi a 5 e 10 mg. Per la
CIBIC-plus le differenze medie significative rispetto al placebo sono di 0,36 e
0,44 punti sempre nei due dosaggi precedenti. Per quanto riguarda invece le
misure secondarie di efficacia il MMSE
migliora di 1,21 e 1,36 punti in media rispetto al placebo, e per la CDR di 0,59 e
0,60 punti medi5.
■ Rivastigmina
I risultati del principale trial sulla rivastigmina a 26 settimane mostrano un miglioramento statisticamente significativo di 2,28 punti medi all’ADAS-cog per
il dosaggio di 6-12 mg rispetto al gruppo
trattato con placebo mentre per il
gruppo di pazienti che ha assunto un
basso dosaggio di rivastigmina (1-4 mg)
non vi sono differenze rispetto al gruppo
trattato con placebo6.
Per la CIBIC-plus la differenza media rispetto al placebo è di 0,44 punti per il
gruppo con dosaggio di 6-12 mg, per il
basso dosaggio anche con questa misura di efficacia non emerge una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo trattato con placebo.
Per il MMSE la differenza tra i pazienti
trattati con l’elevato dosaggio e quelli
con placebo è di 0,88 punti, mentre per
il basso dosaggio di rivastigmina il deterioramento cognitivo valutato con il
punteggio del MMSE è simile a quello
del gruppo placebo6.
■ Galantamina
I risultati del principale trial sulla galantamina mostrano una differenza statisticamente significativa di 2,9 e 3,1 punti medi
dell’ADAS-cog rispetto al placebo per i dosaggi di 24 e 32 mg a sei mesi. Per quanto
riguarda la CIBIC-plus un’analisi statistica
sulla frequenza dei sette punteggi mostra
una differenza statisticamente significativa per entrambi i dosaggi considerati7.
■ I dati complessivi
Nei tre trial precedenti la percentuale di
pazienti persi al follow-up, dopo sei mesi di
trattamento, varia dal 15 al 32%, quelli
che presentano almeno un evento avverso
dal 71 al 91% e, nel caso che l’evento avverso sia di entità rilevante, la percentuale
di pazienti varia dal 5 al 18%5-7.
Nelle schede tecniche dei farmaci in
studio, approvate a livello europeo dall’EMEA, sono riportati i dati riassuntivi dei
AIFA - Ministero della Salute
trial relativi ai pazienti che hanno una risposta clinicamente efficace a 6 mesi (tabella). I responder sono stati definiti come
i pazienti che hanno presentato almeno
quattro punti di miglioramento alla
ADAS-cog a 6 mesi senza peggioramento
alla CIBIC-plus e ad una delle scale per la
valutazione delle attività di vita quotidiana. Le differenze della percentuale dei
responder tra i pazienti trattati rispetto al
placebo, secondo quanto riportato nelle
schede tecniche, sono dell’8 e 11% per il
donepezil a 5 e 10 mg, del 4% per la rivastigmina a 6-12 mg e dell’8,1 e 8,7% per
la galantamina a 16-24 mg.
La Food and Drug Administration (FDA)
definisce come responder ad un trattamento farmacologico nella demenza pazienti che hanno avuto un cambiamento
di almeno 4 punti all’ADAScog. Con
questa definizione i responder trattati
con gli inibitori delle colinesterasi negli
RCT sono compresi tra il 23,5% ed il
36,4%, mentre nel gruppo trattato con
placebo tra il 14,9% ed il 21,4%5-7.
Tabella – Pazienti con risposta clinicamente significativa (responder) agli
inibitori delle colinesterasi (intentionto-treat).
Responder
Differenza
rispetto
al placebo
Donepezil
placebo
5 mg
10 mg
10%
18%
21%
8%
11%
Rivastigmina
placebo
6-12mg
6%
10%
4%
Galantamina
placebo
16 mg
24 mg
6,6%
14,7%
15,3%
8,1%
8,7%
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
con i farmaci anticolinesterasici;
• valutare l’appropriatezza dei trattamenti;
• ampliare la definizione dei profili di tollerabilità dei farmaci;
• identificare possibili variabili predittive per la
ottimizzazione del profilo di efficacia dei farmaci.
185
2004
febbraio 2003. Le schede inviate dai centri (oltre
28.000, in media 4 schede per paziente) sono
state registrate in un unico database presso l’Istituto Superiore di Sanità.
La coorte che ne è risultata è costituita da 7395
pazienti. Di questi, 1933 sono stati esclusi dall’analisi perché erano già in trattamento con gli inibitori delle colinesterasi prima dell’inizio del
progetto CRONOS. L’analisi è stata quindi
condotta su 5462 pazienti.
Per quanto riguarda l’analisi sull’efficacia degli
inibitori delle colinesterasi è stata adottata una
definizione di responder simile a quella proposta
dalla FDA. Sono stati, infatti, considerati responder i pazienti che a 9 mesi di trattamento
avevano una differenza di Mini Mental State Examination (MMSE) rispetto al baseline di 2 punti
(due punti di MMSE equivalgono a circa 5 punti
dell’ADAS-cog)4 (box 2). Per quanto riguarda,
invece, l’analisi sulla tollerabilità è stata considerata l’insorgenza del primo evento avverso segnalato nel periodo di studio di 9 mesi. Analisi
di regressione logistica hanno consentito di individuare le variabili cliniche predittive dell’efficacia a nove mesi e dell’insorgenza di almeno
un evento avverso.
Nel perseguire queste finalità il progetto
CRONOS ha accompagnato la conduzione dello
studio osservazionale con iniziative di informazione (un sito Web, la pubblicazione di newsletter*, l’attivazione di un telefono verde) rivolte
agli operatori sanitari, ai pazienti e ai loro familiari per garantire la massima accessibilità ai
trattamenti.
Popolazione e metodi
Lo studio osservazionale prospettico è stato
condotto su un campione rappresentativo di pazienti con DA in trattamento presso le Unità di
Valutazione Alzheimer (UVA) istituite in tutte le
regioni italiane secondo i criteri previsti nel protocollo dello studio3.
I pazienti in studio sono stati selezionati attraverso un campionamento, stratificato per
regione, delle 503 UVA identificate a livello nazionale.
Il campione ritenuto sufficiente per gli
obiettivi dello studio osservazionale era quello
derivante dalla selezione casuale di circa 1/5 delle
UVA complessivamente operanti sul territorio. Il
campione che ne è risultato è stato di 118 UVA.
Le UVA così campionate sono state confrontate
con quelle non campionate sulla base delle caratteristiche rilevate tramite una specifica indagine conoscitiva sulle UVA; da questo confronto non è emersa nessuna particolare
caratteristica la cui distribuzione fosse significativamente diversa tra i due gruppi di UVA.
Alle UVA identificate è stato richiesto di
fornire tutte le schede registrate relativamente a
tutti i pazienti visitati dai centri nel periodo settembre 2000-dicembre 2001. Per tutti i pazienti
così identificati sono state raccolte tutte le informazioni di follow-up rese disponibili fino a
Risultati
La popolazione trattata nell’ambito del
CRONOS (tabella I) è costituita in maggiore
misura da pazienti di sesso femminile rispetto alle
popolazioni studiate nei trial preregistrativi5-7
(F/M= 2,2 vs 1,4-1,7; p < 0,001). I pazienti presentano una età media avanzata (la media della
distribuzione per età è 79 anni).
Il 17% dei pazienti presenta una patologia concomitante e circa l’8% dei pazienti risulta essere
in trattamento anche con altri farmaci attivi sul
Sistema Nervoso Centrale, SNC (più frequentemente antidepressivi).
La popolazione studiata nelle sperimentazioni
cliniche effettuate sugli anticolinesterasici appare,
quindi, non rappresentativa di quella trattata in
Italia riproponendo, anche nel caso di questi
farmaci, la questione più generale della trasferibilità dei risultati dei trial nella pratica clinica5-7
(nella tabella II sono sintetizzate le caratteristiche
delle popolazioni studiate nei trial).
Circa il 64% dei pazienti è stato trattato con
donepezil; il 32% ha ricevuto rivastigmina ed il
4% galantamina. La galantamina, utilizzata da
*Le newsletter possono essere consultate sul sito:
www.ministerosalute.it/medicinali/informazioneFarmaci/cronos.jsp
AIFA - Ministero della Salute
186
Box2
AGGIORNAMENTI
GLI
STRUMENTI DI VALUTAZIONE UTILIZZATI NEI PRINCIPALI TRIAL SULLA DA
■ L’ADAS-cog è uno strumento neuropsicologico utilizzato soprattutto nella
versione a 11 item e consente di valutare i seguenti aspetti cognitivi: rievocazione di parole, denominazione di
oggetti e dita, esecuzioni di ordini,
prassia costruttiva, prassia ideativa,
orientamento, riconoscimento dei vocaboli, ricordo istruzioni test, linguaggio
parlato, comprensione del linguaggio
parlato, difficoltà nel reperimento dei
vocaboli nel linguaggio spontaneo.
■ Il punteggio dell’ADAS-cog a 11 item
è compreso tra 0 e 70, un punteggio
elevato corrisponde ad una maggiore
compromissione cognitiva.
■ La CIBIC-plus (Clinician’s Interview
Based Impression of Change) è una scala
di valutazione clinica che comprende sinteticamente le seguenti quattro aree:
condizioni generali, aspetto cognitivo,
aspetto comportamentale ed attività di
vita quotidiana. Il punteggio è compreso
tra 1 e 7, dove 1 indica un miglioramento
marcato, 2 un modesto miglioramento,
3 un lieve miglioramento, 4 nessun cambiamento, 5 un lieve peggioramento, 6
un moderato peggioramento e 7 un peggioramento marcato.
■ Il punteggio della CDR (Clinical Dementia Rating) è calcolato come somma
dei 5 livelli di gravità (normale, demenza
una minima parte dei pazienti, è stata prescritta
prevalentemente ai pazienti più compromessi. Il
10% dei pazienti trattati con rivastigmina e l’8%
dei trattati con galantamina hanno ricevuto, per
tutto il periodo, dosaggi inferiori alla dose
minima efficace. Il 13% dei pazienti ha ricevuto
alla prima prescrizione un dosaggio più alto della
dose consigliata sulle schede tecniche.
Risulta alta la proporzione di abbandono della
terapia: 1 paziente ogni 7 trattati interrompe la
terapia entro 3 mesi. Tra le principali cause che
conducono alla interruzione di terapia vi sono
l’insorgenza di eventi avversi, il raggiungimento
di un punteggio di MMSE inferiore a 10, una valutazione clinica di inefficacia.
La risposta alla terapia appare di dimensione
modesta: in media 2 pazienti ogni 10 trattati mostrano una risposta a 3 mesi (∆MMSE ≥ 2), di
questi solo 1 mantiene la risposta a 9 mesi. Questi
risultati sono, peraltro, in accordo con quanto riportato in alcuni recenti studi8,9.
Sulla base dei risultati ottenuti con le analisi di
regressione logistica, uno dei principali predittori
di risposta a 9 mesi è la risposta a 3 mesi. Altri
fattori predittivi di risposta sono legati alle migliori
condizioni generali del paziente, espresse come
una minore presenza di patologie concomitanti, ed
un minor ricorso ad altri farmaci attivi sul SNC.
Non si evidenzia una relazione tra livello iniziale
di gravità (espressa secondo il MMSE) e probabilità
di risposta.
Circa 1 paziente ogni 7 trattati va incontro ad
Tabella I – Caratteristiche dei pazienti inclusi nello
studio di coorte.
Numero di pazienti
Età media, anni (DS)
F/M
MMSE* medio (DS)
ADL° medio (DS)
IADL^ medio (DS)
5.462
76
(7)
2,2
18,2 (3,9)
4,8 (1,4)
4,0 (2,2)
Pazienti con patologie concomitanti (%) 17,0
Ipertensione
11,8
Diabete
3,4
Disturbi del ritmo cardiaco
3,1
BPCO
1,8
Disturbi del SNC
1,0
Ulcera gastrodudodenale
0,6
Asma
0,5
Insufficienza renale
0,5
Insufficienza epatica
0,1
Uso di altri farmaci attivi sul SNC
(% di pazienti)
Antidepressivi
Antipsicotici
Anticonvulsivanti
Anticolinergici
Altri farmaci
Trattamento (% di pazienti)
Donepezil
5mg
10mg
Rivastigmina
<6mg
>6mg
Galantamina
<16mg
>16mg
dubbia, lieve, moderata e grave) per i 6
domini indagati (memoria, orientamento, soluzione di problemi, attività
sociale, casa e hobby, cura personale);
maggiore è il punteggio, più grave è lo
stato di malattia (range 0-18).
■ Il MMSE (Mini Mental State Examination) è costituito da 11 item che esaminano diverse aree cognitive quali l’orientamento temporale e spaziale, la
memoria immediata, l’attenzione ed il
calcolo, il richiamo differito, il linguaggio,
e la prassia costruttiva. Il punteggio è
compreso tra 0 e 30, quello più elevato
indica funzioni cognitive integre. Il punteggio ≥ 24 viene considerato normale.
7,9
4,2
2,0
0,2
0,2
3,2
63,6
88,2
11,8
32,0
95,5
4,5
4,3
99,6
0,4
*MMSE = Mini mental state evaluation; °ADL = Activities of daily living;
^IADL= Instrumental activities of daily living.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
187
2004
Tabella II – Popolazioni studiate nei trial.
N. pazienti studiati
F/M
Età media
MMSE iniziale medio
Patologie escluse
Pazienti con patologie
concomitanti
Farmaci esclusi
Rogers ‘985
donepezil
Rosler ‘996
rivastigmina
Wilcock ‘007
galantamina
473
1,7
73
19
Diabete tipo I, endocrine,
BPCO, asma,
cardiovascolari gravi,
epatiche, gastriche
Non disponibile
725
1,4
72
20
Grave BPCO
e patologie cardiache,
neoplasie
653
1,7
72
19
Psichiatriche, renali,
polmonari, metaboliche,
urinarie clinicamente
importanti
Non disponibile
Anticolinergici, AED,
antidepressivi, antipsicotici
80% “prior or current”
Anticolinergici,
integratori dell’acetilcolina,
insulina, psicotropi
eventi avversi che in quasi il 36% dei casi sono
motivo di interruzione della terapia. La metà degli
eventi avversi insorge entro i primi 3 mesi di
terapia. Oltre ai disturbi gastrointestinali, risultano essere abbastanza frequenti i disturbi cardiovascolari che nel 45% dei casi conducono alla
interruzione della terapia.
Gli eventi avversi rari, di solito non rilevabili
nelle popolazioni studiate nei trial, possono essere
così schematizzati: su 1000 pazienti in trattamento
sono stati osservati 3 episodi di allucinazioni, 2
episodi pre-sincopali, 2 blocchi atrio-ventricolari, 1
ictus, 1 crisi epilettica e 1 episodio di incontinenza
urinaria. Su 10.000 pazienti in trattamento sono
stati osservati circa 5 eventi infartuali del miocardio
e 2 episodi di sincope.
Ipnotici, anticolinergici
vate con il progetto CRONOS, in una rete efficace ed efficiente;
• una definizione più esplicita del ruolo del medico di medicina generale nelle cure della DA.
Storicamente, in particolare nel nostro paese,
la gestione del paziente demente è sempre stata
affrontata in due momenti distinti: quello diagnostico e quello assistenziale e/o riabilitativo. Il
momento diagnostico, fondamentale, è quasi
sempre di pertinenza dei reparti di neurologia o
di geriatria ma anche dei reparti di psichiatria e di
medicina generale. Il momento assistenziale-riabilitativo, invece, grava quasi sempre sulle famiglie e, in maniera ancora contenuta nel nostro
paese, su istituzioni di tipo sociale quali le residenze sanitarie assistenziali.
Va, inoltre, tenuto presente che la condizione
clinica del paziente demente è caratterizzata dal
fenomeno della pluripatologia, che comporta vari
gradi di disabilità solo parzialmente spiegati dalle
deficienze cognitive ed è quindi necessario un approccio multidisciplinare ed una continuità nella
gestione di tale approccio.
La costituzione di circa 500 UVA nel contesto
del progetto CRONOS si è calata in una realtà
molto articolata. Prima del progetto la capacità di
dare una risposta alla DA in termini clinici era affidata a circa 50 centri specialistici di “eccellenza”.
In aggiunta, in modo molto differenziato da
regione a regione, ci si è confrontati con supporti
socio-sanitari per i quali non esiste un modello
“forte” di organizzazione dei servizi in quanto si
parla spesso di “Unità Speciali” per le demenze,
di centri diurni, di assistenza domiciliare integrata, di ricoveri “di sollievo”. Il più delle volte
Conclusioni
La conduzione dello studio osservazionale
CRONOS, nel documentare il modesto valore terapeutico dei farmaci inibitori delle colinesterasi
nel trattamento della DA, ha costituito anche l’occasione per una riflessione su alcuni temi centrali
nella diagnosi e trattamento della demenza in
Italia quali:
• la questione metodologica relativa all’uso dei
test neuropsicologici e delle scale cliniche
nella diagnosi e nel monitoraggio della progressione della malattia;
• gli aspetti assistenziali dei malati e dei loro familiari;
• i diversi approcci terapeutici e riabilitativi;
• la necessaria evoluzione delle 500 UVA, atti-
AIFA - Ministero della Salute
188
AGGIORNAMENTI
questo tipo di servizi è presente in maniera marginale e non coordinata e spazia all’interno di due
realtà che si trovano agli estremi: la casa del paziente e l’istituzionalizzazione.
Quello che occorrerebbe individuare sono le
modalità per conseguire una piena integrazione
tra offerta sanitaria e supporto sociale sviluppando a fondo l’idea di una “rete”. Ciò potrebbe essere fatto a partire dalla esperienza delle
UVA prevedendo però un naturale processo di
evoluzione di queste strutture che tenga conto
delle diverse realtà assistenziali già presenti, anche
se in maniera difforme, tra le diverse regioni.
Paziente, medici di medicina generale e familiari potrebbero in tal modo avere a disposizione l’accesso alla rete attraverso un “nodo” che
potrebbe diventare il più importante riferimento
clinico e assistenziale nella gestione dei soggetti
con DA per usufruire delle diverse strutture della
rete integrata: specialisti, ospedale per acuti,
ospedale diurno, assistenza domiciliare integrata,
residenze sanitarie assistenziali, ospedalizzazione
a domicilio, centro diurno, ecc.
Per quanto concerne invece gli aspetti più propriamente scientifici, messi in evidenza dal
progetto CRONOS, questi riguardano, da un lato,
il processo della valutazione neuropsicologica che
necessita di strumenti più affidabili e verificati su
campioni realmente rappresentativi della popolazione anziana destinataria degli interventi e, dall’altro, la possibilità di verificare sperimentalmente
l’efficacia di interventi terapeutici e riabilitativi
diversi da quelli farmacologici attualmente disponibili.
Bibliografia
1. Lobo A, Launer LJ, Fratiglioni L, et al. for the Neurologic
Diseases in the Elderly Research Group. Prevalence of
dementia and major subtypes in Europe: a collaborative
study of population-based cohorts. Neurology 2000; 54
(suppl 5): S4-S9.
2. Vanacore N, Sorrentino C, Caffari B, Ravaioli F, Maggini M,
Raschetti R. Epidemiologia della demenza di Alzheimer in
Italia e valutazioni sul numero di pazienti inclusi nel progetto Cronos. Newsletter Progetto Cronos 2002; 1: 3-6.
3. Protocollo di monitoraggio dei piani di trattamento farmacologico per la malattia di Alzheimer. DM del 20 luglio
2000. Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana n. 204, 1
settembre 2000.
4. Doraiswamy PM, Bieber F, Kaiser L, Krishnan KR, ReuningScherer J, Gulanski B. Patterns and predictors of baseline
cognitive performance in multicenter Alzheimer’s disease
trials. Neurology 1997; 48: 1511-7.
5. Rogers SL, Fralow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT, and
the Donepezil Study Group. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with
Alzheimer’s disease. Neurology 1998; 50: 136-45.
6. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, et al. Efficacy and safety of
rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease: international randomised controlled trial. BMJ 1999; 318: 633-40.
7. Wilcock GK, Lilienfeld S, Gaens E, on behalf on the
Galantamine International-1 Study Group. Efficacy and
safety of galantamine in patients with mild to moderate
Alzheimer’s disease: multicentre randomised controlled trial.
BMJ 2000; 321: 1-7.
8. AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000):
randomized double blind trial. Lancet 2004; 363: 2105-15.
9. Lanctot KL, Herrmann N, Yau KK, et al. Efficacy and safety
of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a metaanalysis. CMAJ 2003; 169: 557-64.
ERRATA CORRIGE - PENTAFUSIDE
In riferimento all’articolo “Monitoraggio Intensivo: primo aggiornamento” pubblicato sul
Bollettino d’Informazione sui Farmaci n.2/2004 (pag. 78), si comunica che c’è stato un errore
nella costruzione di una frase. Infatti il pentafuside viene presentato come a rischio di alcune
reazioni avverse rispetto all’enfuvirtide. Quest’ultimo non è altro che un sinonimo dello stesso
pentafuside e la frase corretta è la seguente:
Enfuvirtide: In corso di terapia con questo nuovo anti-HIV si può avere, rispetto a farmaci di
confronto un maggior rischio di infezioni da pneumonia, neuropatie periferiche, insomnia,
diminuzione dell’appetito e del peso corporeo, mialgia e linfoadenopatia.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
189
2004
Psocare: valutazione degli esiti dei
trattamenti per la psoriasi in Italia
Un programma di ricerca promosso dall’Agenzia Italiana
del Farmaco in collaborazione con società scientifiche e
associazioni dei pazienti
Riassunto
nistry of Health, in collaboration with scientific societies
and patient organizations. The study involves the following
activities: 1. preliminary survey of clinical centers where
severe psoriasis is being treated and establishment of a
country-wide research network; 2. implementation of a
remote data capture system to collect information on any
systemic treatment for psoriasis within the network; 3.
follow-up study of all the patients treated by systemic agents
for psoriasis within the network.
Expected results. The study will provide information
on the long term outcome of systemic treatments for psoriasis and on prognostic factors.
Conclusions. The study may help to better understand
the role of new agents, and to harmonise the management
of psoriasis. The research network may be optimally suited
to implement future independent clinical trials on psoriasis.
Background. La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica che ha conseguenze importanti sulla percezione dell’immagine corporea. Le strategie terapeutiche
sembrano rispondere più ad abitudini e a tradizioni locali
che a criteri basati su chiare prove di efficacia.
Metodi. Psocare è un programma di ricerca di largo
respiro che valuta gli esiti a lungo termine della gestione clinica della psoriasi in Italia. Gli obiettivi del
programma sono: 1. censimento delle attività assistenziali per la psoriasi in Italia; 2. istituzione di una
rete di centri dermatologici universitari ed ospedalieri,
per la sorveglianza epidemiologica dei trattamenti sistemici per la psoriasi; 3. avvio, nell’ambito della rete
di centri clinici, del programma di valutazione degli
esiti a lungo termine dei trattamenti.
Risultati attesi. Lo studio si propone di migliorare
l’assistenza per la psoriasi, valutando, per la prima
volta, su larga scala, i fattori che possono giocare un
ruolo prognostico nella risposta ai trattamenti sistemici
ed il profilo di efficacia/sicurezza dei trattamenti stessi
in condizioni di uso corrente.
Conclusioni. Il progetto può servire ad armonizzare
le strategie di trattamento per la psoriasi. La rete che si
è delineata può, inoltre, rappresentare una risorsa per
lo sviluppo futuro di programmi di sperimentazione
clinica indipendente in dermatologia.
I limiti della ricerca clinica
Una sfida per i sistemi sanitari è quella di garantire ai cittadini l’assistenza più efficace e sicura
con costi sostenibili per la collettività. Si tratta,
non solo, di promuovere una pratica medica
fondata sulle migliori prove scientifiche disponibili (Medicina delle Prove di Efficacia) ma anche
di valutare l’impatto dell’assistenza erogata garantendo equità nell’accesso alle cure.
Sfortunatamente, in molti casi, possono sussistere seri problemi al trasferimento nella
pratica clinica delle prove scientifiche, pure ottenute in studi rigorosi dal punto di vista metodologico 1 . È ben noto, ad esempio, come
molte sperimentazioni cliniche siano condotte
su popolazioni selezionate. Inoltre, non sempre
sono disponibili studi comparativi di efficacia
tra interventi diversi o studi che valutino sul
lungo periodo strategie terapeutiche per patologie croniche. Quando anche l’efficacia di un
Abstract
Background. Psoriasis is a chronic inflammatory disorder which can severely affect the patient well being. Most
of the scientific evidence for psoriasis treatment is short term
and a number of controversial areas still exists.
Methods. The Psocare project has been designed as a
nationwide surveillance study on treatment modalities for
psoriasis and their resulting long term outcome. It has been
developed by the Agency for Medications of the Italian Mi-
AIFA - Ministero della Salute
190
AGGIORNAMENTI
La psoriasi: un caso modello
intervento sia precisamente documentata nell’ambito della ricerca clinica, possono permanere incertezze circa il profilo di sicurezza
specie per eventi avversi poco comuni o rari.
Risulta evidente come il risultato finale dell’assistenza sia determinato da strategie complesse,
basate solo parzialmente sulle migliori prove disponibili e risultanti dall’interazione fra fattori
di tipo culturale, sociale, organizzativo-strutturali, e come sia, di conseguenza, indispensabile considerare il sistema sanitario come il
luogo ove migliorare le conoscenze sugli esiti e
i loro determinanti attraverso una ricerca
continua, strettamente connessa con la pratica
(outcome research)2,3.
La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica che ha conseguenze importanti sulla percezione dell’immagine corporea, sulle relazioni
sociali e sulla qualità di vita del soggetto affetto.
La prevalenza della psoriasi nella popolazione
generale italiana è stimata pari a 2,8% (studio
PraKtis)6. Si può dunque calcolare che esistano
circa 1.500.000 italiani sofferenti della malattia.
Di questi, una proporzione stimabile nell’ordine
del 10% soffre di forme moderato-gravi o complicate di psoriasi (psoriasi artropatica grave,
psoriasi eritrodermica o diffusa, psoriasi pustolosa generalizzata). Si può ben comprendere come
nella maggior parte dei casi la gestione clinica
debba avvenire in condizioni differenti dal ricovero ospedaliero.
Sono state ripetutamente documentate variazioni nella gestione clinica della psoriasi in vari
paesi7. Le strategie terapeutiche sembrano
rispondere più ad abitudini e tradizioni locali
che a criteri basati su chiare prove di efficacia. La
variabilità di risposta documentata nel braccio
placebo degli studi clinici controllati suggerisce,
d’altra parte, che fattori non farmacologici come
il setting clinico e l’educazione del paziente, possono giocare un ruolo rilevante sugli esiti8.
Assai recentemente, molte attese sono state
sollevate dalla comparsa sulla scena di un gruppo di farmaci con azione selettiva su specifici
target nella sequenza di eventi immunologici
descritti come rilevanti nella patogenesi della
psoriasi, i cosiddetti farmaci “biologici”9. Si tratta di un gruppo eterogeneo di molecole con attività di modulazione della funzione dei linfociti
T (alefacept e efalizumab) o di inibizione del
tumor necrosis factor alfa (infliximab e etanercept). L’impiego di questi farmaci nella psoriasi
è in fase di più o meno avanzato sviluppo clinico. Anche in virtù di una campagna promozionale piuttosto aggressiva, questi farmaci sono
percepiti dai medici e dai pazienti come una più
o meno radicale alternativa ai trattamenti disponibili. Rimangono da precisare:
Peculiarità della dermatologia
La dermatologia rappresenta un settore in cui
la valutazione degli esiti degli interventi è particolarmente urgente4. Il concetto di cosa costituisce una “malattia” è, in dermatologia più che
in altri settori clinici, profondamente influenzato dalle convenzioni e dalla cultura, in
senso antropologico, del gruppo sociale. La
“gravità” di malattie come la psoriasi, la dermatite atopica, la vitiligine, dipende, in buona
misura, dall’essere le lesioni visibili e per questo
invalidanti da un punto di vista psicologico e/o
sociale. D’altra parte, è stato ripetutamente documentato come solo una frazione di tutti
coloro che presentano problemi cutanei esprima
una domanda di cure mediche e come tale
domanda sia influenzata, tra l’altro, dallo stato
socio-economico e dall’istruzione del paziente.
Come per altri settori specialistici, le priorità per
la ricerca clinica sono largamente dettate dalle
decisoni industriali (a loro volta influenzate
dalle opportunità di mercato) con assai limitata
presenza di ricerca clinica indipendente. Ne
consegue un relativo eccesso di opzioni terapeutiche per malattie frequenti con ripetitività
dei modelli di ricerca, mancanza di studi comparativi in presenza di molteplici opzioni terapeutiche, uso criticabile del placebo, carenza di
studi clinici di lungo periodo per malattie
croniche e la relativa mancanza di studi clinici
che valutino “strategie di gestione” piuttosto
che singoli farmaci5.
Un’area clinica di specifico interesse e particolarmente critica per lo sviluppo dei servizi dermatologici è quella della psoriasi.
1. il mantenimento dell’efficacia a lungo termine;
2. i tassi di insorgenza di resistenze;
3. la frequenza di eventuali fenomeni di
rebound alla sospensione del farmaco;
4. l’efficacia di possibili strategie di combinazione;
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
2004
Il progetto Psocare
5. il profilo di tossicità a lungo termine (almeno 5 anni) ed i tassi di reazioni avverse non
frequenti ma clinicamente rilevanti (incidenza inferiore ad un caso per 1000 soggetti trattati)10.
Box1
191
Da quanto discusso più sopra, risulta evidente
l’utilità di sviluppare un programma di ricerca di
largo respiro che valuti gli esiti a lungo termine
della gestione clinica della psoriasi nelle sue varie
forme, nel nostro paese. È quanto l’AIFA intende
avviare con il programma Psocare, condotto in
collaborazione con le società scientifiche dermatologiche e con le associazioni dei pazienti (box 1).
PRESENTAZIONE DELLE ASSOCIAZIONI CHE COLLABORANO CON LO STUDIO PSOCARE
■ L’A.DI.PSO. (Associazione per la
Difesa degli Psoriasici) è un’associazione
no-profit nata alla fine del 1989 con lo
scopo di aiutare concretamente le
persone affette da psoriasi. È membro
ufficiale dell’EUROPSO (European Federation of Psoriasics Associations) e del
EPF (European Patients’ Forum).
■ Tra gli obiettivi che l’A.DI.PSO. si
pone vi è quello di sensibilizzare l’opinione pubblica sul problema specifico
della malattia e di promuovere iniziative
volte alla tutela dello psoriasico
informando il paziente riguardo le varie
terapie esistenti sia in Italia che all’estero
e favorendo gli incontri con i medici.
L’Associazione ha lavorato tenacemente
per il riconoscimento della psoriasi e dell’artrite psoriasica come malattia sociale
ed invalidante e negli ultimi anni si è impegnata in progetti di cooperazione internazionale a favore delle persone con
psoriasi che vivono nel Sud del Pianeta.
Ha partecipato, inoltre, a progetti di
ricerca collaborando con università e
istituti di ricerca.
■ Nel 1993 è nato un periodico,
“A.DI.PSO. News”, a cadenza trimestrale, che viene spedito a tutti i soci, ai
dermatologi e ai medici di famiglia, con
lo scopo di aggiornare in modo sistematico su tutti gli aspetti relativi al
problema psoriasi.
La partecipazione dell’ADIPSO al
progetto “Psocare” avviene attraverso
l’erogazione di servizi, volti a pro-
muovere il benessere sociale, al fine di:
- favorire la formazione attraverso interventi di informazione, sensibilizzazione rivolti non solo ai pazienti,
ma a tutti coloro che operano sul territorio per una migliore gestione integrata della malattia;
- migliorare la comprensione delle
proposte e delle alternative terapeutiche offerte così da rendere effettivo il diritto all’informazione consapevole, promovendo anche
indagini preliminari sul grado di conoscenza degli argomenti;
- migliorare la qualità dei servizi sanitari
sulla base dei bisogni non solo espressi
come domande di prestazioni, ma
anche inespressi, stimolando nuovi interventi per la realizzazione di servizi
sempre più rispondenti anche ai nuovi
bisogni dei pazienti;
- garantire una migliore qualità della
vita dei malati, partecipando attivamente allo sviluppo di percorsi intervento.
■ L’ASNPV onlus (Associazione Nazionale per la tutela del malato di
Psoriasi e Vitiligine) è un’Organizzazione
Non Lucrativa di Utilità Sociale (ONLUS)
riconosciuta ed iscritta all’anagrafe del
volontariato con associati in tutta Italia.
È membro EUROPSO ed è unico rappresentante italiano presso IFPA (Interational Federation of Psoriasis Associations) con la quale è supporter
ufficiale della Giornata Mondiale della
Psoriasi – World Psoriasis Day – in Italia.
AIFA - Ministero della Salute
■ L’associazione è attiva per il riconoscimento delle affezioni come malattie
sociali, inoltre:
- collabora con docenti universitari ed
istituti di ricerca nazionali ed internazionali;
- interviene presso istituti ed operatori
sanitari per migliorare l’assistenza;
- raccoglie e divulga gratuitamente
informazioni sulle nostre malattie,
terapie e servizi ai malati;
- organizza convegni tra enti, operatori ed utenti per la diffusione dell’informazione e l’orientamento terapeutico;
- organizza riunioni locali per favorire
l’incontro tra i pazienti anche per arginare il frequente disadattamento
sociale dovuto alle evidenti manifestazioni cutanee;
- sostiene i pazienti negli ambienti giudiziari contro gli abusi che subiscono;
- monitorizza le istituzioni;
- raccoglie le richieste dei malati formulando istanze nelle sedi appropriate e supporta e tutela il malato in
stato di necessità;
- partecipa agli organismi internazionali dei pazienti per migliorare la
qualità della vita dei malati;
- convenziona istituti di cura per il
contenimento delle spese terapeutiche;
- profonde ogni possibile sforzo nella
tutela del malato di psoriasi e vitiligine.
192
AGGIORNAMENTI
I metodi impiegati e i risultati attesi
Ambizione del progetto è quello di migliorare
l’assistenza dei pazienti con psoriasi nel nostro
paese. Il programma Psocare considererà l’articolazione dell’assistenza a differenti livelli e prevederà di armonizzare interventi educativi,
sviluppo di raccomandazioni cliniche condivise,
raccolta sistematica di informazioni relative ad
un’ampia base di pazienti. Gli obiettivi del programma si possono così riassumere:
Il programma prevede lo sviluppo integrato di
differenti attività di valutazione-ricerca (box 2).
1. Censimento delle attività assistenziali per la
psoriasi in Italia. Il censimento si propone di
identificare i centri dermatologici che si occupano di psoriasi in Italia e di raccogliere
informazioni sul numero di visite e ricoveri
ospedalieri per psoriasi eseguiti in un intervallo
di tempo definito, sulla presenza di servizi dedicati, sull’organizzazione dei servizi stessi.
2. Istituzione, sulla base delle informazioni ottenute dal censimento, di una rete di centri
dermatologici universitari ed ospedalieri,
rappresentativi e distribuiti in modo sufficientemente uniforme sul territorio nazionale, per la sorveglianza epidemiologica
dei trattamenti sistemici per la psoriasi.
3. Avvio, nell’ambito della rete di centri
clinici, del programma di valutazione degli
esiti a lungo termine dei trattamenti. Pur
rimanendo le decisioni terapeutiche affidate al giudizio finale dei medici partecipanti, dovranno essere attentamente
considerate, nel processo decisionale, raccomandazioni esplicite sviluppate ad hoc,
relative ai criteri di gestione clinica dei pazienti con psoriasi.
1. valutare i profili di cura e identificare i
fattori che determinano la decisione circa il
trattamento sistemico nella psoriasi;
2. descrivere gli esiti a lungo termine del trattamento sistemico, la “survavibility” del trattamento ed il profilo di sicurezza e confrontare
la resa di strategie assistenziali differenti. Stimare in modo realistico i benefici e i rischi
delle diverse opzioni terapeutiche disponibili;
3. studiare i fattori prognostici per la risposta
al trattamento nella psoriasi e valutare
l’impatto di decisioni nelle popolazioni
escluse dagli studi clinici (pazienti con patologie multiple, bambini, soggetti anziani,
donne in gravidanza). Identificare gruppi
specifici di pazienti a rischio più elevato di
cura inappropriata o di esiti sfavorevoli;
4. valutare la trasferibilità/praticabilità dei risultati della ricerca e delle linee-guida esistenti ed evidenziare le aree di maggiore incertezza-problematicità, con la possibilità di
fornire spunti importanti per la ricerca
presente e futura.
Box2
SINTESI
È evidente, come il programma richieda una
collaborazione attiva da parte dei medici di
DELLE ATTIVITÀ PREVISTE DAL PROGETTO
1. Censimento dei centri per la gestione clinica della psoriasi
2. Registro clinico
- Criteri di ingresso dei pazienti.
- Definizione di gravità.
3. Studio di outcome
- Sviluppo di raccomandazioni condivise per la gestione clinica.
- Raccolta delle informazioni (“remote
data capture”).
4. Analisi periodica dei dati
- Determinanti delle decisioni terapeutiche.
- Esiti a lungo termine.
- Benefici e rischi delle diverse opzioni
terapeutiche.
AIFA - Ministero della Salute
PSOCARE
- Fattori prognostici .
5. Attività di educazione/informazione
rivolte ai medici di medicina generale
6. Collaborazione con le associazioni
dei pazienti
- Monitoraggio della qualità dell’assistenza.
- Attività di educazione/informazione.
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
medicina generale. Non va, infine, trascurato
il contributo delle associazioni dei pazienti.
Potranno, in particolare, essere prodotti e valutati, in collaborazione con tali associazioni,
materiali di informazione/educazione rivolti
ai pazienti. Le associazioni potranno, inoltre,
svolgere un utile ruolo di monitoraggio, segnalando aspetti dell’assistenza che possono
essere ottimizzati e migliorati.
193
2004
Bibliografia
1. Naylor CD. Grey zones of clinical practice: some limits to evidence-based medicine. Lancet 1995; 345: 840-2.
2. Ellwood PM. Shattuck lecture. Outcomes management: a
technology of patient experience. N Engl J Med 1988; 318:
1549-56.
3. Epstein RS, Sherwood LM. From outcomes research to disease management: a guide for the perplexed. Ann Intern
Med 1996; 124: 832-7.
4. Williams HC. Health care needs assessment: dermatology.
NHS Research and Development Division, 1995.
5. Naldi L. Dermatology. In: Day S, Green SB, Machin D, eds.
Textbook of Clinical Trials. New York: John Wiley & Sons,
2004.
6. Naldi L, Colombo P, Placchesi EB, Piccitto R, Chatenoud L, La
Vecchia C, PraKtis Study Centers. Study design and preliminary
results from the pilot phase of the PraKtis study: self-reported
diagnoses of selected skin diseases in a representative sample
of the Italian population. Dermatology 2004; 208: 38-42.
7. Van de Kerkof PC, de Hoop D, de Korte J, et al. Patient compliance and disease management in the treatment of psoriasis
in the Netherlands. Dermatology 2000; 200: 292-8.
8. Spuls PL, Witkamp L, Bossuyt PM, Bos JD. The course of chronic plaque psoriasis in placebo groups of randomised clinical trials. Arch Dermatol 2004; 140: 338-44.
9. Stern RS. A promising step forward in psoriasis therapy.
JAMA 2003; 290: 3133-5.
10. Naldi L, Rzany B. Chronic plaque psoriasis. In: Clinical Evidence. Issues 11. BMJ Publishing Co, 2004
11. Edwards N. Clinical networks. Advantages include flexibility, strength, speed, and focus on clinical issues. BMJ
2002; 324: 63.
Per una ricerca clinica indipendente
in dermatologia
Il programma delineato ha l’ambizione di
concorrere a migliorare l’assistenza per la psoriasi nel nostro paese, valutando, per la prima
volta, su larga scala, i fattori che possono giocare un ruolo prognostico nella risposta ai
trattamenti sistemici ed il profilo di efficacia/sicurezza dei trattamenti stessi in condizioni di uso corrente. Il progetto può servire
ad armonizzare le strategie di trattamento per
la psoriasi nel nostro paese. La rete che si è
delineata può, inoltre, rappresentare una
risorsa per lo sviluppo futuro di programmi di
sperimentazione clinica indipendente in dermatologia11.
Gruppo di lavoro Psocare: A. Addis, S. Chimenti, A. Giannetti,
M. Maccarone, L. Naldi, M. Picardo, P. Rossi, C. Tomino.
a proposito di…
Medicinali generici
È stata pubblicata la nuova lista di trasparenza dei medicinali inseriti nell’elenco dei farmaci generici (Legge 178/2000) con i relativi prezzi di riferimento aggiornati al 24 gennaio 2005. L’elenco è completato sulla base dei medicinali attualmente in commercio ed è disponibile sul sito dell’Agenzia Italiana del Farmaco (www.agenziafarmaco.it).
AIFA - Ministero della Salute
Concorso “fotografare il rischio”
ANCORA, OCCHIO
AL RISCHIO!
La redazione del Bollettino d’Informazione sui farmaci ha iniziato a ricevere le vostre foto su “Fotografare
il rischio”. Si comunica ai lettori che la scadenza del concorso è stata prorogata al 31 maggio 2005 per
dare la possibilità a chi ancora non l’ha fatto di inviarci i propri scatti. Di seguito si riporta nuovamente
il regolamento del concorso.
REGOLAMENTO DEL CONCORSO
“FOTOGRAFARE IL RISCHIO”
Art. 1 Al concorso potranno partecipare i lettori
del BIF, ossia i medici e i farmacisti che ricevono
gratuitamente i fascicoli del Bollettino.
Art. 6 Le foto dovranno pervenire entro e non
oltre il 31/05/2005, fa fede il timbro postale o la
data di invio della e-mail.
Art. 2 Le foto dovranno avere come tema il
“rischio”. Gli autori dovranno sentirsi liberi di
esprimere la propria creatività, pertanto le foto non
dovranno essere necessariamente “realistiche” e di
contenuto medico-scientifico.
Art. 7 Il giudizio di qualità sulle foto sarà compito
di una giuria composta da 5 esperti. Questi individueranno un vincitore e segnaleranno 50 foto meritevoli. L’esito del concorso verrà comunicato sul
BIF, unitamente alla pubblicazione della foto vincitrice corredata da un commento della giuria. Sulla
versione online del BIF, oltre a quella vincitrice,
verranno altresì pubblicate le foto menzionate come
meritevoli.
Art. 3 Ogni autore dovrà inviare 2 copie per ogni fotografia che vorrà sottoporre a valutazione. Le foto
dovranno essere in bianco e nero, accompagnate da
didascalia, nome, cognome, recapito postale e telefonico, qualifica dell’autore, e dalla liberatoria
firmata dal soggetto eventualmente fotografato.
Art. 8 L’autore della foto vincitrice riceverà in
premio una fotocamera digitale semiprofessionale.
Agli autori delle 50 foto meritevoli verrà inviata in
dono l’esclusiva T-shirt del BIF: l’unica "vera maglia
della salute"!
Art. 4 Le foto potranno essere fornite sia in formato
a stampa, sia digitale. Il formato di quelle a stampa
dovrà essere 18X24; la risoluzione minima di quelle
digitali dovrà essere 1280X1024 a 300 DPI.
Art. 5 Le foto in formato a stampa dovranno essere
inviate al seguente indirizzo postale:
Concorso fotografico Bollettino di Informazione sui
Farmaci
“Fotografare il rischio”
c/o Il Pensiero Scientifico Editore
Via Bradano 3/c – 00199 Roma
Le foto in formato digitale dovranno essere inviate
al seguente indirizzo mail:
[email protected]
specificando in oggetto: “fotografare il rischio”.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
195
FARMACOVIGILANZA
Rofecoxib e rischio
cardiovascolare
Dal momento del loro lancio sul mercato, i
cox-2 inibitori hanno goduto di un ampio
successo commerciale. Al boom prescrittivo ha
contribuito in grande misura la forte pressione
promozionale finalizzata a sottolineare, a parità di
efficacia, la loro minore gastrolesività rispetto ai
farmaci antinfiammatori steroidei (FANS) tradi-
zionali. Questo, nonostante il profilo di sicurezza
dei coxib non fosse ancora chiaro e nonostante
fossero apparsi da subito alcuni dubbi sulla sicurezza cardiovascolare1.
Nella tabella vengono riportate, in forma schematica e cronologica, le evidenze accumulate sui
rischi cardiovascolari associati al rofecoxib.
1999: Rofecoxib entra in commercio in USA
- Dati relativi a 5435 pazienti esposti al farmaco. La maggior parte dei pazienti aveva
assunto il farmaco per meno di 6 mesi. Il confronto con il placebo era riferito ai
dati relativi a 6 settimane di studio2.
- Nel complesso, bassa incidenza di eventi trombotici sia nel gruppo che riceveva
rofecoxib, sia in quello che riceveva placebo o FANS tradizionale2.
2000: Pubblicazione dello studio VIGOR3
- I risultati hanno dimostrato una incidenza di eventi cardiovascolari ischemici più
elevati tra i pazienti trattati con rofecoxib 50 mg/die rispetto ai trattati con naprossene 1000 mg/die (0,4% vs 0,1%).
- Non era chiaro se i risultati fossero dovuti all’azione protrombotica del rofecoxib
o a quella cardioprotettiva del naprossene.
2000-2004: Studi epidemiologici e sorveglianza postmarketing
- Dopo l’entrata nel mercato, sono state condotte metanalisi e revisioni sistematiche
per cercare di definire gli effetti cardiovascolari dei COX2 inibitori4-8.
- Sono state fatte varie analisi sull’effetto cardiovascolare dei coxib in fase di postmarketing e sono stati condotti trial clinici e studi osservazionali rivolti, comunque,
più alla valutazione dell’efficacia che agli effetti cardiovascolari9-12.
2004: Ritiro di Rofecoxib
- APPROVe, lo studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato verso placebo,
ha dimostrato un aumento del rischio relativo di eventi cardiovascolari non fatali,
a partire dal diciottesimo mese di trattamento continuativo nei pazienti che assumevano il rofecoxib 25 mg rispetto placebo13.
AIFA - Ministero della Salute
196
FARMACOVIGILANZA
4. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular
events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA
2001; 286: 954-9.
5. Wright J. The double-edged sword of COX-2 selective
NSAIDs. CMAJ 2002; 167: 1131-7.
6. Reicin AS, Shapiro D, Sperling RS, Barr E, Yu Q.
Comparison of cardiovascular thrombotic events in
patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus
nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac and nabumetone). Am J Cardiol 2002;
89: 204-9.
7. Weir MR, Sperling RS, Reicin A, Gertz BJ. Selective COX-2
inhibition and cardiovascular effects: a review of the rofecoxib development program. Am Heart J 2003; 146: 591604.
8. The Cochrane Central Register of Controlled Trials. The
CochraneLibrary. Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley
and Sons, Ltd.
9. Ray WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet
2002; 359: 118-23.
10. Layton D, Riley J, Wilton LV, Shakir SA. Safety profile of
rofecoxib as used in general practice in England: results of
a prescription-event monitoring study. Br J Clin Pharmacol
2003; 55: 166-74.
11. Layton D, Heeley E, Hughes K, Shakir SA. Comparison of
the incidence rates of thromboembolic events reported for
patients prescribed rofecoxib and meloxicam in general
practice in England using prescription-event monitoring
(PEM) data. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 1342-53.
12. Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, et al. Cyclo-oxigenase-2
inhibitors versus non-selective non-steroidal antinflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in
elderly patients: a population-based cohort study. Lancet
2004; 363: 1751-6.
13. Bresalier R, Lanas A, Morton D, et al. Vioxx cardiovascular
safety from theAPPROVe study. www.rheuma
tology.org/annual/press/APPROVesession_annouce.p
df (accesso verificato il 16 dicembre 2004).
14. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA,
Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib:
cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021-9.
In seguito al ritiro del rofecoxib, è stata pubblicata una metanalisi14 che tende a dimostrare
come l’aumentato rischio di infarto miocardico
associato al Vioxx® fosse evidente già dai dati disponibili nel 2000 e come l’effetto cardioprotettivo del naprossene, emerso dall’analisi di studi
osservazionali, fosse troppo basso (0,86 [95% IC
0,75-0,99]) per poter giustificare i risultati dello
studio VIGOR.
Dall’analisi è emerso infine che non ci sono
dati che supportano quanto dichiarato dalla
Merck Sharp & Dohme, relativamente al fatto che
il rischio cardiovascolare può comparire solo
dopo 18 mesi di trattamento.
Rimangono, comunque, da chiarire ancora
alcuni aspetti circa il probabile effetto di classe di
questi farmaci.
Bibliografia
1. US Food and Drug Administration Warning Letter 17 settembre 2001. Disponibile
www.fda.gov/cder/warn/2001/9456.pdf (accesso verificato il 16 dicembre 2004).
2. US Food and Drug Administration: Center for Drug
Evaluation and Research. Approval package: Vioxx
(Rofecoxib) Tablets. Company: Merck Research
Laboratories. Application No.: 021042 &021052. Approval
date: 5/20/99.
www.fda.gov/cder/foi/nda/99/021042_52_Vioxx.ht
m (accesso verificato il 16 dicembre 2004).
3. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of
upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen
in patients with reumatoid arthritis. VIGOR Study Group.
N Engl J Med 2000; 343: 1520-8.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
197
2004
Il consumo dei Coxib in Italia
I dati dell’Osservatorio Nazionale sull’Impiego
dei Medicinali (OsMed) evidenziano che, a partire
dal 2000 (anno dell’immissione in commercio di rofecoxib e celecoxib), tali farmaci si sono rapidamente
collocati tra gli antinfiammatori più prescritti.
La figura 1 riporta l’andamento dei consumi di
rofecoxib e celecoxib nel periodo gennaio 2000luglio 2004, mostrando complessivamente un
trend in crescita.
Relativamente alle singole molecole si osserva
che il celecoxib è stato più prescritto rispetto al rofecoxib. Tuttavia il divario tra i consumi dei due
farmaci si è andato progressivamente riducendo nel
periodo in analisi, grazie ad un trend mantenutosi
in crescita per rofecoxib e una lieve flessione, a
partire dal 2002, nei consumi di celecoxib.
Al termine del periodo analizzato in figura 1
(luglio 2004), il consumo dei due farmaci si attestava su valori sovrapponibili, pari a 4,03 DDD
1000 ab/die per rofecoxib e 4,31 per celecoxib.
I dati relativi al 2004 confermano un considerevole aumento della prescrizione dei farmaci
anti-cox2: + 32% nel periodo gennaio-settembre
rispetto allo stesso periodo del 2003.
Nel corso dell’anno sono stati commerciaFigura 1 – Andamento dei consumi.
lizzati altri due farmaci anti-cox2: etoricoxib, nel
mese di marzo, e valdecoxib ad agosto.
La figura 2 mostra come, dopo un solo mese
dall’immissione sul mercato di etoricoxib, i consumi di questo farmaco si sono attestati a livelli superiori rispetto agli altri coxib e ciò può essere probabilmente spiegato con la forte pressione promozionale effettuata per il lancio commerciale.
Sin dalla loro introduzione sul mercato, infatti,
i coxib hanno avuto un notevole successo in termini di vendite, favorito in larga misura dalle intense campagne promozionali finalizzate ad enfatizzare la loro minore gastrolesività rispetto ai
FANS tradizionali. Questo nonostante il profilo di
sicurezza di tali farmaci non fosse del tutto accertato e fossero apparsi alcuni dubbi sulla sicurezza
cardiovascolare già prima del ritiro dal mercato
del rofecoxib.
Vale la pena precisare che i dati di consumo qui
illustrati, riferendosi ad un periodo precedente al
verificarsi di questi ultimi eventi, non ne sono in
alcun modo influenzati; sarà quindi interessante
osservare l’evoluzione del fenomeno nei prossimi
mesi, anche a fronte di eventuali nuove evidenze
o interventi regolatori.
DDD 1000 ab/die
10
6
4,72
4,68
8,32
8,34
4,54
4,31
3,78
4,03
4
2
2,20
1,00
3,23
2,75
1,11
0
Figura 2 – Confronto andamento tra
etoricoxib e gli altri coxib.
7,95
7,43
8
2000
2001
Rofecoxib
2002
Celecoxib
2003
2004
Coxib
10
6
4
AIFA - Ministero della Salute
set-04
lug-04
ago-04
giu-04
apr-04
mag-04
feb-04
mar-04
dic-03
gen-04
ott-03
nov-03
set-03
lug-03
Etoricoxib
Valdecoxib
ago-03
giu-03
apr-03
mar-03
feb-03
0
mag-03
Celecoxib
Rofecoxib
2
gen-03
DDD (milioni)
8
198
bollettino d’informazione sui farmaci
LA PAGINA DEL PAZIENTE
Rofecoxib:
domande e risposte
La Ditta Merck ha annunciato il
ritiro mondiale del farmaco a
base di rofecoxib denominato
Vioxx. In Italia il rofecoxib è commercializzato anche con altri
nomi: Vioxx®, Arofexx®, Coxxil®,
Dolcoxx®, Dolostop® e Miraxx®.
A cosa serve questo
farmaco?
Il rofecoxib è un antinfiammatorio non steroideo, inibitore
selettivo della Cox 2. Si tratta di
un farmaco utilizzato in Italia dietro prescrizione medica - per
il trattamento sintomatico dell’artrosi e dell’artrite reumatoide
nell’adulto.
Il ritiro è stato richiesto da
qualche Agenzia Sanitaria
Mondiale?
No, è stata la Ditta produttrice a
decidere spontaneamente il ritiro.
Cosa ha deciso l’AIFA?
L’AIFA ha diramato un comunicato stampa riguardo l’utilizzo
dei farmaci a base di rofecoxib.
Inoltre, l’AIFA ha disposto:
• il ritiro immediato dal commercio di tutte le specialità a
base di rofecoxib;
• le procedure urgenti di gestione
dell’informazione attraverso il
coinvolgimento della Rete Nazionale di Farmacovigilanza;
• l’interruzione di tutte le sperimentazioni cliniche in corso
con rofecoxib;
• l’attivazione del numero verde
Farmaci-line 800571661.
Cosa devo fare se sono in
trattamento con il rofecoxib?
L’AIFA consiglia a tutti i pazienti che si trovavano in cura
con rofecoxib di contattare il
proprio medico per valutare un
trattamento terapeutico alternativo. Ogni decisione su
nuove terapie o sull’interruzione delle stesse deve essere
valutata dal proprio medico
curante.
Quali sono gli effetti collaterali a livello cardiaco?
Gli ultimi studi, che hanno portato alla decisione di ritiro del
farmaco dal mercato, hanno evidenziato che le specialità medicinali a base di rofecoxib possono
aumentare il rischio di eventi avversi a livello cardiovascolare,
come attacco cardiaco e infarto.
In particolare, sulla base di un recente studio (denominato APPROVe) è stato valutato che il rischio di eventi cardiovascolari è
di 3 casi ogni 400 pazienti/anno
di trattamento, rispetto a placebo (sostanza non attiva).
AIFA - Ministero della Salute
Quali sono gli studi su cui
si basa il ritiro di questo
farmaco?
La decisione della Ditta produttrice è la conseguenza dei risultati emersi da un nuovo
studio clinico denominato
APPROVe. Questo studio era
stato disegnato per verificare
l’efficacia del rofecoxib, rispetto al trattamento con
placebo (sostanza non attiva),
nella prevenzione delle recidive di polipi intestinali, in
pazienti con anamnesi di
adenoma colorettale. Questo
studio, che aveva arruolato più
di 2600 pazienti e aveva una
durata prevista di tre anni, è
stato interrotto per un
aumento del rischio di eventi
cardiovascolari avversi, quali
attacco cardiaco e infarti, che
sono stati osservati dopo 18
mesi di trattamento continuo
con il rofecoxib.
Perché questo studio non è
stato interrotto prima?
Lo studio APPROVe ha cominciato ad arruolare i pazienti nel
2000. I risultati analizzati fino
ad ora non avevano mostrato
alcun aumento del rischio di
maggiore incidenza di eventi
cardiovascolari collegati all’utilizzo del rofecoxib. Il rischio
di tali reazione avverse è stato
messo in luce dall’analisi degli
esposti al farmaco per più di 18
mesi.
✂
Quale iniziativa ha intrapreso la Ditta Merck il
30 settembre 2004?
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
Al momento in cui il rofecoxib è stato messo in
commercio cosa sapevano
le Agenzie Sanitarie e Regolatorie in merito al
rischio di eventi cardiovascolari associati all’uso di
questo medicinale?
Quali altri farmaci appartengono alla classe del rofecoxib?
Il rofecoxib è un inibitore selettivo delle COX 2, un farmaco antinfiammatorio non steroideo.
Altri farmaci in commercio della
stessa classe sono il celecoxib, il
valdecoxib, l’eterocoxib e il parecoxib. Al momento, le misure
di ritiro dal commercio assunte
riguardano unicamente il rofecoxib, ma sono comunque in
corso di valutazione, da parte
delle autorità, i dati relativi alla
sicurezza cardiovascolare di altri
coxib (celecoxib, valdecoxib,
parecoxib).
Il ritiro di rofecoxib
implica che gli altri
farmaci della stessa classe
siano pericolosi?
A tutt’oggi, i dati di tossicità cardiovascolare hanno portato al ritiro dal mercato di rofecoxib, all’interruzione degli studi clinici
condotti con celecoxib e alla modifica delle indicazioni d’uso di
valdecoxib e parecoxib. In generale, tutti i FANS (farmaci antinfiammatori non steroidei) e i
COXIB sono associati ad un aumento del rischio, specialmente
di sanguinamento gastrointestinale, se assunti cronicamente,
ma anche di tossicità renale ed
✂
L’ente americano Food and Drug
Administration ha approvato il
medicinale a base di rofecoxib nel
maggio del 1999, mentre in Italia
è entrato in commercio l’anno
successivo. I primi risultati sulla
sicurezza dell’impiego del farmaco includevano circa 5000 pazienti e non evidenziavano un aumento del rischio d’infarto del
miocardio e/o attacco cardiaco.
Uno studio successivo, VIGOR,
effettuato con l’obiettivo di valutare gli effetti collaterali del farmaco quali ulcere allo stomaco e
sanguinamento, aveva mostrato
che i pazienti in terapia con rofecoxib presentavano meno ulcere
e sanguinamento rispetto ad altri
antinfiammatori quali il naprossene. Lo stesso studio aveva evidenziato un certo numero di
eventi cardiovascolari correlati all’utilizzo del rofecoxib. A seguito
di ciò, l’EMEA, l’Agenzia Europea
dei Medicinali, aveva effettuato
un riesame completo dei dati di sicurezza del farmaco e inserito
delle avvertenze d’uso specifiche
per i pazienti con storia di patologia cardiovascolare. La stessa
AIFA, attraverso recenti pubblicazioni ufficiali (Bollettino d’Informazione sui Farmaci, Farmacovigilanza News), aveva aggiornato
gli operatori sanitari relativamente al profilo rischio/beneficio
del rofecoxib.
A seguito di ciò, la Ditta produttrice ha condotto una serie di
studi a lungo termine per valutare la sicurezza del farmaco per
uso cronico.
AIFA - Ministero della Salute
199
2004
epatica. Per questo motivo i pazienti in terapia cronica con
questi farmaci (di solito intesa
come superiore a due settimane),
devono essere seguiti dal proprio
medico al fine di valutare il giusto
profilo di sicurezza del farmaco.
Dove posso trovare
qualche informazione in
merito all’argomento?
Tutti i comunicati riguardanti le
decisioni assunte sono disponibili sul sito del Ministero della
Salute e sul sito dell’AIFA. È possibile inoltre, contattare il servizio Farmaci-line al numero
verde 800571661, attivo dal lunedì al venerdi dalle 10 alle 13 e
dalle 14 alle 17.
Posso ancora trovare il
farmaco in vendita in
farmacia?
No. Tutte le specialità a base di
questo principio attivo sono
state ritirate dal commercio con
decorrenza immediata.
Come faccio a segnalare
alle Autorità Competenti
una reazione collaterale
seria associata al farmaco?
Si raccomanda di riferire gli
eventi avversi in modo dettagliato al proprio medico o al farmacista. Le schede di segnalazione per il cittadino sono
inoltre disponibili presso i servizi di farmacovigilanza di ogni
ASL e ospedale.
200
DEAR DOCTOR LETTER
Si pubblicano di seguito delle Dear Doctor Letter (DDL) recentemente inviate ai medici per diffondere tempestivamente nuove evidenze sulla sicurezza di alcuni medicinali. Le DDL sono concordate con l’Agenzia Italiana
del Farmaco (AIFA) che quindi ne condivide i contenuti; con la loro pubblicazione sul Bollettino d’Informazione
sui Farmaci si intende sottolinearne l’importanza e facilitarne l’archiviazione. Si ricorda inoltre che per ulteriori
informazioni ci si può rivolgere via fax all’Ufficio Farmacovigilanza dell’AIFA, al numero: 06/59944142.
Nota informativa importante
dell’AIFA
■ Rofecoxib:
ritiro volontario immediato
dai mercati mondiali di
tutte le specialità medicinali
contenenti rofecoxib
(in Italia Vioxx®, Arofexx®,
Coxxil®, Dolcoxx®,
Dolostop® e Miraxx®)
Gentile dottoressa, caro dottore,
L’AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco, è stata oggi informata del
ritiro volontario immediato da
parte dell’azienda farmaceutica
Merck Sharp and Dohme, a livello
mondiale, di tutte le specialità
contenenti rofecoxib, un antinfiammatorio selettivo inibitore
della ciclo ossigenasi 2.
Tale ritiro è avvenuto a seguito di
un aumento del rischio di eventi
trombotici (tra cui infarto del
miocardio e stroke) rispetto al placebo verificatisi durante uno
studio clinico con un trattamento
a lungo termine. I medici devono
individuare un’alternativa terapeutica per i propri pazienti in
trattamento con le specialità medicinali a base di rofecoxib.
Informazioni di base
Il rofecoxib è un antinfiammatorio non steroideo inibitore
della ciclo ossigenasi 2, autorizzato per la prima volta in Italia
nel Giugno 2000.
È indicato per il trattamento sintomatico dell’artrosi o dell’artrite
reumatoide nell’adulto.
Dopo la prima commercializzazione, la sicurezza cardiovascolare del rofecoxib e degli altri
inibitori della ciclo ossigenasi 2 è
stata più volte rivalutata a livello
nazionale ed europeo.
Il profilo beneficio/rischio dell’intera classe dei COX 2 è stato,
inoltre, oggetto di una procedura di arbitrato a livello del
CPMP, che si è conclusa nel
mese di Novembre 2003 con un
parere favorevole al mantenimento dell’autorizzazione all’Immissione in Commercio, in
accordo alle modifiche armonizzate apportate al Riassunto
delle caratteristiche del prodotto
di tutte le specialità medicinali
appartenenti alla classe.
Le conclusioni del CPMP sono
state inoltre riportate nel dettaglio
in un articolo pubblicato sul BIF
N. 1/2004.
Nuovi dati
Lo studio APPROVe è uno studio
multicentrico, randomizzato, in
doppio cieco, controllato verso
placebo, condotto per determinare gli effetti di un trattamento di tre anni con Vioxx
sulle recidive di polipi neoplastici del grosso intestino in
pazienti con storia di adenoma
colorettale.
AIFA - Ministero della Salute
Nello studio, iniziato nel 2000,
sono stati arruolati 2600 pazienti
trattati con Vioxx 25 mg o
placebo.
25 pazienti trattati con placebo e
45 pazienti trattati con Vioxx
hanno presentato un evento
trombotico grave confermato.
Il tasso di eventi è risultato di circa
3/400 pazienti/anno per il placebo
e di circa 6/400 pazienti/anno per
i pazienti in trattamento con
Vioxx, corrispondente ad un
aumento assoluto del rischio di 3
casi aggiuntivi ogni 400 pazienti/anno di trattamento. Tale
differenza si è manifestata solo
dopo 18 mesi di trattamento.
Sulla base di questi dati, l’azienda
titolare dell’autorizzazione alla
immissione in commercio, Merck
Sharp and Dohme, ha oggi annunciato il ritiro dal mercato
mondiale di tutte le specialità
conteneti rofecoxib con effetto
immediato e ha interrotto tutti gli
studi clinici.
I dati sopra riportati si riferiscono
al solo rofecoxib.
Cosa deve fare il paziente?
I pazienti in trattamento con le
specialità medicinali contenenti
rofecoxib (in Italia Vioxx,
Arofexx, Coxxil, Dolcoxx, Dolostop e Miraxx) devono interrompere il trattamento e contattare il proprio medico, che
individuerà una possibile alternativa terapeutica.
201
DEAR DOCTOR LETTER
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie
europee e l’AIFA
■ Celecoxib (Celebrex®).
Nuove informazioni di
sicurezza sul rischio
cardiovascolare
Gentile dottoressa, caro dottore,
Pfizer è consapevole che Lei ed i suoi
pazienti state probabilmente valutando le opzioni terapeutiche attualmente disponibili per il trattamento
dell’artrosi. Con la presente lettera
desideriamo fornirLe informazioni
aggiornate allo scopo di permetterLe
di prendere una decisione consapevole per i suoi pazienti.
Celecoxib è indicato per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi e dell’artrite reumatoide. La
dose giornaliera raccomandata per
l’osteoartrosi è di 200 mg una volta
al giorno o in due dosi refratte. In
pazienti in cui il sollievo dei sintomi
non si è dimostrato sufficiente, una
dose da 200 mg due volte al giorno
può aumentare l’efficacia.
La dose giornaliera raccomandata
per l’artride reumatodie è di 200400 mg in due dosi refratte.
La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per entrambe le indicazioni.
Il 16 dicembre 2004 Pfizer ha ricevuto nuove informazioni relative
alla sicurezza cardiovascolare del
proprio COX-2 inibitore celecoxib.
Queste nuove informazioni derivano dall’analisi di due studi di
prevenzione oncologica a lungo
termine.
Il Comitato Indipendente per la Revisione dei Dati di Sicurezza che ha
esaminato questi studi ha informato
Pfizer che l’analisi dei dati indica che
uno degli studi (APC Adenoma Prevention with Celecoxib – studio di prevenzione oncologica) ha dimostrato
un aumento del rischio cardiovasco-
lare con celecoxib rispetto al placebo, mentre l’altro studio (PreSAP
Prevention of Sponteneous Adenomatous Polyps – anch’esso di prevenzione oncologica) non ha rivelato
un aumento del rischio cardiovascolare rispetto al placebo.
Lo studio APC, sponsorizzato dal
National Cancer Insitute (NCI), includeva pazienti a cui veniva somministrato celecoxib alla dose di 400
mg e 800 mg al giorno o placebo. La
durata media del trattamento in
questo studio è stata di 33 mesi.
L’NCI è uno degli Istituti di Sanità
degli USA (NIH). Secondo l’NCI, i recenti risultati hanno mostrato un
aumento del rischio di eventi cardiovascolari maggiori, fatali e non
fatali (stroke, infarto miocardico o
decesso) approssimativamente di
2,5 volte nei pazienti cui veniva
somministrato celecoxib alla dose
di 400 mg al giorno e un aumento di
3,4 volte al dosaggio di 800 mg al
giorno rispetto al placebo. In questo
studio condotto su oltre 2000 pazienti trattati ci sono stati 6 eventi
cardiovascolari maggiori, fatali o
non fatali, nel gruppo in trattamento con placebo (n=679), 15
eventi nel gruppo che assumeva celecoxib 400 mg al giorno (n=685) e
20 nel gruppo che assumeva celecoxib 800 mg al giorno (n=671).
Sebbene il numero di eventi cardiovascolari riportati sia stato modesto
(41 eventi), l’aumentata proporzione di eventi osservata con celecoxib rispetto al placebo è stata statisticamente significativa per ogni
gruppo di trattamento. Come dichiarato dal NCI, questi eventi passano dallo 0,9% nel gruppo di pazienti in placebo, al 2,2% dei pazienti nel gruppo celecoxib 400
mg/die, al 3,0% nei pazienti trattati
con celecoxib 800 mg/die.
Lo studio PreSAP, sponsorizzato da
Pfizer, includeva pazienti che assumevano 400 mg di celecoxib al
giorno (n=933) o placebo (n=628).
AIFA - Ministero della Salute
La durata media di trattamento in
questo studio è stata sovrapponibile a quella dello studio APC.
Questo studio non ha dimostrato
alcun incremento del rischio di
eventi cardiovascolari per celecoxib
rispetto al placebo. Questi risultati
sono basati su un modello di analisi
identico a quello utilizzato per valutare il rischio cardiovascolare nello
studio APC e condotto dallo stesso
Comitato Indipendente per la Revisione dei Dati di Sicurezza. Come
dichiarato dal NCI, questi eventi
passano dall’1,8% nel gruppo di pazienti in placebo (11 eventi),
all’1,7% nel gruppo di pazienti in
celecoxib 400 mg/die (16 eventi). Il
rischio relativo di celecoxib confrontato al placebo è pari ad 1,0.
Sulla base dei risultati derivati dallo
studio APC, la somministrazione di
celecoxib è stata sospesa in entrambi gli studi. Le informazioni derivate da questi studi sono state ricevute da Pfizer il 16 dicembre 2004 e
sono state condivise con le Autorità
Regolatorie: la FDA, l’EMEA ed altre
agenzie regolatorie nel mondo.
Pfizer ha appena avuto accesso ai
dati globali e di analisi su cui si è
basata la decisione del Comitato
Indipendente per la Revisione dei
Dati di Sicurezza. Pfizer si è già attivata per avere una piena comprensione dei risultati e comunicare rapidamente le nuove informazioni alle agenzie regolatorie,
ai medici e ai pazienti.
Nel frattempo, i medici devono
considerare opzioni di trattamento
appropriate per i loro pazienti che
sono in trattamento con celecoxib.
Fattori da tenere in considerazione
sono: questa nuova informazione
sull’uso a lungo termine di celecoxib rispetto al placebo; i dati attualmente disponibili per celecoxib; la sicurezza di trattamenti alternativi quali i FANS e il rapporto
rischio-beneficio generale per il
singolo paziente.
202
DEAR DOCTOR LETTER
Nota informativa importante concordata con le autorità regolatorie
europee e l’AIFA
■ Valdecoxib (Bextra®) e pa-
recoxib sodico (Dynastat®).
Rischi cardiovascolari in
pazienti sottoposti ad intervento di bypass aortocoronarico e gravi reazioni
cutanee
Gentile dottoressa, caro dottore,
Pfizer desidera richiamare la Sua attenzione in merito ad alcune nuove
informazioni di sicurezza relative
ad eventi avversi cardiovascolari e
reazioni cutanee gravi che si possono manifestare durante il trattamento con valdecoxib (Bextra®).
Bextra® per uso orale è stato commercializzato per la prima volta nell’Unione Europea (UE) nell’aprile
2003 ed è indicato per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi e dell’artrite reumatoide e della
dismenorrea primaria.
NUOVA
CONTROINDICAZIONE NEI PA-
ZIENTI SOTTOPOSTI AD INTERVENTO DI
BYPASS AORTO-CORONARICO
Bextra® è CONTROINDICATO nel
trattamento del dolore post-operatorio in seguito ad intervento di bypass aorto-coronarico e non deve
essere utilizzato in tale contesto.
Bextra® (Valdecoxib) e Dynastat® 1
(parecoxib sodico) sono stati valutati per il trattamento del dolore
conseguente ad intervento di bypass aorto-coronarico.
Nel primo studio è stata valutata la
sicurezza di parecoxib sodico/valdecoxib 40 mg BID somministrati
1
Dynastat per uso endovenoso è stato commercializzato nell’Unione Europea (UE) nel
marzo 2002 ed è indicato per il trattamento
a breve termine del dolore post-operatorio.
per un periodo fino a 14 giorni in
462 pazienti (311 trattati con parecoxib sodico/valdecoxib e 151 con
placebo).
Nel secondo studio è stata valutata
la sicurezza di parecoxib sodico (40
mg seguiti da 20 mg BID)/valdecoxib 20 mg BID o placebo/valdecoxib 20 mg BID o placebo/placebo
per un periodo fino a 10 giorni in
1671 pazienti (544 trattati con parecoxib/valdecoxib, 544 con placebo/valdecoxib e 548 con placebo/placebo).
Entrambi gli studi hanno evidenziato una frequenza maggiore di
eventi cardiovascolari tromboembolici gravi (per es. infarto del
miocardio, accidenti cerebrovascolari) nel gruppo trattato con
parecoxib sodico/valdecoxib rispetto al gruppo di pazienti trattati con placebo. Questo dato non
è stato osservato in un contesto di
chirurgia generale.
Il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto ed il Foglio Illustrativo
di Bextra® sono stati aggiornati in
relazione a quanto sopra riportato.
Stiamo programmando nuovi
studi clinici per valutare la sicurezza cardiovascolare di Bextra®
nel trattamento a lungo termine
di pazienti affetti da artrite.
AGGIORNAMENTO
DELLE INFORMA-
ZIONI RELATIVE ALLE REAZIONI CUTANEE GRAVI
• Gravi reazioni cutanee, alcune
fatali, quali eritema multiforme,
dermatiti esfoliative, sindrome
di Stevens-Johnson ed epidermolisi necrotica sono state segnalate nella fase di farmacovigilanza post-marketing in pazienti
in trattamento con valdecoxib.
• La frequenza di segnalazione di
gravi reazioni cutanee sembra essere maggiore per valdecoxib rispetto ad altri inibitori selettivi
della COX-2.
AIFA - Ministero della Salute
• Sembra che i pazienti siano maggiormente a rischio per questi
eventi all’inizio della terapia in
quanto l’insorgenza di questi si
verifica nella maggior parte dei
casi nelle prime 2 settimane di
trattamento.
• Anche i pazienti che non hanno
un’anamnesi di allergie alle
sulfonamidi possono essere a rischio di gravi reazioni cutanee.
• Il trattamento con valdecoxib
deve essere interrotto alla prima
comparsa di rash cutaneo, lesioni delle mucose o qualsiasi
altro segno di ipersensibilità.
Pfizer ha modificato il Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto
per includere le suddette avvertenze.
Gentile dottoressa, caro dottore,
Pfizer desidera informarla in merito ad alcune nuove informazioni
relative ad eventi avversi cardiovascolari e reazioni cutanee gravi che
si possono manifestare durante il
trattamento con parecoxib sodico
(Dynastat®). Dynastat® per uso endovenoso è stato commercializzato per la prima volta nell’Unione Europea (UE) nel marzo
2002 ed è indicato per il trattamento del dolore post-operatorio
a breve termine.
NUOVA
CONTROINDICAZIONE IN PA-
ZIENTI SOTTOPOSTI AD INTERVENTO DI
BYPASS AORTO-CORONARICO
Dynastat® è CONTROINDICATO
nel trattamento del dolore postoperatorio in seguito ad intervento
di bypass aorto-coronarico e non
deve essere utilizzato in questo
contesto.
Dynastat® (parecoxib sodico) e
Bextra® 2 (valdecoxib) sono stati
203
DEAR DOCTOR LETTER
valutati per il trattamento del dolore conseguente ad intervento di
bypass aorto-coronarico.
Nel primo studio è stata valutata la
sicurezza di parecoxib sodico/valdecoxib 40 mg BID somministrati
per un periodo fino a 14 giorni in
462 pazienti (311 trattati con parecoxib sodico/valdecoxib e 151
con placebo).
Nel secondo studio è stata valutata
la sicurezza di parecoxib sodico
(40 mg seguiti da 20 mg BID)/valdecoxib 20 mg BID o placebo/valdecoxib 20 mg BID o placebo/placebo per un periodo fino a 10
giorni in 1671 pazienti (544 trattati con parecoxib/valdecoxib,
544 con placebo/valdecoxib e 548
con placebo/placebo).
Entrambi gli studi hanno evidenziato una frequenza maggiore di
eventi cardiovascolari tromboembolici gravi (per es. infarto del
miocardio, accidenti cerebrovascolari) nel gruppo trattato con
parecoxib sodico/valdecoxib rispetto al gruppo di pazienti trattati con placebo. Questo dato non
è stato osservato in un contesto di
chirurgia generale.
Il Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto ed il Foglio Illustrativo di Dynastat® sono stati aggiornati in relazione a quanto
sopra riportato.
AGGIORNAMENTO
DELLE INFORMA -
ZIONI RELATIVE ALLE REAZIONI CU -
Nota informativa importante concordata tra l’azienda e l’AIFA
TANEE GRAVI
• Gravi reazioni cutanee, alcune
delle quali fatali, tra cui eritema
multiforme, dermatiti esfoliative,
sindrome di Stevens-Johnson e
epidermolisi necrotica sono state
segnalate nella fase di farmacovigilanza post-marketing in pazienti
in trattamento con valdecoxib.
• La frequenza di gravi reazioni cutanee sembra essere maggiore
per valdecoxib rispetto ad altri
inibitori selettivi della COX-2.
• Sembra che i pazienti siano maggiormente a rischio per questi
eventi all’inizio della terapia in
quanto l’insorgenza di questi si
verifica nella maggior parte dei
casi nelle prime 2 settimane di
trattamento.
• Anche i pazienti che non hanno
un’anamnesi di allergie alle
sulfonamidi possono essere a rischio di gravi reazioni cutanee.
• Il trattamento con parecoxib sodico deve essere interrotto alla
prima comparsa di rash cutaneo,
lesioni delle mucose o qualsiasi
altro segno di ipersensibilità.
Pfizer ha modificato il Riassunto
delle Caratteristiche del Prodotto
di Dynastat® per includere le suddette avvertenze.
■ Pergolide (Nopar®): impor-
tanti informazioni di sicurezza relative alla possibile
comparsa di valvulopatie
cardiache
Gentile dottoressa, caro dottore
Eli Lilly Italia Le scrive per comunicarLe un’importante informazione
di sicurezza e le relative modifiche
al Riassunto delle Caratteristiche
del Prodotto (RCP) riguardanti
Nopar® (Pergolide), che si sono rese
necessarie a seguito di un numero
crescente di segnalazioni di valvulopatie con l’uso di Nopar®. Quanto
sopra è stato concordato con l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
• Fino al 15 settembre 2004, sono
state ricevute 94 segnalazioni di
valvulopatie da tutto il mondo. Di
queste, 84 sono state valutate possibilmente associate all’uso di pergolide. Siamo inoltre a conoscenza
di ulteriori 32 casi validi riportati
nel contesto di studi post-marketing descritti nella letteratura scientifica. I pazienti trattati fino ad ora
con Nopar® (pergolide) sono stimati essere circa 1.700.000.
• L’incidenza di valvulopatia con
pergolide non è nota, tuttavia,
sulla base di studi recenti sulla
prevalenza del riflusso valvolare (il marker ecocardiografico
più sensibile di valvulopatia restrittiva), la prevalenza di riflusso attribuibile a pergolide
potrebbe essere nell’ordine del
20% o maggiore. La maggior
parte dei casi era asintomatica.
• Il rischio di sviluppare una valvulopatia è maggiore con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.
1
Bextra per uso orale è stato commercializzato
nell’Unione Europea (UE) nell’aprile 2003 ed
è indicato per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi o dell’artrite reumatoide e per la
dismenorrea primaria.
AIFA - Ministero della Salute
204
DEAR DOCTOR LETTER
qualunque valvola (ad es., un ecocardiogramma che evidenzi ispessimento dei lembi valvolari, una
restrizione valvolare, o una restrizione-stenosi valvolare mista).
Sulla base di queste evidenze le sezioni relative a Indicazioni, Posologia, Controindicazioni ed Avvertenze dell’RCP, sono state modificate come sintetizzato nei punti seguenti:
• Pergolide deve essere utilizzata
come farmaco di seconda linea,
dopo che sia stato impiegato
senza successo un dopaminoagonista non derivato dell’ergotamina.
• La dose di pergolide non deve superare i 5 mg/giorno.
• Pergolide è controindicata in
tutti i pazienti con anamnesi positiva per fibrosi a carico di un
qualunque tessuto corporeo.
• Nel corso di trattamento con pergolide deve essere effettuato un
controllo ecocardiografico periodico (a 3-6 mesi dall’inizio del trattamento, e quindi ogni 6-12 mesi).
• Se viene rilevata insorgenza di
ispessimento dei lembi valvolari,
restrizione valvolare, restrizionestenosi valvolare mista o l’insorgenza o il peggioramento di un riflusso valvolare, pergolide deve
essere sospesa.
• Prima di iniziare un trattamento
con pergolide è necessario effettuare un ecocardiogramma.
• I benefici derivanti dal continuare il trattamento devono essere regolarmente riconsiderati in
funzione del rischio di reazioni fibrotiche e di valvulopatia.
• Pergolide è controindicata in tutti
i pazienti con evidenza anatomica
di valvulopatia cardiaca a carico di
Queste prescrizioni devono essere
rigorosamente osservate a protezione della salute dei pazienti.
Farmaci-line Numero Verde
800 571 661
L’AIFA coglie l’occasione per
ricordare a tutti i medici l’importanza della segnalazione
delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un
rapporto beneficio-rischio favorevole nelle loro reali condizioni di impiego.
Le segnalazioni di sospetta
reazione avversa da farmaci
devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza.
Il Servizio d’Informazione sul Farmaco
è attivo dal lunedì al venerdì, non festivi,
dalle ore 10.00 alle 13.00 e dalle 14.00 alle 17.00
AIFA - Ministero della Salute
La redazione del BIF
augura un felice
anno nuovo
a tutti i suoi lettori
206
bollettino d’informazione sui farmaci
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
Questa rubrica vuole portare all’attenzione dei lettori alcuni studi clinici particolarmente rilevanti per
il riflesso che possono avere nella pratica professionale. Gli studi sono presentati in forma sintetica,
tenendo anche conto dell’eventuale dibattito suscitato dalla loro pubblicazione
L’effetto dei fattori di rischio, potenzialmente modificabili,
associati ad infarto del miocardio in 52 paesi del mondo
(lo studio INTERHEART)
TITOLO
L’effetto dei fattori di rischio, potenzialmente modificabili, associati ad infarto del miocardio in
52 paesi del mondo (lo studio INTERHEART): studio caso-controllo.
[Titolo originale: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in
52 countries – the INTERHEART
study: case-control study].
AUTORI
Yusuf S, Hawken S, Ôunpuu S,
Dans T, Avezum A, Lanas F,
McQueen M, Budaj A, Pais P,
Varigos J, Lisheng L.
RIVISTA
Lancet 2004; 364: 937-52.
SPONSOR
AstraZeneca, Novartis, Hoechst
Marion Roussel (ora Aventis),
Knoll Pharmaceuticals (ora
Abbott), Bristol-Myers Squibb,
King Pharma, Sanofi-Sythelabo.
Contesto e motivazione
della ricerca
Le malattie cardiovascolari costituiscono la causa di morte e di disabilità più
frequente al mondo. La mortalità è in diminuzione nei paesi più ricchi, mentre la
proporzione delle stesse malattie è in aumento nei paesi a medio e basso reddito,
dove oggi costituiscono l’80% di tutte le
malattie.
Per essere efficace la prevenzione
deve basarsi su una strategia globale fondata sul livello di conoscenza e sull’importanza dei differenti fattori di rischio nei diversi gruppi etnici e nelle diverse regioni
geografiche del mondo.
Fino ad oggi studi epidemiologici
sono stati condotti nelle popolazioni di
origine europea; ciò non ha permesso di
estendere i risultati a tutti i paesi, industrializzati e in via di sviluppo. I risultati di
alcuni studi suggeriscono che i fattori di
rischio delle malattie coronariche variano
e hanno un peso diverso da popolazione
a popolazione: la colesterolemia nelle popolazioni del Sud dell’Asia non è associata alle malattie cardiovascolari come lo
è nelle popolazioni dei paesi europei, o
ancora, l’aumento della pressione arteriosa è molto più importante in Cina che
altrove. L’associazione tra fattore di rischio e malattia coronarica è simile nelle
diverse popolazioni, ma la prevalenza
dello stesso fattore varia da popolazione
a popolazione, determinando differenze
nei rischi attribuibili alla popolazione
(PAR, dall’inglese Population Attributable
Risks). Tali differenze possono anche essere dovute a metodologie, procedure e
criteri diagnostici adottati nei diversi
studi epidemiologici. Lo studio INTERHEART è uno studio caso-controllo di
ampie dimensioni condotto con metodologia e procedura standardizzate su
scala mondiale il cui disegno rappresenta
il primo passo per stabilire se i fattori di rischio delle malattie coronariche sono
uguali nei diversi paesi del mondo, se il
loro effetto varia a seconda delle regioni
geografiche e nei diversi gruppi etnici.
AIFA - Ministero della Salute
Obiettivo dello studio
Lo studio è stato condotto in 262
centri di 52 paesi, dislocati in Asia, Europa,
Medio Oriente, Africa, Australia, Nord
America e Sud America. Sono stati arruolati 15.152 primi eventi di infarto del
miocardio e sono stati appaiati con
14.820 controlli tra febbraio 1999 e
marzo 2003. Sono stati inclusi nello studio
i primi casi di infarto acuto del miocardio,
indipendentemente dall’età, ammessi all’unità coronarica o a un equivalente
reparto di cardiologia che si erano presentati entro 24 ore dall’inizio dei sintomi.
I controlli sono stati appaiati per età e
sesso fra gli altri ricoverati in ospedale
(58%), oppure sono stati scelti nella popolazione generale (36%), oppure da altri
studi (Studio MONICA*).
Dei 15.152 casi, tutti caratterizzati
da sintomi e alterazioni elettrocardiografiche, 260 presentavano dati insufficienti, 1531 erano angina instabile, 205
non presentavano cardiopatia coronarica e 695 presentavano storia di precedente infarto del miocardio. I 14.820
* Il progetto MONICA (da Monitoring Cardiovascular Disease), sponsorizzato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, è il più ampio
studio condotto a livello mondiale sulle patologie
cardiovascolari. Lo studio, realizzato in collaborazione da ricercatori provenienti da 21 paesi
del mondo, ha preso in esame più di 30 popolazioni diverse, principalmente europee, per un
periodo di circa 10 anni (dalla metà degli anni
‘80 alla metà degli anni ‘90). Lo scopo è stato
quello di determinare se e come i fattori di rischio
associati alle patologie contribuiscano alla diminuzione o all’aumento dell’incidenza di malattie
cardiovascolari tra queste popolazioni.
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
controlli, appaiati per età e sesso, erano
ospedalieri o dalla popolazione generale; 74 controlli non avevano tutte le
informazioni e 109 avevano storia di cardiopatia coronarica. Pertanto sono stati
inclusi nell’analisi 12.461 casi, completi
di tutte le informazioni, e 14.637 controlli, di cui il 76% dei casi e il 74% dei
controlli erano di sesso maschile. La tabella I mostra la distribuzione dei partecipanti per regione e origine etnica.
È interessante ricordare che le informazioni richieste per lo studio, in parte,
sono state raccolte con un questionario
autosomministrato e, in parte, sono
state misurate: sono state raccolte informazioni su fattori socio-economici, stile
di vita, abitudine al fumo, alimentazione
e attività fisica, storia personale e familiare di malattia cardiovascolare, ipertensione e diabete; sono stati misurati i
lipidi (ApoA1 e ApoB) e le misure antropometriche (peso, altezza, circonferenza vita, circonferenza fianchi).
Poiché i prelievi di sangue non potevano essere eseguiti a digiuno (si riferivano al momento del ricovero per l’infarto in fase acuta) nell’analisi sono stati
considerati ApoA1 e ApoB. Questi lipidi
sono infatti, rispetto a LDL, meno influenzati dal digiuno.
Inoltre l’ipertensione arteriosa è stata
valutata attraverso la storia riferita dal
paziente o dai familiari in quanto l’eventuale misurazione nei casi poteva essere
influenzata dal trattamento con β-bloccanti, nitrati e ACE-inibitori, farmaci utilizzati nella fase acuta dell’infarto.
Nell’analisi è stata studiata ogni possibile associazione tra infarto del miocardio e abitudine al fumo, storia di ipertensione arteriosa, storia di diabete,
obesità addominale, abitudini alimentari, attività fisica, consumo di alcol,
apolipoproteine e fattori psicosociali.
Sono stati calcolati gli odds ratio, gli
intervalli di confidenza (IC) al 99% e il rischio attribuibile per popolazione.
Risultati
Nell’analisi univariata tutti i fattori di
rischio considerati sono associati in modo
significativo (p < 0,0001) ad infarto acuto
del miocardio, eccetto il consumo di
Casi (n=12.461)
Controlli (n=14.637)
664
1727
1639
578
1732
3030
969
589
1237
296
767
1927
1786
789
2204
3056
1199
681
1888
340
3314
3130
2171
871
1306
1141
157
311
60
3710
3167
2573
1073
1479
1834
369
339
93
Regione geografica
Origine etnica
Europei
Cinesi
Pop. dell’Asia meridionale
Altra pop. asiatica
Arabi
Latino-americani
Africani neri
Altra pop. africana
Altro
AIFA - Ministero della Salute
2004
alcol, che ha presentato un grado di associazione più debole (p = 0,03). Nell’analisi multivariata, il fumo e l’elevato rapporto ApoB/ApoA1 si sono rivelati i fattori
di rischio più importanti, seguiti da
anamnesi di diabete, ipertensione, e fattori psicosociali. L’indice di massa corporea è associato al rischio di infarto, ma
questa associazione si è rivelata più debole rispetto a quella dovuta a obesità addominale (rapporto vita/fianchi). Il consumo quotidiano di frutta e verdura, l’esercizio fisico moderato o intenso, e il
consumo moderato di alcol sono risultati
protettivi. L’età mediana del primo
evento è negli uomini nove anni più
bassa rispetto alle donne.
Gli odds ratio osservati sono simili per
uomini e donne per abitudine al fumo,
alti valori dei lipidi, obesità addominale,
variabili psicosociali e consumo di frutta e
verdura. Tuttavia, l’aumento del rischio
associato ad ipertensione e diabete e l’effetto protettivo di esercizio fisico e consumo moderato di alcol è maggiore nelle
donne rispetto agli uomini.
Il fumo, il profilo lipidico avverso,
l’ipertensione e il diabete hanno un ef-
Tabella I – Distribuzione della popolazione arruolata nello studio.
Europa occidentale
Europa centro-orientale
Medio oriente
Africa
Asia meridionale
Cina e Hong Kong
Sudest asiatico e Giappone
Australia e Nuova Zelanda
Sud America e Messico
Nord America
207
208
DALLA RICERCA ALLA PRATICA CLINICA
fetto maggiore nelle persone giovani
rispetto a quelle più anziane.
Nelle aree prese in esame i nove fattori di rischio spiegano oltre tre quarti
del rischio di infarto e tutto il rischio attribuibile alle differenze nelle popolazioni. Sebbene l’importanza relativa di
ogni fattore di rischio vari da regione a
regione, gli alti livelli lipidici, il fumo e i
fattori psicosociali sono i fattori di rischio
più importanti dappertutto (tabella II).
Conclusioni
I dati emersi dallo studio sono
compatibili in tutti i paesi e le regioni
geografiche arruolati nello studio e in
tutti i gruppi etnici presi in esame, sia
negli uomini che nelle donne, nei giovani e negli anziani. Sebbene gli interessi prioritari possano variare da un
paese all’altro per differenze dovute
alla prevalenza dei fattori di rischio, in-
cidenza della malattia e circostanze
economiche, i risultati dello studio
suggeriscono che l’approccio al trattamento delle patologie coronariche
può basarsi su principi simili in tutto il
mondo. Pertanto, una modifica dei
fattori di rischio attualmente conosciuti può prevenire i casi di infarto del
miocardio a livello mondiale, soprattutto negli eventi che si verificano in
età più giovanile.
Tabella II – PAR associati a nove fattori di rischio negli uomini e nelle donne di regioni geografiche diverse.
Fattori connessi allo stile di vita
REGIONE
1. Fumo (%)
2. Alimentaz.
a base di frutta
e verdura (%)
3. Esercizio
fisico (%)
4. Alcol (%)
Tutti i
4 stili di vita (%)
Uomini
Europa occidentale
Europa centro-orientale
Medio Oriente
Africa
Asia meridionale
Cina
Sudest asiatico e Giappone
Australia e Nuova Zelanda
Sud America
Nord America
Totale 1
Totale 2
39,0
40,4
51,4
45,2
42,0
45,3
39,2
46,1
42,4
30,9
44,0
42,7
13,3
7,6
5,8
-4,4
16,0
15,1
8,5
8,0
7,1
22,4
10,3
11,7
37,7
-0,4
1,9
15,9
25,5
16,6
31,4
20,6
27,6
24,7
22,9
9,3
14,1
10,4
-2,7
24,1
-5,7
4,2
24,6
11,2
-7,4
6,6
10,5
5,1
69,6
48,9
50,7
63,7
58,1
63,7
69,6
61,0
57,7
53,9
63,8
56,5
Donne
Europa occidentale
Europa centro-orientale
Medio Oriente
Africa
Asia meridionale
Cina
Sudest asiatico e Giappone
Australia e Nuova Zelanda
Sud America
Nord America
Totale 1
Totale 2
11,1
13,1
8,1
27,6
7,1
12,5
14,8
40,7
25,8
25,3
15,8
14,8
8,4
12,8
15,9
21,0
30,6
23,6
19,9
15,8
5,9
12,8
17,8
19,1
38,3
42,7
39,1
-37,9
45,0
33,5
32,8
33,6
27,4
27,2
37,3
27,1
34,2
29,9
59,0
28,8
26,0
35,8
69,5
47,4
44,1
73,3
46,9
22,1
65,2
65,4
80,3
61,2
59,8
78,6
84,5
80,0
71,8
86,9
75,0
60,6
Uomini e donne
Europa occidentale
Europa centro-orientale
Medio Oriente
Africa
Asia meridionale
Cina
Sudest asiatico e Giappone
Australia e Nuova Zelanda
Sud America
Nord America
Totale 1
Totale 2
29,3
30,2
45,5
38,9
37,4
35,9
36,2
44,8
38,3
26,1
36,4
35,7
12,4
10,2
7,3
4,8
18,3
18,0
11,2
11,1
6,6
19,8
12,9
13,7
38,4
11,3
4,2
10,1
27,1
20,3
31,4
23,8
27,6
25,6
25,5
12,2
18,7
12,9
-1,0
26,6
-5,5
5,7
27,9
18,6
-3,7
25,5
13,9
6,7
67,6
49,6
47,6
63,4
56,6
62,3
69,9
66,0
56,6
59,9
62,9
54,6
Le stime dei PAR delle donne di alcuni paesi sono basate su dei numeri ristretti e pertanto sono meno affidabili. Totale 1= aggiustato per età, sesso e fumo.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
Cosa insegna lo studio
INTERHEART
È il primo studio caso-controllo condotto con metodologie, procedure e criteri
diagnostici standardizzati e dati raccolti
contemporaneamente in aree industrializzate o in via di sviluppo, in 52 paesi di tutti i
continenti. Lo studio ha i limiti degli studi
caso-controllo, raccoglie le informazioni
degli eventi acuti che raggiungono l’ospedale, che ancora oggi sono una quota non
indifferente, circa il 30% muore prima di arrivare in ospedale (dati MONICA Area
Friuli). Ipertensione e diabete sono stati autoriportati; questo potrebbe aver prodotto
una sottostima del ruolo di questi fattori di
rischio, visto che diverse persone non
sanno di essere ipertese o diabetiche; si
tratta infatti di fattori che non sempre provocano sintomatologia. Tuttavia i risultati
sono coerenti con quelli di altri studi epidemiologici e confermano l’importanza dei
“classici” fattori di rischio.
6. Diabete (%)
7. Obesità
addominale
(%)
8. Fattori
psicosociali
(%)
9. Lipidi
(%)
Tutti i 9 fattori
di rischio (%)
20,5
15,9
5,8
26,8
17,8
19,9
34,3
18,3
28,1
13,9
19,5
14,9
12,8
5,8
13,1
11,6
10,5
7,9
19,1
5,6
9,7
6,1
10,1
8,0
68,6
31,7
23,9
60,4
36,0
4,9
57,9
49,5
35,2
64,7
32,1
19,7
23,7
-0,9
37,2
33,8
13,9
32,0
26,9
31,6
36,1
63,7
25,3
28,8
36,7
38,7
72,7
73,7
60,2
41,3
68,7
48,7
41,6
60,0
53,8
49,5
92,0
71,9
94,8
97,9
88,4
88,8
93,7
87,5
86,1
100
89,8*
89,8*
25,9
42,7
30,1
35,1
28,9
27,6
56,3
37,0
47,9
30,2
35,8
29,0
21,0
15,7
30,3
27,5
20,5
15,0
29,2
11,7
22,2
12,4
19,1
16,1
50,6
20,0
38,9
54,6
48,7
6,3
58,0
67,2
63,0
44,5
35,9
18,7
67,1
15,0
77,4
54,9
29,2
43,2
27,0
17,2
37,8
32,7
40,0
45,2
47,9
26,8
63,3
74,6
52,1
48,3
64,5
14,9
59,3
32,2
15,8
14,8
97,1
86,1
99,4
93,3
99,3
93,6
96,5
†
96,1
†
17,8
19,1
21,9
24,5
9,2
29,6
19,3
22,1
38,4
22,6
32,7
19,0
23,4
17,9
15,0
9,1
15,5
16,7
11,8
10,0
21,0
7,2
12,7
8,0
12,3
9,9
63,4
28,0
25,9
58,4
37,7
5,5
58,0
61,3
45,5
59,5
33,7
20,1
38,9
4,9
41,6
40,0
15,9
35,4
26,7
28,9
35,6
51,4
28,8
32,5
44,6
35,0
70,5
74,1
58,7
43,8
67,7
43,4
47,6
50,5
54,1
49,2
93,9
72,5
95,0
97,4
89,4
89,9
93,7
89,5
89,4
98,7
90,4*
90,4*
Totale 2=aggiustato per tutti gli altri fattori di rischio. *Modello saturato, nessuna differenza tra i modelli aggiustati e non aggiustati. †Non-stimabile.
AIFA - Ministero della Salute
2004
Oltre il 75% dei casi di infarto miocardico è attribuibile a 9 fattori di rischio facilmente misurabili e prevenibili; essi sono:
abitudine al fumo, ipertensione arteriosa,
diabete, obesità addominale, fattori psicosociali, lipidi; attività fisica, consumo di
frutta e verdura e moderato consumo di alcool sono fattori protettivi. Fumo e lipidi
sono i fattori che spiegano la quota maggiore; in particolare, il fumo è al primo
posto: anche solo 5 sigarette al giorno aumentano il rischio di infarto.
Altri fattori di rischio
5. Ipertensione (%)
209
FARMACOVIGILANZA news,
UN NUOVO STRUMENTO NATO NELL’AMBITO DELL’INFORMAZIONE SUI FARMACI,
UTILE PER GLI OPERATORI DELLA FARMACOVIGILANZA
E SPECIFICO PER GLI AGGIORNAMENTI RELATIVI AI RISCHI LEGATI
ALL’UTILIZZO DEI MEDICINALI.
bollettino d’informazione sui farmaci
211
DOSSIER
Il presente Dossier intende ripercorrere, dal punto di vista normativo e bibliografico, l’iter che ha portato
alle recenti decisioni regolatorie in materia di sperimentazione clinica. L’obiettivo è quello di fornire
una lettura ragionata dei documenti e delle esperienze passate, alla luce delle prospettive future.
Non c’è modo migliore per introdurre, e nello
stesso tempo sintetizzare e sottolineare l’importanza di questo dossier e le sue implicazioni per
la ricerca e più in generale, la cultura della sanità
italiana, che quello di segnalarne la coincidenza
con la firma del D.M. 17 dicembre 2004 (in corso
di registrazione), concernente le prescrizioni e le
condizioni di carattere generale relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare riferimento a quelle finalizzate al miglioramento della pratica clinica quale
parte integrante dell’assistenza sanitaria.
Mentre si rimanda al Documento Programmatico, pubblicato nel primo numero del Bollettino
d’Informazione sui Farmaci del 2004 (BIF 2004; 1:68) che riassume il retroterra ed il perché di questo
decreto, è utile riprendere qui alcuni aspetti che lo
rendono specificamente importante per la comprensione e l’applicazione del decreto del 2001 sulla
sperimentazione in medicina generale (MG).
2) La MG può, e dovrebbe, essere un contesto privilegiato di applicazione-interpretazione (anche
metodologicamente originale) della normativa
sulla sperimentazione non a scopo registrativo. È
nella MG dove preferenzialmente si devono valutare in modo controllato strategie, percorsi assistenziali, interventi articolati tra farmaci e stili
di vita, su esiti “hard” non solo di morbi-mortalità, ma di autonomia di vita, e/o di carichi assistenziali.
3) I due decreti stimolano ed esigono (in modo
diverso, ma complementare) un dialogo ed un
confronto molto attivo tra coloro che sono responsabili di fare buona assistenza attraverso
protocolli di sperimentazione (principal investigator, sponsor), ed i rappresentanti dei diritti
di pazienti-cittadini, dentro e fuori le strutture
sanitarie (i comitati etici). La “indipendenza”
della sperimentazione-non-di registrazione, così
come la sua pertinenza e rilevanza per obiettivi
di salute pubblica, può essere garantita non da
controlli formalmente (più) rigorosi, ma da una
condivisione di responsabilità nel promuovere
con priorità le ricerche sperimentali là dove ci
sono bisogni reali.
1) I due decreti ricostituiscono, e mettono in primo
piano, quella che si può considerare la “normalità” della sperimentazione clinica; che ha le
sue categorie di riferimento nei punti seguenti:
a. le ipotesi di intervento devono essere studiate e
verificate là dove esistono di fatto i problemi-popolazioni cui i risultati devono essere applicati;
b. l’obiettivo di fondo e primario della sperimentazione è quello di produrre conoscenze
innovative capaci di incidere sulla storia naturale-assistenziale di bisogni ancora inevasi;
c. questi interventi possono includere (o basarsi
in modo esclusivo su) farmaci, ma non hanno
come oggetto specifico e finale i farmaci;
d. la legislazione e le pratiche di sperimentazione
che hanno come obiettivo la registrazione dei
farmaci, pur essendo la maggioranza di quelle
proposte, e pur costituendo l’oggetto specifico
anche della recente normativa europea, rappresentano solo uno degli scenari possibili
della sperimentazione, non ne sono la categoria di riferimento sostanziale.
4) Se la “normalità” della sperimentazione è
quella di ampliare, attraverso conoscenze affidabili, la fruibilità dei diritti di salute dei pazienti e cittadini (cura e prevenzione; strutture
sanitarie/specialistiche e MG), ci si trova finalmente a rileggere in modo più coerente le
esigenze etiche e quelle di diritto: non c’è nulla
di più etico del riconoscere che qualcosa è
dovuto per diritto (v. Costituzione italiana;
convenzione di Oviedo; dichiarazione di
Helsinki); e/o non c’è provocazione etica più
obbligatoria per i curanti (sanitari ed amministrativi) che quella di essere gli sponsor tempestivi ed efficienti di sperimentazioni che proteggono cittadini-pazienti da comportamenti
non validati e/o irrilevanti.
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
Sperimentazione clinica in medicina generale
212
DOSSIER
La cultura che sottende la evoluzione
normativa sulla sperimentazione clinica
I punti chiave dell’evoluzione normativa sulla
sperimentazione clinica (v. pp. 214-21) cui si riferiscono i brevi commenti indicati dal contrassegno
costituiscono il vero testo di questo contributo. La
lettura di un lungo elenco di norme non è certamente invitante:
• per il numero delle pagine che riportano
anni e anni di normativa in materia;
• per i contenuti che impongono una consultazione particolarmente attenta;
• perché la elencazione fedele di titoli di decreti,
circolari, direttive finisce inevitabilmente per
essere quasi una dimostrazione provocatoria
della distanza della lingua “normativa” dalla
variabilità-indeterminatezza delle tante
domande/incertezze/imprecisioni della pratica
(anche, o forse soprattutto, in un settore come
quello della sperimentazione clinica).
Tuttavia, questo excursus normativo racconta
una delle storie più vive, controverse, positive,
con impatto diretto e misurabile sull’universo
della realtà culturale e sanitaria del nostro paese
(e forse non solo di questo). La storia istituzionale della evoluzione delle norme riguardanti
la sperimentazione clinica può di fatto essere
riletta da due punti di vista molto diversi.
anni, ed è verosimilmente la vera storia che deve
essere ascoltata al di là della elencazione cronologica delle norme. I punti di riferimento di questa
lettura della evoluzione normativa possono essere
identificati in alcuni passaggi istituzionali facilmente riconoscibili in una consultazione attenta:
2
3
4
5
1
Il primo approccio è quello fattuale, il
quale constata che l’Italia, in modo sempre
più efficiente e tempestivo a partire dagli
anni ‘97-’98, si è allineata alla situazione normativa europea tanto da non rendere più ragionevole né possibile nessuna delle critiche
che fino ai primi degli anni ‘90 venivano
mosse ad un sistema che non permetteva la
competitività della ricerca italiana, rispetto
ad altri paesi con un più lungo e consolidato
assetto normativo. È chiaro che una chiave
di lettura di questo tipo non solo è dovuta,
ma può essere vista come l’unica possibile: le
norme nazionali devono evolvere con il
ritmo e le modalità che sono richieste da
contesti internazionali.
6
Da un altro punto di vista, tuttavia, la lettura
fattuale è quella che meno racconta e permette di
comprendere ciò che di fatto è successo in questi
AIFA - Ministero della Salute
a) la istituzione dei Comitati etici locali
come rete di coinvolgimento dell’universo delle realtà assistenziali nella
cultura e nella pratica della ricerca
clinica;
b) il riconoscimento che le sperimentazioni devono essere fatte là dove
esistono i problemi, e dove la storia
delle popolazioni portatrici di quei
problemi si svolge: da qui l’esplicitazione della medicina generale e
della pediatria di libera scelta come
contesto “normale e dovuto” di
ricerca-sperimentazione e di formazione attraverso il fare ricerca;
c) l’articolazione flessibile del livello
centrale e periferico nei processi decisionali relativi alle fasi 1;
d) la trasparenza assoluta dei contenuti e
dei risultati della sperimentazione
non come raccomandazione etica, ma
come conditio sine qua non per la legittimità ed approvabilità della sperimentazione (v. anche la registrazione
obbligatoria nell’Ossevatorio Nazionale);
e) la ri-formulazione della logica e della
implicazione del capitolo relativo
all’“uso compassionevole”, alle terapie
non ancora approvate, l’accesso ampliato, attraverso una responsabilizzazione congiunta di clinici, Comitati
etici, industria, che coincide praticamente con il sottolineare che la
radice di legittimità di ogni sperimentazione (anche quando questa prende
una forma di osservazione di esiti) sta
nella sua capacità di sapere e volere
rendere conto, in modo esplicito e
pre-definito, con protocolli tanto più
ANNO XI N. 5-6
rigorosi quanto più flessibili, di ciò che
è condiviso da, e succede a tutti i
soggetti che sono oggetto di osservazione/valutazione/sperimentazione.
La storia raccontata attraverso queste tappe
di riferimento è, allo stesso tempo, il retroterra ed il futuro della normativa proposta sinotticamente nelle pagine seguenti: ne dice la cultura, e ne propone i criteri interpretativi, concettuali ed operativi; è la trama di collegamento che permette di fare dei rapporti tra i diversi protagonisti delle sperimentazioni, spesso
esposti-vincolati da procedure amministrativo-burocratiche, un’opportunità reale di dialettica-dialogo. Secondo la logica ri-proposta
dal Documento Programmatico pubblicato nel
BIF 1/2004 (pp. 6-8), tutto ciò che il legislatore propone per la sperimentazione ha la sua
verifica di pertinenza, rilevanza, obbligatorietà, in rapporto alla capacità di:
7
8
9
10
11
a) rendere, pur se a diverso titolo, tutti i
partecipanti alla sperimentazione
“sponsor”, cioè soggetti capaci di condividere come propria ipotesi di assistenza-ricerca la sostanza della sperimentazione;
b) esplicitare il fine ultimo e la legittimità profonda della sperimentazione come strumento per qualificare verso il meglio (di contenuti e
di pratiche) l’assistenza, con particolare attenzione alle aree più controverse e/o poco conosciute;
c) fare dei controlli formali-procedurali
degli strumenti efficienti e dei
momenti intensivi di formazione alla
documentazione accurata e trasparente
AIFA - Ministero della Salute
213
2004
di ciò che si pianifica e si fa, così che
SOP/GCP e simili sigle diventino progressivamente sinonimo non di rigidità
o ridondanza di controlli, ma descrittori normali e permanenti di una
pratica clinica buona, corrispondente a
standard “riconoscibili”;
d) rendere la sperimentazione-ricerca
clinica un comparto sempre meno riservato/separato dal discorso sulla
salute: la sperimentazione (con tutto
il ventaglio di espressioni, disegni,
problemi documentati nella tavola sinottica che segue) è indicatore assolutamente privilegiato (per completezza
e tipicità delle situazioni che incrocia)
di tutta la cultura e la pratica sanitaria
sia negli aspetti positivi e di forte potenzialità, sia negli aspetti contraddittori, negativi, di conflitto (non solo
per interessi economici);
e) la “trama di norme” di seguito
riassunta, che si arricchisce quest’anno
dei decreti applicativi della Direttiva
Europea è, per tutte le prospettive sopra
ricordate, una piattaforma molto solida
di partenza e uno strumento molto appropriato di lavoro. Da usare. Da verificare. Da sperimentare nella pratica,
per costringerla ad adattarsi ed evolvere
in modo sempre più corrispondente ai
bisogni, specie inevasi:
• della cultura e della curiosità intelligente di tutti gli operatori sanitari,
che sono gli invitati permanenti ad
essere ricercatori attivi;
• di risposte efficaci/sicure, non (troppo)
ripetitive, rilevanti per popolazioni e
singoli pazienti.
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
214
11
11
4
4
DOSSIER
RIFERIMENTO NORMATIVO
PUNTI CHIAVE
Dichiarazione di Helsinki, adottata
dalla 18a Assemblea Generale dell’Associazione Medica Mondiale (AMM)
nel giugno del 1964 ed emendata più
volte, da ultimo dalla 52a Assemblea
Generale dell’AMM a Edimburgo,
ottobre 2000:
“Principi etici per la ricerca medica che
coinvolge soggetti umani”
Dichiarazione dei principi etici che forniscono una guida per i medici e per gli
altri partecipanti ad una ricerca medica che coinvolge soggetti umani.
Direttiva 65/65/CEE
(G.U. dell’Unione europea 22 del
09/02/1965):
“Ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative alle specialità medicinali”
Le domande di autorizzazione all’immissione in commercio di un
medicinale devono essere accompagnate da un fascicolo concernente le
informazioni e la documentazione relative ai risultati delle prove e della
sperimentazione clinica effettuate sul prodotto.
Direttiva 75/318/CEE
(G.U. dell’Unione europea L 147
del 09/06/1975):
“Ravvicinamento delle legislazioni degli
Stati membri riguardanti le norme ed i
protocolli analitici, tossico-farmacologici
e clinici in materia di sperimentazione
delle specialità medicinali”
Disposizione di norme uniformi a tutti i Paesi della Comunità europea per la
compilazione e la presentazione dei fascicoli.
D.M. 28/07/1977
(G.U. n. 216 del 09/08/1977):
“Regolamento per l’esecuzione degli accertamenti della composizione e della
innocuità dei prodotti farmaceutici di
nuova istituzione prima della sperimentazione clinica sull’uomo”
Prima di procedere alla sperimentazione clinica di un farmaco, occorre inoltrare
una richiesta al Ministero della Sanità per stabilire se il medicinale oggetto della
sperimentazione sia o meno di nuova istituzione: se risulta di nuova
istituzione, gli accertamenti sulla innocuità e composizione devono essere
espletati da parte dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS); se risulta di non nuova
istituzione, il Ministero deve esprimere e comunicare al proponente un
giudizio di notorietà (delibazione).
In tal caso è possibile condurre la sperimentazione senza gli accertamenti
dell’ISS.
D.M. 25/08/1977
(G.U. n. 238 del 1/09/1977):
“Rettifiche al D.M. 28/07/1977”
D.M. 04/12/1990
(G.U. n. 297 del 21/12/1990):
“Modificazioni al D.M. 23/06/1981
recante disciplina dell’attività di informazione scientifica sui farmaci”
La ricerca medica che coinvolge soggetti umani include la ricerca su materiale
umano identificabile o su altri dati identificabili.
Per i medicinali di nuova istituzione è possibile inviare contemporaneamente al
Ministero della Sanità e all’ISS la domanda concernente gli accertamenti
sull’innocuità e composizione del farmaco.
La sperimentazione clinica di fase IV può essere effettuata esclusivamente
presso ospedali ed istituti pubblici.
La sperimentazione al di fuori delle sedi sopra indicate è ammessa soltanto su
espressa richiesta dello stesso Ministero, in relazione ad esigenze di salute
pubblica.
Non si può dare corso alla sperimentazione qualora il Ministero della Sanità,
che deve essere informato almeno 30 giorni prima dell’inizio della stessa, abbia
fatto conoscere il proprio motivato dissenso.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
11
8
11
1
215
2004
Direttiva n. 91/356/CEE
(Gazzetta Ufficiale dell’Unione
europea n. L 193 del 17/07/1991):
“Principi e direttrici sulle buone prassi
di fabbricazione dei medicinali per uso
umano”
Disposizioni concernenti:
- gli accertamenti effettuati dal fabbricante e dall’importatore;
- la gestione della qualità farmaceutica da parte del fabbricante;
- le risorse umane e strutturali, nonché la documentazione di cui dispone il
fabbricante;
- le fasi di produzione;
- il controllo di qualità;
- eventuali reclami e ritiro del prodotto.
Direttiva n. 91/507/CEE
(Gazzetta Ufficiale dell’Unione
europea n. L 270 del 26/09/1991):
“Norme e protocolli analitici, tossicofarmacologici e clinici in materia di
sperimentazione di medicinali”
Modifiche all’allegato alla Direttiva 75/318/CEE, al fine di fissare requisiti specifici
per la sperimentazione dei medicinali immunologici, dei radiofarmaci e dei
medicinali derivanti dal sangue o plasma umano.
D.M. 27/04/1992
(S.O. n. 86 G.U. n. 139 del
15/06/1992):
“Disposizioni sulle documentazioni
tecniche da presentare a corredo delle
domande di autorizzazione all’immissione in commercio di specialità medicinali per uso umano, anche in attuazione della direttiva n. 91/507/CEE”
Le sperimentazioni cliniche di fase I, II, III. bioequivalenza e biodisponibilità
devono essere condotte nelle strutture universitarie, ospedaliere o in altre
strutture ritenute idonee dal Ministero della Sanità.
CIRCOLARE n. 8 del 10/07/1997
(G.U. n. 168 del 21/07/1997):
“Sperimentazione clinica dei medicinali”
Regolamentazione delle modalità di presentazione delle domande e della
relativa documentazione per ottenere la pronuncia del Ministero della Sanità nel
merito delle sperimentazioni cliniche del farmaco.
Le procedure indicate prevedono che il protocollo sperimentale venga elaborato
secondo precise modalità (Good Clinical Pratice, in recepimento alla Direttiva
91/57/CEE), sia sottoposto ai comitati etici e venga da questi approvato.
In caso di medicinali di nuova istituzione, è possibile inviare contemporaneamente
al Ministero della Sanità e all’ISS la domanda concernente gli accertamenti
sull’innocuità e composizione del farmaco.
Al fine di istituire un registro nazionale delle sperimentazioni, gli sponsor sono
tenuti a comunicare tempestivamente al Ministero della Sanità l’avvio della
sperimentazione, i centri partecipanti, il numero dei soggetti coinvolti nello studio
per ciascun centro, il completamento, con breve relazione conclusiva, nonché
l’eventuale rinuncia o interruzione della sperimentazione.
Conferma della necessità di attenersi agli obblighi di farmacovigilanza previsti
dalla legge.
1
7
D.M. 15/07/1997
(S.O. n. 162 G.U. n. 191 del
18/08/1997):
“Recepimento delle linee guida dell’Unione Europea di Buona Pratica
Clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali”
Le linee guida di Buona Pratica Clinica, adottate dall’Agenzia Europea per la
Valutazione dei Medicinali (EMEA), rappresentano norme tecniche e procedurali
di riferimento per l’effettuazione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali in
Italia, anche se non correlate a domande di autorizzazione all’immissione in
commercio dei medicinali.
Definizione dei ruoli dei protagonisti delle sperimentazioni cliniche: Comitati etici
indipendenti (IEC); Sponsor; Sperimentatori.
Elenco (in allegato) delle guide europee per le prove cliniche, da tenere presente
nell’esecuzione delle sperimentazioni, le quali prevedono compiti di
farmacovigilanza e attività ispettive sulle sperimentazioni.
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
216
1
1
1
2
4
1
5
DOSSIER
D.M. 21/11/1997
(G.U. n. 57 del 10/03/1998):
“Definizione delle procedure per l’inoltro delle richieste di approvazione
di programmi di ricerca clinica comportanti l’esposizione di persone a radiazioni ionizzanti”
Definizione degli schemi di presentazione dei progetti di ricerca, sulla base di
quanto disposto nel D.Lgs. n. 230 del 17/03/1995, il quale stabilisce che le
esposizioni di persone a scopo di ricerca scientifica clinica possono essere effettuate
solo nell’ambito di programmi approvati dal Ministero della Sanità, che può
stabilire specifiche procedure e vincoli di dose per le persone esposte.
D.M. 22/12/1997
(G.U. n. 34 del 10/02/1998):
“Tariffe residuali, di cui al D.M.
19/07/1993, concernente le tariffe e
i diritti spettanti al Ministero della
Sanità, all’Istituto Superiore di Sanità
e all’Istituto Superiore per la prevenzione e sicurezza sul lavoro, per
prestazioni rese a richiesta e ed utilità
dei soggetti interessati”
Tariffe per l’esame della documentazione scientifica al fine del riconoscimento di
un farmaco di non nuova istituzione (rilascio del giudizio di notorietà) per
l’esenzione dagli accertamenti dell’ISS.
D.M. 18/03/1998
(G.U. n. 122 del 28/05/1998):
“Linee guida di riferimento per l’istituzione e il funzionamento dei comitati etici”
Decentramento delle autorizzazioni dal Ministero della Sanità ai Comitati etici:
integrazioni a quanto già definito dall’allegato al D.M. 15/07/197 in tema di
Comitati etici e di Buona Pratica Clinica per le sperimentazioni dei medicinali.
D.M. 18/03/1998
(G.U. n. 122 del 28/05/1998):
“Modalità per l’esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle
sperimentazioni cliniche”
Istituzione, presso il Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la
farmacovigilanza del Ministero della Sanità, dei Registri dei Comitati etici, dei
Registri dei giudizi di notorietà dei medicinali di non nuova istituzione e dei
Registri delle sperimentazioni.
Tale istituzione avviene tramite trasmissione al Ministero dei dati da parte dei
responsabili delle strutture sanitarie o di ricerca, nonché da parte dei proponenti le
sperimentazioni.
Condizioni (in allegato) per le quali il giudizio di notorietà sui medicinali di non
nuova istituzione deve essere richiesto ai Comitati etici o Ministero della Sanità ai
fini dell’esenzione dagli accertamenti da espletare da parte dell’ISS sulla innocuità e
la composizione del medicinale prima della sperimentazione sull’uomo e sulle
condizioni di affidabilità per i medicinali da utilizzare nelle sperimentazioni di fase
II, III, Bioequivalenza e Biodisponibilità.
1
3
D.M. 19/03/1998
(G.U. n. 122 del 28/05/1998),
integrato dal D.M. 07/10/1998
(G.U. n .274 del 23/11/1998)
“Riconoscimento dell’idoneità dei
centri per la sperimentazione clinica
dei medicinali”
Le sperimentazioni cliniche dei medicinali di fase I, nonché gli studi di
bioequivalenza e biodisponibilità condotti con volontari sani, possono essere
effettuati anche nelle strutture private solo se in possesso di riconoscimento di idoneità
alla sperimentazione da rilasciarsi da parte della ASL competente per territorio, a seguito
di verifica periodica, e previa approvazione del comitato etico della ASL competente per
territorio o, in mancanza, dal Comitato etico pubblico di riferimento.
Le sperimentazioni cliniche di fase II e III, di natura multicentrica, con la
partecipazione di almeno una struttura pubblica, possono essere effettuate, oltre
che presso ospedali classificati ed enti di ricerca, anche presso istituzioni sanitarie
private, accreditate per l’assistenza delle Regioni e riconosciute idonee alla
sperimentazione da parte delle ASL, competenti per territorio, a seguito di verifica
periodica, previa approvazione del Comitato etico della ASL, competente per territorio.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
217
2004
Istituzione, presso il Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la
farmacovigilanza, del Registro delle strutture private idonee alle
sperimentazioni cliniche, tramite trasmissione al Ministero della Sanità dei relativi
dati da parte dei responsabili delle strutture interessate.
1
1
9
2
3
D.M. 15/09/1998
(G.U. n. 222 del 23/09/1998):
“Integrazioni al D.M. 18/03/1998:
modalità per l’esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle
sperimentazioni cliniche”
I giudizi di notorietà sono validi per tre anni dalla data del rilascio sia se emessi
prima del 01/10/1998 sia se emessi successivamente a tale data.
D.M. 06/11/1998
(G.U. n. 10 del 14/01/1999):
“Istituzione, compiti e composizione
del Comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche dei medicinali”
Proposta di istituzione, presso il Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la
farmacovigilanza, del Comitato etico nazionale, ai sensi del D.M. 18/03/1998. Il
CEN, tra le varie funzioni attribuite, esprime pareri al Ministero, alle amministrazioni
centrali e regionali e alle istituzioni scientifiche di carattere nazionale, nel merito di
particolari sperimentazioni; provvede ad esprimere un giudizio sulla notorietà del
farmaco, nei casi delle sperimentazioni cliniche identificate dal Ministero della Sanità
come tali da richiedere un coordinamento di livello nazionale; provvede alla verifica
dei sistemi di controllo di qualità al fine di garantire che le sperimentazioni siano
condotte e i dati vengano prodotti conformemente a quanto stabilito dal protocollo
e dalle norme di Buona Pratica Clinica.
D.M. 20/01/1999
(G.U. n. 31 dell’08/02/1999):
“Misure relative all’immissione in
commercio e alla sperimentazione
clinica dei medicinali contenenti materiali di origine bovina”
Divieto della commercializzazione e della sottoposizione a sperimentazione
clinica dei medicinali nella cui produzione sono stati utilizzati materiali di origine
bovina, qualora il rischio di trasmissione della Encefalopatia Spongiforme Bovina
sia ritenuto inaccettabile rispetto al beneficio terapeutico del medicinale.
I Comitati etici possono dare liberamente corso alla sperimentazione nei casi in cui
studi clinici di fase precedente dello stesso medicinale siano stati eseguiti in Italia
secondo le modalità previste in allegato, a condizione che la composizione del
medicinale non abbia subito variazioni, nonché dopo aver acquisito dalle ditte una
dichiarazione da cui risulti che i medicinali possiedono determinate caratteristiche.
CIRCOLARE n. 6 dell’08/04/1999
(G.U. n. 90 del 19/04/1999):
“Chiarimenti sui DD.MM. 18/03/1998 e
19/03/1998”
Precisazioni sulla composizione e sulle funzioni dei Comitati etici pubblici e privati.
D.M. 13/05/1999
(G.U. n. 174 del 27/07/1999):
“Integrazioni al D.M. 18/03/1998:
modalità per l’esenzione dagli accertamenti sui medicinali utilizzati nelle
sperimentazioni cliniche e al D.M.
19/03/1998: riconoscimento dell’idoneità dei centri per la sperimentazione clinica dei medicinali”
Le sperimentazioni cliniche di fase II e III sono condotte presso strutture non
ospedaliere delle ASL, nel caso in cui l’esecuzione nelle strutture ospedaliere,
universitarie o nelle strutture a queste equiparate non sia possibile o opportuna.
A tal fine le predette strutture delle ASL devono essere ritenute idonee alle
sperimentazioni dalla Direzione sanitaria dell’azienda stessa, devono essere in
possesso dei requisiti minimi per l’esercizio dell’attività sanitaria e ne deve essere data
comunicazione al Ministero della Sanità da parte del Direttore generale dell’ASL.
Riconoscimento degli Istituti pubblici e privati di ricovero e cura a carattere
scientifico (IRCSS) nel settore per il quale hanno ottenuto il predetto
riconoscimento, degli enti di ricerca, delle istituzioni sanitarie che erogano
assistenza pubblica, quali centri idonei alle sperimentazioni in quanto
equiparabili alle strutture universitarie e ospedaliere.
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
218
11
10
DOSSIER
D. Lgs. n. 229 del 19/06/1999
(S.O. n. 132/L alla G.U. n. 165 del
16/07/1999):
“Norme per la razionalizzazione del
SSN a norma dell’art. 1 della L.
30/11/1998, n. 419”
La partecipazione a studi clinici controllati costituisce per i medici parte
integrante della formazione continua.
Direttiva 1999/83/CE
(G.U. dell’Unione Europea L 243
del 15/09/1999):
“Modifica all’allegato della Direttiva
75/318/CEE relativa al ravvicinamento
delle legislazioni degli Stati membri riguardanti le norme ed i protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in
materia di sperimentazione delle specialità medicinali”
Per dimostrare che i componenti di un medicinale sono di impiego ben noto e
presentano una riconosciuta efficacia e un livello accettabile di sicurezza, è possibile
utilizzare riferimenti dettagliati della letteratura scientifica, anziché i risultati
delle prove farmacologiche e tossicologiche delle sperimentazioni cliniche.
CIRCOLARE 12/10/1999, n. 16
(G.U. n. 255 del 29/10/1999):
“Irregolarità nelle procedure autorizzative e nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali”
Attivazione, presso il competente Dipartimento per la Valutazione dei Medicinali e la
Farmacovigilanza del Ministero della Salute, di una serie di iniziative, al fine di
tutelare la salute e i diritti dei pazienti e dei volontari sottoposti a
sperimentazione, fra le quali rilevano:
- una capillare attività di informazione per quanti chiedono riferimenti, chiarimenti
ed interpretazioni sulla normativa vigente;
- uno specifico programma di formazione per i membri dei Comitati etici;
- la disponibilità a collaborare con le strutture di riferimento, che vogliono attuare
iniziative di informazione e formazione nel settore;
- un sistematico richiamo scritto nei confronti dei responsabili di irregolarità nelle
procedure di autorizzazione delle sperimentazioni, con l’invito a regolarizzare
quanto non conforme alle normative vigenti, nonché, nei casi necessari, con la
diffida all’esecuzione di quelle sperimentazioni che sono prive dei fondamentali
requisiti autorizzativi di garanzia per la tutela dei pazienti.
Istituzione, presso il Ministero della Sanità, del Comitato etico nazionale per la
ricerca e le sperimentazioni cliniche.
In ogni caso il periodo minimo necessario per stabilire se un componente di un
medicinale sia di impiego medico ben noto è di almeno 10 anni dal primo uso
sistematico e documentato della sostanza in questione come medicinale
dell’Unione Europea.
Tale circolare va diffusa ai membri e segretari dei Comitati etici per le sperimentazioni,
ai medici e ai farmacisti delle strutture sanitarie nelle quali si svolgono sperimentazioni
cliniche, ai medici delle aziende farmaceutiche responsabili delle sperimentazioni, e a
quanti altri sono coinvolti nelle attività di promozione, attivazione, autorizzazione,
controllo ed esecuzione delle sperimentazioni stesse.
D.M. 23/11/1999
(G.U. n.21 del 27/01/2000):
“Composizione e determinazione
delle funzioni del comitato etico nazionale per le sperimentazioni cliniche
dei medicinali, ai sensi del D.Lgs. n.
229 del 19/06/1999)”
Modifiche, conformemente a quanto previsto dal D. Lgs. n. 229 del 19/06/1999,
della composizione e dei compiti del Comitato etico nazionale, già stabiliti nel
D.M. 06/11/1998, che si abroga.
D.M. 03/01/2000
(G.U. n. 53 del 04/03/2000):
“Accertamenti ispettivi sull’osservanza delle norme di buona
pratica clinica”
Accertamenti ispettivi, su disposizione del Direttore Generale del Dipartimento
per la valutazione dei medicinali e della farmacovigilanza, da effettuarsi nelle fasi di
ricerca e sviluppo dei medicinali, al fine di:
- verificare l’osservanza delle norme di buona pratica clinica ex D.M. 15/07/1997;
- valutare la conformità delle attività dei Comitati etici alle procedure in vigore;
- valutare la conformità dei pareri dei Comitati etici locali agli orientamenti
scientifici nazionali e comunitari.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
5
4
11
3
219
2004
D.M. 25/05/2000
(G.U. n. 133 del 09/06/2000):
“Trasmissione per via telematica dei
dati inerenti le sperimentazioni
cliniche dei medicinali”
I responsabili delle strutture sanitarie e i promotori delle sperimentazioni
devono trasmettere, anche per via telematica, al Ministero della Sanità, i dati
inerenti le sperimentazioni cliniche dei medicinali necessari ai fini dell’istituzione dei
Registri, di cui ai DD.MM. 18 e 19/03/1998.
CIRCOLARE 05/10/2000, n. 15
(S.O. n. 184 alla G.U. n. 262 del
09/11/2000):
“Aggiornamento della CIRCOLARE n.
8 del 10/07/1997 (G.U. n. 168 del
21/07/1997)”
Indicazione delle modalità di presentazione delle domande e della relativa
documentazione per ottenere la pronuncia del Ministero della Sanità o dei
Comitati etici locali nel merito delle sperimentazioni cliniche dei farmaci.
Direttiva 2001/20/CE
(G.U. dell’Unione Europea L
121/34 del 01/05/2001):
“Ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica
clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso
umano”
Elaborazione, sulla base delle linee direttrici sulle buone prassi di fabbricazione, di
norme specifiche riguardanti i medicinali in fase di sperimentazione prodotti
per il rilascio di lotti nella Comunità.
D. M. 10/05/2001
(G.U. n. 139 del 18/06/2001):
“Sperimentazione clinica controllata
in medicina generale ed in pediatria di
libera scelta”
Le sperimentazioni cliniche di fase III e IV, che si riferiscono alle affezioni non
richiedenti ricovero ospedaliero e largamente diffuse sul territorio, sono consentite
ai medici di medicina generale (MMG) e pediatri di libera scelta (PLS), inclusi negli
appositi registri delle ASL e autorizzati a condurle dal direttore generale della stessa
azienda ASL, previo parere del proprio Comitato etico o di quello di riferimento
individuato dalla Regione.
Disposizioni concernenti:
- modalità e termini della manifestazione del parere del Comitato etico, prima di
iniziare la sperimentazione clinica;
- consenso informato dei soggetti sottoposti alla sperimentazione, con particolare
riguardo ai minori e agli adulti incapaci di dare validamente il proprio consenso;
- sospensione della sperimentazione o infrazioni;
- indicazioni sulle misure necessarie che gli Stati membri devono adottare, affinché
la fabbricazione e l’importazione dei medicinali sottoposti a sperimentazione
siano assoggettate ad un’autorizzazione;
- etichettatura dei medicinali da sottoporre a sperimentazione;
- verifica dell’osservanza delle norme di buona pratica clinica e di fabbricazione dei
medicinali in fase di sperimentazione;
- notificazione, da parte dello sperimentatore alle autorità competenti presso gli
Stati membri e al Comitato etico, di eventi avversi e di reazioni avverse serie.
Le attività di sperimentazione possono essere condotte presso gli ambulatori dei
medici singoli e/o associati, dotati delle caratteristiche minime necessarie alla
conduzione della sperimentazione nel rispetto del protocollo di studio e dei principi
di buona pratica clinica.
Per i primi due anni dall’entrata in vigore di tale decreto, le esenzioni dagli
accertamenti sui medicinali da utilizzare nelle sperimentazioni cliniche che
prevedono la partecipazione dei MMG e PLS sono rilasciate dal Ministero della
Sanità, previo parere favorevole della CUF. Trascorso tale periodo, si applicano le
procedure di cui ai DD.MM. 15/07/97 e 18/03/1998. Non è consentito agli
sperimentatori intrattenere rapporti economici diretti con lo sponsor.
Il Ministero della Sanità svolge attività di formazione finalizzate a migliorare le
competenze nella ricerca clinica dei MMG e PLS, ad uniformare le procedure di
conduzione ai requisiti richiesti dalle norme di buona pratica clinica e agli
accertamenti ispettivi del Ministero della Sanità.
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
220
4
DOSSIER
D.M. 30/05/2001
(G.U. n. 216 del 17/09/2001):
“Accertamenti ispettivi sull’osservanza delle norme di buona
pratica clinica”
Istituzione, presso la Direzione generale della Valutazione dei Medicinali e della
Farmacovigilanza, della lista di ispettori di buona pratica clinica e buona pratica
di fabbricazione.
D.P.R. 21/09/2001, n. 439
(G.U. n. 294 del 19/12/2001):
“Regolamento di semplificazione delle
procedure per la verifica ed il controllo
di nuovi sistemi e protocolli terapeutici
sperimentali”
Semplificazione delle procedure per l’esecuzione delle sperimentazioni
cliniche di fase I, per l’inizio della quale i richiedenti devono acquisire il parere
favorevole dell’Istituto Superiore di Sanità.
Percorsi informativi e formativi per il suddetto personale.
Le ricerche cliniche di fase I possono essere eseguite solo da parte dei centri
accreditati presenti in un elenco redatto dalla Direzione generale della Valutazione
dei Medicinali e della Farmacovigilanza del Ministero della Sanità.
Il Ministero della Sanità dovrà pubblicare i requisiti minimi necessari perché possa
essere svolta una sperimentazione di fase I sui pazienti oncologici, portatori di AIDS
o di altre malattie per le quali i farmaci non possono essere utilizzati in soggetti
volontari sani.
8
6
D. I.S.S. 26/04/2002
(G.U. n. 105 del 07/05/2002):
“Accertamento della composizione e innocuità dei farmaci di nuova istituzione
prima della sperimentazione clinica sull’uomo. Individuazione della documentazione da sottoporre all’Istituto Superiore di Sanità ai sensi dell’art.4,
comma 2, del D.P.R. 21/09/2001, n.
439 (G.U .n. 294 del 19/1272001)”
Presentazione della documentazione generale e della documentazione di
qualità.
CIRCOLARE 02/09/2002, n. 6
(G.U. n. 214 del 12/09/2002):
“Attività dei comitati etici istituiti ai
sensi del D.M. 18/03/1998 (G.U. n.
122 del 28/05/1998)”
Chiarimenti, al fine di un’interpretazione omogenea delle procedure autorizzative,
da parte dei soggetti coinvolti nelle sperimentazioni cliniche (proponenti le ricerche
cliniche e Comitati etici).
D.M. 08/05/2003
(G.U. n. 173 del 28/07/2003):
“Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica”
Quando non esiste valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie
gravi o di malattie rare o di condizioni di malattia che pongono il paziente in
pericolo di vita, è possibile richiedere all’impresa produttrice, per uso al di fuori
della sperimentazione clinica, un medicinale prodotto in stabilimento
farmaceutico autorizzato, sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio
italiano o in paese estero, purché ricorrano le condizioni previste dalla legge.
La documentazione individuata è differenziata in relazione alla tipologia dei
farmaci.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
11
11
221
2004
D. Lgs. 24/06/2003, n. 211
(S.O. n. 130 G.U. n. 184 del
09/08/2003):
“Attuazione della Direttiva 2001/20/CE
relativa all’applicazione della buona
pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per
uso clinico”
Disposizioni riguardanti lo svolgimento della sperimentazione clinica, inclusa
quella multicentrica effettuata a livello umano, non applicabili alla sperimentazione
non interventistica o studio osservazionale.
Direttiva 2003/94/CE
(G.U. dell’Unione europea n. L
262/22 del 14/10/2003):
“Principi e linee direttrici delle buone
prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per
uso umano in fase di sperimentazione”
Ampliamento e adeguamento della Direttiva 91/356/CEE per includervi le buone
prassi di fabbricazione dei medicinali in fase di sperimentazione.
Disposizioni concernenti:
- modalità e termini della manifestazione del parere del Comitato etico, prima di
iniziare la sperimentazione clinica;
- consenso informato dei soggetti sottoposti alla sperimentazione, con particolare
riguardo ai minori e agli adulti incapaci di dare validamente il proprio consenso;
- sospensione della sperimentazione o infrazioni;
- indicazioni sulle misure necessarie che gli Stati membri devono adottare, affinché
la fabbricazione e l’importazione dei medicinali sottoposti a sperimentazione
siano assoggettate ad un’autorizzazione;
- etichettatura dei medicinali da sottoporre a sperimentazione;
- verifica dell’osservanza delle norme di buona pratica clinica e di fabbricazione dei
medicinali in fase di sperimentazione;
- notificazione, da parte dello sperimentatore alle autorità competenti presso gli
Stati membri e al Comitato etico, di eventi avversi e di reazioni avverse serie.
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
222
DOSSIER
La ricerca in medicina generale
zionale o da delegare ad esperti; ma di riconoscerla
come parte integrante e fondamentale della
pratica clinica, e dell’assistenza oltre che della formazione. La metodologia da applicare alla verifica
e all’approfondimento di ipotesi di studio generate
da e strettamente collegate ai problemi quotidiani
può e deve essere evidentemente la più varia e flessibile, da quella sperimentale alla osservazionale,
dalla epidemiologia alla ricerca qualitativa, con
particolare attenzione ai contesti di vita e di
cultura delle diverse popolazioni4.
La ricerca in medicina generale (MG) ha subito
in questi anni un rapido sviluppo, dimostrando
la capacità di non essere più solo l’area di trasferimento o applicazione di conoscenze prodotte
altrove, ma l’ambito dove è possibile la generazione collaborativa di conoscenze originali, in
grado di contribuire al miglioramento della salute
della popolazione generale. Le potenzialità assolutamente uniche della MG sono riconducibili
alla sua specificità di fondo: quella di rappresentare e gestire la frazione forse più importante
(certo per estensione di popolazioni, e di carichi
assistenziali) della sanità pubblica, con ambiti di
attività che includono clinica, epidemiologia, valutazione della qualità di cura e di assistenza. La
ricerca in MG si presenta perciò non solo come
un modo di apportare nuove conoscenze
sfruttando un campionamento più aderente alla
realtà, ma anche un modo pratico per risolvere i
problemi che affliggono i pazienti nella loro complessità: in poche parole è una ricerca orientata
prevalentemente ai problemi del paziente,
piuttosto che al confronto tra i farmaci1,2.
Partendo da queste premesse, il WONCA, l’associazione mondiale dei medici di medicina generale (MMG) ha prodotto, durante il convegno
di Kingston (Canada) nel 2003, delle raccomandazioni volte a rinforzare e implementare la ricerca
nelle cure primarie e ha stimolato un dibattito3 sul
significato e sul ruolo della ricerca in MG. La sfida
che si pone sta principalmente nel non considerare la ricerca in MG come attività a parte, op-
Il contesto italiano
La ricerca in MG ha una lunga tradizione all’estero, mentre in Italia, se si prende come indicatore il numero delle pubblicazioni comparse
sulle principali riviste di settore (figura 1), se ne
riconosce una presenza organica solo a partire
dagli anni ‘80, con un significativo incremento
dal 1995 in avanti.
Non è naturalmente solo questo: vi sono gli atti
dei congressi, le pubblicazioni su riviste con un
circuito locale, ma soprattutto, negli ultimi anni,
le poche ma significative ricerche comparse su
riviste internazionali di MG o specialistiche. Il dato
quantitativo è certamente un indicatore molto
grezzo, ma già da questo si può osservare il ritardo
dell’Italia rispetto agli altri paesi: basti pensare ad
esempio che su Atención Primaria (rivista spagnola
di MG) dal 1992 al 1994 sono state pubblicate 220
Numero ricerche pubblicate
100
92
80
80
63
60
40
29
20
20
0
15
12
8
19831986
19871988
19891990
19911992
19931994
19951996
19971998
AIFA - Ministero della Salute
19992000
Figura 1 – Lo sviluppo
quantitativo delle ricerche
in medicina generale pubblicate su The practitioner
ed. italiana, Ricerca &
Pratica, riviste SIMG, m.d.
Medicinae Doctor dal 1983
al 2000.
ANNO XI N. 5-6
ricerche; mentre in un anno (da luglio 1993 a
giugno 1994) sul British Medical Journal sono
comparsi 59 studi di MG, sul British Journal of
General Practice 67 e su Family Practice 42.
L’affermarsi di questo recente interesse della
MG per la ricerca nel nostro paese non è casuale,
ma si può far coincidere soprattutto con la definizione di un assetto organizzativo omogeneo (la
prima convenzione nazionale unica è del 1978);
con la nascita e la crescita, negli anni ‘80-’90,
delle prime società scientifiche di MG; e, frutto
di tutto ciò, con la crescita della consapevolezza
della specificità e dell’autonomia della MG rispetto alle altre branche mediche, sancita, pur
con ritardo rispetto ad altri paesi europei, dalla
recente istituzione del Corso di formazione specifica post-laurea.
Tutto ciò consente di delineare il ruolo della
MG nella ricerca, oggetto del presente contributo,
a partire dalle esperienze fatte ma cercando nel
contempo di sottolineare, oltre alle caratteristiche,
anche i problemi e le possibili prospettive future.
2004
vemente alle caratteristiche del lavoro del MMG.
Il MMG in Italia assiste i pazienti dai 14 anni
in su, ha una lista “fissa” di assistiti (fino a un
massimale di 1500), ed ha una funzione di “filtro”
(gatekeeper) all’accesso specialistico, nel senso che
con poche eccezioni (ginecologia, psichiatria,
odontoiatria, misurazione del visus) tutti i pazienti devono passare da lui prima di usufruire di
prestazioni di secondo livello. Vi è un rapporto di
libera scelta, personale e di fiducia fra medico e
paziente, caratterizzato da una continuità della
cura nel tempo che può durare diversi decenni.
I compiti del MMG comprendono la prevenzione individuale e familiare, la diagnosi, la
cura e la riabilitazione, e tale attività si svolge sia
in ambulatorio sia al domicilio del paziente. Egli
lavora tradizionalmente da solo (è poco diffuso
anche il supporto segretariale o infermieristico),
rispondendo all’esigenza di diffusione capillare
sul territorio del servizio, ma negli ultimi anni si
stanno sempre più diffondendo, sotto l’impulso
delle ultime convenzioni, diverse forme associative (cooperative, medicina di gruppo, in rete,
in associazione).
Un medico con 1500 assistiti ha una media
(calcolata su un anno) di 20-30 consultazioni al
giorno, di cui 2-3 a domicilio. Il 60% riguarda
donne, il 40 % uomini (in prevalenza si tratta di
persone anziane), ed è stato calcolato che in un
anno ha almeno un contatto con circa il 70% dei
propri assistiti e in 5 anni con il 90-95%.
In tabella I sono mostrate alcune caratteristiche/differenze fra MG e specialistica.
Nelle tabelle II e III sono indicati rispetti-
Alcune caratteristiche organizzative, operative
e assistenziali della medicina generale
La ricerca è profondamente ancorata al
contesto in cui si svolge e questo ne determina il
tipo di domande cui cerca di rispondere, i metodi
e le modalità organizzative e operative di uno
studio. Per comprendere dunque quali sono gli
interessi di ricerca della MG e come ha cercato di
rispondervi in questi anni, è utile accennare bre-
Tabella I – Alcune caratteristiche dell’assistenza di medicina generale e specialistica.
Medicina generale
Medicina specialistica
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
problemi
tutti i problemi non selezionati
fase preclinica, clinica, esiti
approccio olistico
rapporto anche con i “sani”
persona nel proprio ambiente di vita
rapporto di fiducia
rapporto simmetrico (negoziale)
continuità assistenziale
lavoro in genere isolato
autonomia professionale
strumenti di lavoro semplici
223
malattie
malattie specifiche selezionate
fase clinica, esiti
approccio parcellizzato
rapporto solo con i “malati”
malato in ambiente estraneo
fiducia nella “struttura”
rapporto asimmetrico
episodio assistenziale
lavoro in équipe
rapporto gerarchico
tecnologia più sofisticata
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
224
DOSSIER
vamente i sintomi più frequenti presentati dal paziente e la prevalenza delle diagnosi più frequenti
formulate dal MMG, secondo una ricerca relativa
a 18.102 visite in ambulatorio e a domicilio effettuate in 4 settimane da 35 medici dell’Emilia
Romagna5.
Tabella II – Frequenza dei sintomi principali presentati dal paziente.
Sintomo principale
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frequenza %
Frequenza cumulativa %
7,2
6,9
4,7
4,5
3,9
3,9
3,3
3,2
2,7
2,7
2,7
2,2
2,1
2,0
1,8
1,8
1,7
1,5
1,2
1,0
7,2
14,1
18,8
23,3
27,2
31,1
34,4
37,6
40,3
43,0
45,7
47,9
50,0
52,0
53,8
55,6
57,3
58,8
60,0
61,0
dolori articolari
tosse
dolore addominale
febbre
dolore lombare
capogiro, vertigine
mal di gola
astenia, malattia generale
mal di testa
prurito
pirosi, epigastralgia
dispnea
dolore toracico
disuria, pollachiuria
nausea, vomito
reperti anormali di laboratorio
apprensività, agitazione
palpitazioni
rinorrea
eruzioni cutanee
Tabella III – Frequenza delle diagnosi principali effettuate dal medico di medicina generale.
Diagnosi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frequenza %
come diagnosi principale
Frequenza complessiva %*
7,7
7,2
5,8
4,5
3,2
2,8
2,7
2,6
2,2
2,1
2,1
1,5
1,5
1,4
1,4
1,3
1,3
1,1
1,1
1,0
7,7
10,9
5,8
9,4
3,2
3,2
4,3
2,6
3,4
2,1
4,3
1,9
1,5
1,4
2,7
1,9
1,3
1,5
1,5
1,0
ipertensione arteriosa
artrosi
infezioni acute alte vie respiratorie
nevrosi
influenza
cardiopatia ischemica cronica
dispepsia
infezioni acute basse vie respiratorie
colon irritabile
bronchite cronica, enfisema
neoplasie maligne
cistite, uretrite
disturbi del ritmo cardiaco
tonsillite acuta
diabete mellito
eczema, dermatiti
dolore lombare
strappi, distorsioni
sindrome scapolo-omerale
abrasioni, graffi
* comprendente anche le diagnosi che non sono il motivo principale della visita.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
225
2004
italiani dedicati all’argomento7,8.
A questo si aggiunge la necessità di conciliare
lo svolgimento del progetto specifico con la
pratica clinica quotidiana, in modo da non interferire con l’attività assistenziale. Infine, la caratteristica dispersione territoriale della MG richiede,
nelle ricerche multicentriche, un’adeguata organizzazione in grado di assicurare il funzionamento della rete di ricercatori.
Potenzialità e specificità della ricerca
in medicina generale
Da quanto detto è possibile delineare alcune
peculiarità della ricerca in MG. Le popolazioni che
si possono coinvolgere sono molto estese, tanto
da permettere di raggiungere anche con pochi
medici numerosità ragguardevoli di soggetti (evidentemente in dipendenza dall’oggetto della
ricerca stessa); non è selezionata per variabili demografiche, sociali, economiche, psicologiche o
altro; gli assistiti vivono nel contesto della vita
quotidiana, e dunque è possibile condurre studi
sulle variabili cliniche ed extracliniche che ad
esempio possono condizionare l’esito di un determinato intervento. Il MMG vede una vasta
gamma di problemi, molti dei quali spesso non
giungono all’osservazione dello specialista, e che
possono dunque essere studiati solo in questo
contesto; ha dunque la possibilità di studiare e
documentare problemi orfani di conoscenza rispetto al contesto reale in cui si sviluppano, come
l’anzianità, la cronicità, il disagio psichico, le aree
di diseguaglianza/povertà o altro; oppure è in
grado di studiare anche le fasi precliniche e gli
esiti di situazioni complesse che verranno gestite
nel momento acuto a livello ospedaliero. Si trova
nel punto ideale di osservazione e studio dei
fattori di rischio e di impatto di strategie preventive; ha la possibilità di descrivere la storia naturale delle malattie e di seguire nel tempo coorti
di pazienti che presentano un determinato
problema, analizzandone non solo le storie ma
anche i percorsi fra i vari livelli di assistenza.
A fronte di tali potenzialità non sono pochi i
problemi da risolvere, soprattutto sul piano culturale e organizzativo. Per il primo aspetto, si deve
notare che in Italia non esiste una preparazione
specifica per la ricerca, se non quella derivata da
eventuali esperienze condotte in ambito universitario; è quindi necessario in genere un evento o
situazione, interno o esterno alla MG, in grado di
organizzare le diverse curiosità in progetti formali
di ricerca. In attesa dei programmi di formazione
previsti dalla recente riapertura a questo settore
della sperimentazione sul farmaco, l’esperienza
che più ha cercato di tradurre in progetto formativo le potenzialità di ricerca della MG è stata
la Scuola superiore di ricerca in medicina generale
“Edoardo Parma”, frutto della collaborazione fra
l’Istituto M. Negri di Milano e il Centro Studi e
Ricerche in Medicina Generale, attiva dal 19956;
così come del tutto recenti sono alcuni testi
Autori, argomenti e metodi nelle riviste della
medicina generale
Quanto detto delinea con sufficiente chiarezza
il campo in cui si svolge la ricerca in MG le cui peculiarità organizzative, operative e cliniche hanno
prodotto e producono esperienze di ricerca con caratteristiche specifiche. Un segnale forte di tale
specificità si può tra l’altro cogliere analizzando le
numerose testate internazionali che si occupano e
pubblicano regolarmente ricerche condotte in
questo campo: British Journal of General Practice,
Family Practice, Scandinavian Journal of Primary
Health Care, The European Journal of General
Pactice, Atención Primaria, la stessa rubrica
Primary Care del British Medical Journal, per citare
le più note; ma anche The Journal of Family
Practice, The Journal of Primary Care, The Journal
of Family Medicine, Journal of American Board of
Family Practice, Family Practice Research Journal,
British Journal of Clinical Practice, Canadian
Family Physician, Archives of Family Medicine, la
Revue du Praticien e altre.
Le principali riviste italiane che pubblicano ricerche di MG sono invece citate in figura 1.
Entrando nel merito del problema, si possono
cogliere alcune caratteristiche generali della
ricerca in questo settore partendo dall’analisi di
chi pubblica, su cosa e come, confrontando
quanto avviene in Italia e all’estero9.
In tabella IV sono indicati gli autori e in tabella
V gli argomenti delle ricerche pubblicate su riviste
italiane (1983-2000), e per confronto gli stessi dati
delle ricerche comparse in un anno su tre importanti riviste straniere di settore. In tabella VI
sono invece mostrati i metodi impiegati nelle ricerche di MG pubblicate su riviste italiane negli
stessi anni in confronto alle ricerche pubblicate in
un quinquennio sulle stesse riviste straniere10.
Dall’analisi delle analogie e diversità fra ricerche italiane e straniere, emergono alcuni tratti
caratteristici:
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
226
DOSSIER
• in Italia la ricerca in MG è un’attività
spontanea (tabella IV), cioè risponde a un
genuino interesse del singolo ricercatore o
dei gruppi di ricercatori, mentre all’estero un
grande impulso è dato dall’esistenza di una
MG in molti paesi riconosciuta come disciplina accademica; quindi come parte di
un’attività prevista nei compiti istituzionali
di dipartimenti universitari. Tale spontaneità
è inoltre sottolineata dal fatto che nel nostro
paese, a differenza dell’ambito specialistico,
la ricerca non è riconosciuta come titolo per
una progressione di carriera che nella MG
italiana è inesistente (dovrebbe invece far
parte delle attività che danno crediti per la
formazione medica continua);
• per i contenuti (tabella V) le maggiori differenze generali sembrano riguardare la frequenza dei temi riferiti all’organizzazione e
alla terapia. Per il primo, si può notare che in
Italia la MG non sembra ancora avere un
assetto definito e stabile; mentre in altri
paesi, ove è formalmente riconosciuta come
elemento centrale del sistema sanitario, vi è
un interesse molto più diffuso ad analizzare
l’impatto dei cambiamenti organizzativi sui
processi assistenziali. Per quanto riguarda la
terapia, la spiegazione delle differenze fra
Italia e altri paesi è più complessa. Da un lato
l’Italia è uno dei paesi che ha prodotto maggiormente nel campo della farmacoepidemiologia, dall’altro la questione dei farmaci
è una delle più sentite in Italia, per l’attenzione da sempre concentrata sul MMG
come ordinatore di spesa, e per la necessità
dunque di valutare la qualità delle scelte terapeutiche;
• analizzando i titolo delle ricerche italiane,
dell’argomento clinico fanno parte alcuni
temi tipici della MG: il cardiovascolare, e in
questo l’ipertensione arteriosa, ma anche l’emicrania, i disturbi psichici, il diabete
mellito, i disturbi alimentari, le infezioni
delle vie urinarie, la patologia acuta e cronica
delle vie aeree, l’alcoolismo; e alcuni temi
controversi come l’osteoporosi, la menopausa, la gestione delle malattie gastroduodenali, la medicina alternativa. Per
quanto riguarda i temi organizzativi, invece,
essi hanno rappresentato all’inizio un interesse forte, ma non ancora esaurito, con l’obiettivo di tracciare una sorta di identikit
della MG: quanti pazienti si vedono, per
quali problemi, quale carico di lavoro o altro.
Un altro gruppo di lavori riguarda invece l’analisi di nuovi modelli organizzativi (medicina di gruppo, personale ausiliario, piccola
tecnologia o altro), mentre non mancano ricerche che affrontano le grandi sfide del
futuro, come l’organizzazione delle cure domiciliari, l’assistenza agli anziani e ai pazienti
neoplastici. Per la terapia farmacologica si
passa dall’interesse puramente descrittivoepidemiologico delle prescrizioni all’analisi
dell’impatto di alcune normative (es. le note
limitative) a problemi relativi al contenimento dei costi prescrittivi e all’analisi dell’impatto di linee-guida di terapia. I temi preventivi riguardano infine soprattutto il
campo oncologico e cardiovascolare;
• per quanto riguarda i metodi di ricerca (tabella
VI), mentre nei lavori italiani prevalgono nettamente studi descrittivo-quantitativi, dall’analisi della letteratura straniera, che ha una
storia ben più lunga della nostra, emergono
più chiaramente alcuni tratti specifici che
vanno sottolineati. Innanzitutto il grande interesse per le metodologie di ricerca qualitativa11-14, mutuate dalle scienze sociali, che
ben si adattano alla comprensione dei fenomeni di un campo definito a cavallo fra
“scienze della natura e scienze umane”15. In
secondo luogo la discreta presenza di studi di
coorte, facilitati dalla continuità dell’assistenza
nel tempo caratteristica della MG; infine,
almeno finora, la scarsissima pubblicazione, in
Italia e all’estero, di trial clinici16,17. Quest’ultimo fatto può avere diverse spiegazioni:
ad esempio che i trial clinici compaiono più
spesso su riviste specializzate che non di MG
(solo il 23% dei trial è stato pubblicato su
queste ultime tra il 1987 e il 199118); oppure
la difficoltà a reclutare MMG disponibili19, la
complessità a gestire il protocollo nei confronti dei propri pazienti20, o più in generale
le difficoltà metodologiche e organizzative necessarie per realizzare una sperimentazione
clinica controllata. Si può dunque dire che la
MG sembra più interessata, in Italia e all’estero, alla descrizione, alla valutazione e agli
aspetti qualitativi che non alla produzione di
conoscenza originale (se con questo si intende
la realizzazione di trial clinici). Ma, questo più
e prima che un problema tecnico-organizzativo, è più probabilmente espressione di
bisogni ed esigenze conoscitive diverse: come
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
227
Tabella IV – Gli autori delle ricerche in medicina generale pubblicate su riviste italiane e straniere.
Riviste italiane (1983-2000):
The Practitioner Ed. Italiana, Ricerca & Pratica, Riviste SIMG,
M.D. Medicinae Doctor
• medici di medicina generale unici autori
• medici di medicina generale co-autori
• altri autori non medici di medicina generale
Riviste straniere (7/1993-6/1994):
British Medical Journal, British Journal of General Practice, Family Practice
•
•
•
•
medici di medicina generale unici autori
medici di medicina generale coautori
altri autori non medici di medicina generale
struttura universitaria di medicina generale
Numero
ricerche
%
176
98
45
55,2
30,7
14,1
Numero
ricerche
%
16
25
43
84
9,5
14,9
25,6
50,0
Tabella V – Gli argomenti delle ricerche in medicina generale pubblicate su riviste italiane e straniere.
Riviste italiane (1983-2000):
The Practitioner Ed. Italiana, Ricerca & Pratica, Riviste SIMG,
M.D. Medicinae Doctor
•
•
•
•
clinica
organizzazione
terapia
prevenzione
Riviste straniere (7/1993-6/1994):
British Medical Journal, British Journal of General Practice, Family Practice
•
•
•
•
clinica
organizzazione
terapia
prevenzione
Numero
ricerche
%
116
112
57
34
36,4
35,1
17,9
10,6
Numero
ricerche
%
63
71
15
19
37,5
42,3
8,9
11,3
Tabella VI – I metodi utilizzati nelle ricerche in medicina generale pubblicate su riviste italiane e straniere.
Riviste italiane (1983-2000):
The Practitioner Ed. Italiana, Ricerca & Pratica, Riviste SIMG,
M.D. Medicinae Doctor
•
•
•
•
•
studi qualitativi
trial clinici
studi di coorte
inchieste
altri studi quantitativi
Riviste straniere (1991/1996):
British Medical Journal, British Journal of General Practice, Family Practice
•
•
•
•
•
studi qualitativi
trial clinici
studi di coorte
inchieste
altri studi quantitativi
AIFA - Ministero della Salute
Numero
ricerche
%
3
7
18
55
236
0,9
2,2
5,7
17,2
74,0
Numero
ricerche
%
315
67
186
213
261
30,2
6,4
17,9
20,4
25,1
2004
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
228
DOSSIER
Studi collaborativi europei26-28
Da diversi anni la MG italiana è rappresentata
e ha contatti regolari con diversi organismi internazionali, fra cui la WONCA (World Organization
of National Colleges, Academies and Academic
Associations of General Practitioners/Family Physicians), l’European Society of General
Practice/Family Medicine – WONCA Region
Europe, l’EGPRW (The European General Practice
Research Workshop) e altri. Frutto di tali collaborazioni sono stati tra l’altro alcuni progetti di
ricerca a carattere internazionale, cui l’Italia ha
partecipato, con lo scopo di confrontare le caratteristiche organizzative e operative dell’assistenza
primaria nei vari paesi.
Tra i temi affrontati in questi lavori vi sono
le caratteristiche dell’invio a consulenza specialistica26, della prescrizione di esami di laboratorio27 e le caratteristiche professionali della
MG nei paesi europei. Al di là dell’importanza
di partecipare a reti collaborative internazionali, tali ricerche esprimono in modo chiaro
la variabilità di comportamento caratteristica
della MG, e che può essere solo in parte
spiegata da fattori culturali, organizzativi e attitudinali dei medici.
suggerito da un editoriale del British Journal
of General Practice21: “Porre l’enfasi sul paradigma biomedico e sui trial è un approccio
riduzionistico, che non rende giustizia alla filosofia della MG”; o ancora gli autori di
un’altra ricerca22: “Noi crediamo che per la
MG le più importanti prove possano essere
trovate nello sviluppo di metodologie alternative e complementari agli studi clinici controllati”.
Alcuni percorsi modello
Di seguito sono riportate in sintesi alcune esperienze di ricerca condotte dalla MG italiana, scegliendo fra quelle più significative sia per contenuti sia per metodi.
Studio osservazionale di coorte sull’ipertensione arteriosa nell’anziano (studio SPAA)23-25
Caratteristica del lavoro è di essere stato il
primo grande studio collaborativo svolto dalla
MG italiana. Infatti, coordinati dall’Istituto Mario
Negri di Milano, 444 medici di quasi tutte le
regioni d’Italia hanno reclutato e seguito, per 12
mesi circa, 4000 soggetti ultrasessantacinquenni,
con lo scopo di descrivere l’epidemiologia e la
qualità del trattamento dell’ipertensione arteriosa
nell’anziano, argomento allora ancora controverso in letteratura. Oltre alla notevole mole di
informazioni che lo studio ha fornito sull’argomento24,25, sono interessanti i dati di fattibilità
emersi22: il 97,7% dei partecipanti ha effettuato
un reclutamento corretto dei pazienti; l’87% dei
medici partecipanti ha completato lo studio; la
qualità di compilazione delle schede è stata molto
elevata (quasi il 90% senza alcun errore a fine
studio); l’1,5% dei pazienti ammissibili ha rifiutato di partecipare alla ricerca, e solo il 4% ha
interrotto precocemente lo studio (di questi il
60% per rifiuto a proseguirlo e il resto per trasferimento ad altro medico). Forse di ancor più
grande interesse, per le implicazioni specifiche per
la logica di ricerca della MG, sono i risultati ottenuti, e pubblicati, relativi al lungo follow-up
(più di 10 anni): l’originalità dei contributi conoscitivi della MG, semplicemente attraverso il
“normale” monitoraggio delle attività assistenziali, viene infatti ampliata alle possibilità di
produrre una epidemiologia che descrive (e non
solo “proietta” o “immagina”) ciò che di fatto
succede sul lungo periodo.
Una survey sull’uso delle benzodiazepine
nella popolazione generale italiana
(studio SIEB)29,30
Si tratta di una ricerca condotta in collaborazione fra CSeRMEG (Centro Studi e Ricerche in
Medicina Generale) e CIRFEP (Centro Interuniversitario di Ricerca in Farmacoepidemiologia) del
Dipartimento di Farmacologia dell’Università di
Bologna, con lo scopo di studiare il consumo di
benzodiazepine nella popolazione generale
italiana, i fattori di rischio per il loro uso, gli
eventuali disturbi attribuibili all’assunzione o a fenomeni di tolleranza e il rischio di dipendenza.
Ad esso hanno partecipato 62 MMG volontari che
hanno reclutato 3100 soggetti, selezionati in
modo randomizzato. Uno dei risultati più significativi dello studio, condotto su un campione di
ampie dimensioni rappresentativo della popolazione generale italiana, è stata l’alta percentuale
di risposta al questionario somministrato ai pazienti (circa il 90%). E questo dimostra, come
anche in esperienze condotte su altri argomenti,
l’elevata affidabilità di un sistema di approccio
alla popolazione generale che veda il medico di
base coinvolto in una delle fasi più delicate di uno
studio epidemiologico.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
Uno studio sulla popolazione femminile in
età postmenopausale31-33
È il prototipo dello studio di un problema molto
discusso ma orfano di conoscenze epidemiologiche, perlomeno per quanto riguarda la popolazione “reale” che afferisce all’ambulatorio del
MMG. Allo stesso modo, questo studio si caratterizza per l’analisi complessiva del problema, che
va dalla prescrizione farmacologica ai fattori di
rischio per osteoporosi e per cadute; dagli interventi diagnostici alla profilassi e alla terapia dell’osteoporosi e delle sue conseguenze; dall’analisi
delle condizioni assistenziali alla percezione di
salute dei soggetti coinvolti e alle attitudini del
medico nell’affrontare il problema. La ricerca dimostra in sostanza la praticabilità di uno
strumento epidemiologico integrato nel quale confluiscono informazioni che appartengono all’epidemiologia classica dei fattori di rischio ma anche
altre, di pari rilevanza conoscitiva, che fotografano
i contesti reali di vita e di assistenza. Ad esso hanno
partecipato su base volontaria 55 MMG che hanno
reclutato 1512 donne di età superiore ai 54 anni.
229
2004
• descrivere le attitudini, le opinioni, le conoscenze dei pazienti e dei medici riguardo la
malattia diabetica e il rapporto tra medico e
paziente;
• identificare sottogruppi di pazienti con
profili di rischio diversi e che, in base alle
loro caratteristiche, presentano una probabilità più alta di beneficiare di un’assistenza
basata principalmente sulla MG, sui servizi
di diabetologia o su una gestione condivisa;
• approfondire il rapporto esistente fra qualità
e risultati della cura da una parte e consumo
di risorse dall’altra.
Da tutto ciò è evidente l’interesse specifico per
tale ricerca da parte del MMG, dal momento che
gli aspetti clinici ed extraclinici considerati fanno
parte del suo lavoro quotidiano; così come viene
sottolineata l’importanza negli esiti delle variabili
soggettive e qualitative, oltre a quelle cliniche.
Sul piano metodologico lo studio rappresenta
un tipico esempio di outcome research, cioè di valutazione complessiva degli esiti assistenziali (non
solo clinici, ma anche sociali, economici, psicologici o altro) di una patologia cronica. Infatti, a
causa della grande complessità e molteplicità dei
fattori che determinano gli esiti nel paziente diabetico, sarebbe stato molto difficile progettare un
trial clinico randomizzato. L’alternativa, realizzata
nel QuED, consiste nello sfruttare la variabilità
della pratica clinica per valutare se e in che misura
le differenze negli stili assistenziali determinano
un diverso esito nei pazienti (a patto ovviamente
di considerare tutti i possibili fattori confondenti
che potrebbero determinare una non comparabilità delle popolazioni messe a confronto). La
ricerca di outcome è dunque una delle prospettive
più interessanti e produttive per la MG, che si
trova nella naturale posizione di descrivere cosa
succede ai pazienti reali, costruendo una sorta di
epidemiologia della trasferibilità dei risultati della
ricerca nella pratica.
Outcome research su una patologia cronica,
il diabete mellito, al confine fra MG e specialistica34,35
QuED (Qualità dell’assistenza ed Esito nei pazienti con Diabete di Tipo 2) è uno studio prospettico di durata triennale (ancora non terminato)
sul diabete mellito di tipo 2, organizzato dal gruppo
SID-AMD (Società Italiana di Diabetologia - Associazione Medici Diabetologi), dal CSeRMEG e dal
Consorzio Mario Negri Sud, a cui stanno partecipando 284 diabetologi e 107 MMG, distribuiti gli
uni e gli altri su tutto il territorio nazionale, che
hanno arruolato circa 3600 pazienti. Si tratta
dunque di uno studio originale perché coinvolge
contemporaneamente sia i MMG sia gli specialisti
che seguono i pazienti diabetici, non tanto per confrontare le diverse modalità assistenziali, ma per
identificare quale sia la migliore strategia gestionale
della malattia. Infatti lo studio si propone di:
Un grande trial clinico sulla prevenzione
cardiovascolare: lo studio PPP36,37
Si tratta del primo grande trial clinico della MG
italiana, coordinato dall’Istituto Mario Negri di
Milano e dal CSeRMEG, a cui hanno partecipato
315 medici di tutte le regioni italiane (esclusa la
sola Val d’Aosta) e 4495 pazienti. Si è trattato di
uno studio multicentrico controllato, con randomizzazione centrale, condotto in aperto, con un
follow-up medio di 3,6 anni; l’obiettivo era
quello di valutare il ruolo indipendente o cumu-
• tracciare un profilo epidemiologico dello
stato generale di salute e della qualità di vita
di diabetici di tipo 2;
• descrivere i profili di cura e valutarne
l’impatto su indicatori sia soggettivi (stato
funzionale, qualità della vita, soddisfazione),
sia oggettivi (controllo metabolico, controllo
dei fattori di rischio cardiovascolare, sviluppo
e progressione delle complicanze);
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
230
DOSSIER
Lo studio italiano Rischio & Prevenzione
(R&P)39
Avviato all’inizio del 2004, R&P è uno studio
sperimentale (pianificato anche attraverso un originale studio di fattibilità sulla percezione e l’interpretazione del rischio in MG)40 sull’ottimizzazione della prevenzione cardiovascolare nei
pazienti ad alto rischio, condotto da un gruppo
collaborativo che si può considerare modello: con
il coordinamento metodologico dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” e del Consorzio Mario Negri Sud, sono CSeRMEG (Centro
studi e ricerca in MG), FIMMG (Federazione
italiana medici di medicina generale), CoS (Consorzio Sanità), Ass.Cu.M.I (Associazione culturale
medica interdisciplinare), AMISI (Associazione
per la Medicina Integrativa e la Sanità Integrata)
le sigle mediche che si sono accordate per garantire sia una rappresentatività nazionale sia una
efficienza operativa.
Nell’arco dei 5 anni in cui si svilupperà, R&P
si propone di far coincidere:
1) un obiettivo epidemiologico e di ottimizzazione assistenziale, poiché la grande coorte di
soggetti arruolati nello studio (ne sono previsti
almeno 12.000) permetterà di valutare i risultati
di una strategia preventiva;
2) un obiettivo formalmente sperimentale,
poiché è uno studio clinico controllato randomizzato e in doppio cieco, che valuterà l’efficacia
di un trattamento per 5 anni con acidi grassi poliinsaturi (n-3 PUFA) nel ridurre l’incidenza di
eventi cardiovascolari, fatali e non, in una popolazione ad alto rischio.
I pazienti considerati a elevato rischio cardiovascolare, e quindi coinvolti nel trial, sono i portatori di:
lativo dell’aspirina a basse dosi (100 mg/die) e
della vitamina E (300 mg/die) nella prevenzione
di eventi cardiovascolari in soggetti con almeno
un fattore di rischio (ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, diabete, obesità, familiarità per
infarto miocardico, età > 64 anni).
L’originalità dello studio, che ha documentato e quantificato l’efficacia dell’aspirina in
prevenzione primaria e l’inefficacia della vitamina E, sta in alcune caratteristiche rese possibili dal fatto di essere svolto in MG. Sul piano
clinico lo studio ha incluso anche donne (il 58%
del campione complessivo) e pazienti con una
vasta gamma di fattori di rischio cardiovascolare,
offrendo al medico pratico una immediata trasferibilità dei risultati ai pazienti che segue quotidianamente.
I risultati complessivi vanno oltre quelli del
trial vero e proprio: infatti lo studio ha offerto
anche l’occasione per seguire nel tempo, in condizioni controllate di assistenza, una popolazione
molto ampia di soggetti a rischio cardiovascolare.
In altri termini, si è trattato di un trial condotto
in un contesto epidemiologico, in cui la sperimentazione dei farmaci in studio era considerata
solo una delle variabili assistenziali da valutare e
confrontare.
Infine, il risultato forse più consistente del PPP
è rappresentato dal fatto di aver dimostrato, per
la prima volta in Italia, la reale fattibilità di un
grande trial in MG. Alcuni indicatori di tale fattibilità sono, ad esempio, i seguenti:
• si sono persi al follow-up solo 33 pazienti
(0,7%), mentre esso è stato completo per il
99,3% della popolazione arruolata;
• la completezza delle schede è stata assolutamente paragonabile a quella dei maggiori
studi internazionali condotti in questo
settore, e l’eventuale incompletezza ha riguardato solo dati di tipo descrittivo-epidemiologico, e non quelli sostanziali ai fini
del trial;
• tramite un questionario distribuito ai partecipanti a fine studio38, si rivela che nel
79% dei casi i pazienti hanno partecipato
allo studio perché l’ha proposto il proprio
medico; nell’88% dei casi, questi affermano di non aver avuto problemi particolari nella partecipazione; l’86% rifarebbe
l’esperienza, mentre l’82% la consiglierebbe a un proprio familiare; infine il
72% è favorevole al coinvolgimento del
MMG in progetti di ricerca.
• fattori di rischio multipli (ipertensione,
ipercolesterolemia, diabete, fumo, storia
familiare di infarto miocardico, obesità,
sesso e età maschile avanzata) tali da comportare un’alta probabilità di sviluppare
eventi cardio-cerebrovascolari nei successivi 10 anni;
• pregressi eventi cardio-cerebrovascolari o
manifestazioni cliniche di patologia aterosclerotica (ictus cerebrale, TIA, arteriopatia
periferica, precedenti interventi di rivascolarizzazione arteriosa, angina pectoris).
Lo studio è iniziato nel febbraio 2004 e nel
primo anno sono stati randomizzati 4800 pazienti
da una rete di oltre 600 MMG.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
OpC – Osservare per Conoscere
Lo studio viene citato, oltre che per l’interesse
scientifico, come modello di collaborazione tra
livelli istituzionali (Regione, ASL) e MMG, con una
partecipazione metodologica di università e istituti
di ricerca. Nel 1999, in occasione dell’anno internazionale dell’anziano, tutti i 3456 MMG della
Regione Veneto sono stati invitati a partecipare
allo studio Osservare per Conoscere (OpC); questo
prevedeva una valutazione multidimensionale di
un campione randomizzato pari al 25% della popolazione ultrasettantacinquenne, attraverso un
questionario che esplorava: area sanitaria (66 variabili), stato funzionale e livello di disabilità (9 variabili), area socio-demografica (30 variabili).
Il tasso di risposta dei MMG è stato del 79,7%,
con una partecipazione superiore per i medici di
sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile
(83,3% vs 78,3%, p=0,003). Delle 74.540 schede
pervenute, ben il 97,3% è stato giudicato valido
con un livello di completezza per le complessive
105 variabili esplorate, maggiore del 75%.
Ciò ha permesso la disponibilità di un database
assolutamente unico per qualità e quantità di informazioni originali. Al di là delle analisi descrittive
di prevalenza, il database ha permesso approfondimenti relativi alle correlazioni tra le diverse dimensioni di contesto e le morbilità, pre-definite
collegialmente da 5 gruppi di lavoro dei MMG.
A partire dalla ULSS 4 “Alto Vicentino” (che ha
garantito il coordinamento di tutto lo studio) si è
proceduto, in collaborazione con il consorzio
Mario Negri Sud, ad attivare un linkage prospettico
con i database amministrativi, che ha portato alla
costruzione di una coorte di 12.000 ultrasettantacinquenni (N.B. Molti dei risultati già presentati e
discussi in seminari con i MMG sono in fase di pubblicazione).
231
2004
l’osservazione di un campione di popolazione il più rappresentativo possibile della
realtà nazionale;
• un database in cui si raccolgono i dati, rigorosamente anonimizzati e criptati alla fonte,
che i medici della rete nazionale trasmettono
periodicamente.
Gli obiettivi perseguibili attraverso gli studi che
possono essere svolti grazie ad Health Search sono41:
• clinico-assistenziali (es. gli studi sul trattamento di soggetti con ipertensione, ipercolesterolemia, ecc.), in quanto consentono
l’analisi del processo di cura anche in riferimento agli esiti in termini di stato di salute;
• diagnostici: validità di diversi percorsi in
rapporto all’efficacia e ai relativi costi;
• prognostici: studio dell’evoluzione delle malattie nell’ambito della MG in rapporto all’intero processo di cura;
• epidemiologico-descrittivi: incidenza, prevalenza e distribuzione delle patologie per variabili esplicative, compreso il profilo di
rischio dei pazienti;
• epidemiologico-analitici: quali gli studi casocontrollo;
• farmacoepidemiologici: rilevanti soprattutto
per le dimensioni della popolazione osservata che consente di individuare anche
eventi relativamente rari.
Le attività di Health Search si sono concentrate
soprattutto su studi descrittivi-osservazionali42-48 e
su studi randomizzati sull’utilizzo di soluzioni informatiche di supporto alla decisione (reminders)49.
Alcuni scenari futuri
I percorsi segnalati fino a questo punto sono
esemplificativi delle diverse strade battute in
questi anni dalla ricerca in MG in Italia; ma già
da ora è possibile intuire lo sviluppo di alcune
strategie già abbozzate, oppure la nascita di nuove
opportunità.
Fra le cose che avranno certamente un interessante sviluppo futuro vi è l’utilizzo a fini di
ricerca dei dati contenuti negli archivi informatizzati sempre più diffusi in MG: si tratta della
logica di costruzione di database clinici, di cui
esistono già alcune esperienze50,51, e in cui la sfida
è quella di sfruttarne in modo intelligente le potenzialità di produttori di conoscenza epidemiologica e clinica52,53. Infatti essi rappresentano il
Il modello di ricerca Health Search
Nel 1998 la Società Italiana di Medicina Generale (SIMG) ha dato vita al proprio Istituto di
ricerca, Health Search. Le attività di Health Search
sono incentrate su:
• una scuola, presso la quale vengono formati
gli aspiranti ricercatori che intendono
aderire, su base volontaria, alle attività dell’Istituto;
• una rete di MMG formati, diffusa su tutto il
territorio nazionale, distribuita in rapporto
proporzionale alla popolazione residente per
ogni regione italiana in modo da consentire
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
232
DOSSIER
minimo comune denominatore di popolazioni e
di problemi e il punto di partenza e di riferimento
per progetti ad hoc, a patto ovviamente di
uniformare la metodologia di raccolta dei dati e di
organizzazione delle informazioni. Le potenzialità
di tale approccio sono sintetizzate in tabella VII.
Un altro scenario interessante è poi quello
offerto dalla riapertura alla MG della sperimentazione di fase III e IV sui farmaci, in cui si è riconosciuta l’importanza di studiare nel contesto in
cui verranno prevalentemente utilizzati i farmaci
per casi affrontati normalmente dal MMG. Il
problema della MG sarà quello di non limitarsi ad
essere strumento necessario per la sperimentazione, ma di riuscire anche a proporre in modo
attivo ricerche originali su problemi rilevanti.
Un’altra necessità, sia dal punto di vista assistenziale sia di ricerca, è quella della integrazione
fra servizi, sia sul territorio che fra cure primarie
e assistenza specialistica, per sperimentare le tante
dichiarazioni o speranze di continuità di cura e di
presa in carico di storie assistenziali. Infatti non
mancano in letteratura descrizioni, dal punto di
osservazione della MG, delle caratteristiche e
problemi del suo rapporto con l’assistenza specialistica26,54,55; ciò che è auspicabile è la reale condivisione di progetti di ricerca che siano in grado
di documentare storie di presa in carico collaborativa di problemi dei pazienti e testare l’efficacia
di interventi gestionali condivisi.
Tabella VII – Confronto fra tradizionale paradigma di ricerca e database clinico.
Tradizionale paradigma di ricerca
Database clinico di alta qualità
• studi con dati ad hoc
• dati provenienti dalla pratica quotidiana
• piccoli campioni di soggetti
• ampi campioni di soggetti
• campioni selezionati (criteri d’inclusione)
• campioni non selezionati (tutti i casi consecutivi)
• indagini su pochi interventi/problemi
• ampie possibilità di indagini (anche condizioni rare)
• i risultati vengono prodotti lentamente
• i risultati vengono prodotti rapidamente
• bassa generalizzabilità dei risultati
• alta generalizzabilità dei risultati
• i partecipanti non sono protagonisti
• il clinico diventa protagonista
• costi elevati
• bassi costi
Ringraziamenti: O. Brignoli, V. Caimi, R. Cuscito, C. Roncaglioni, I. Pangrazzi, M. Tombesi, G. Visentin.
9. Caimi V, Parma E. Newsletter. Ricerca & Pratica 1995; 61:
18-32.
10. Thomas T, Fahey T, Somerset M. The content and methodology of research papers published in three United
Kingdom primary care journals. Br J Gen Pract 1998; 48:
1229-32.
11. Britten N, Jones R, Murphy E, Stacy R. Qualitative research
methods in general practice and primary care. Fam Pract
1995; 12: 104-14.
12. Caimi V, Parma E. Ricerca qualitativa: un’analisi della letteratura per la medicina generale. Ricerca & Pratica 1996;
69: 100-12.
13. Hoddinott P, Pill R. A review of recently published
qualitative research in general practice. More methodological questions than answers? Fam Pract 1997;
14: 313-9.
14. Greenhalgh T. Qualitative research. Br J Gen Pract 1998;
48: 1626-7.
15. Parma E. La medicina generale: un ponte tra la medicina
come scienza della natura e come scienza umana. In:
Bertolini G, ed. Diventare medici. Milano: Guerini Studio,
1994: 147-63.
Bibliografia
1. Olsen F. A framework for clinical general practice and for
research and teaching in the discipline. Fam Pract 2003;
20: 318-23.
2. Mant D, Del Mar C, Glasziou P, et al. The state of primary
care research. Lancet 2004; 364: 1004-6.
3. Is primary-care research a lost cause? Lancet 2003; 361: 977.
4. De Maeseneer J, Van Driel M, Green L, Van Weel C. The
need for research in primary care. Lancet 2003; 362:
1314-9.
5. Stiassi R, Taroni F, eds. Indagine AMeBEV; la valutazione
della qualità dell’assistenza in medicina generale. Come
(Periodico del Dipartimento sicurezza sociale Regione
Emilia-Romagna) 1988.4.
6. Parma E, Caimi V, Tognoni G. Ricercamedicinagenerale:
una scuola di ricerca in medicina generale. Ricerca &
Pratica 1995; 63: 115-23.
7. Maso G, Marchetto S. La ricerca in medicina di famiglia.
Milano: Passoni Editore, 1995.
8. Tognoni G, Caimi V, Marchioli R. La ricerca in medicina
generale. Milano: Utet Periodici Scientifici, 2000.
AIFA - Ministero della Salute
ANNO XI N. 5-6
16. Jones R. Published research in primary care: original
papers in the US and Uk, 1996. Fam Pract 1998; 15:
291-5.
17. Silagy C, Jewell D. Review of 39 years of randomized controlled trials in the British Journal of General Practice. Br J
Gen Pract 1994; 44: 359-63.
18. Silagy CA. Developing a register of randomised controlled
trials in primary care. BMJ 1993; 306: 897-900.
19. Foy R, Parry J, McAvoy B. Clinical trials in primary care.
BMJ 1998; 317: 1168-9.
20. Tognoni G, Avanzini F, Bettelli G, et al. Randomised clinical trials in general practice: lessons from a failure. BMJ
1991; 303: 969-71.
21. Jacobson LD, Edwards AGK, Granier SK, Butler CC.
Evidence-based medicine and general practice. Br J Gen
Pract 1997; 47: 449-52.
22. Gill P, Dowell AC, Neal RD, Smith N, Heywood P, Wilson
AE. Evidence based general practice: a retrospective study
of interventions in one training practice. BMJ 1996; 312:
819-21.
23. Villella M, Devoto MA, Avanzini F, et al. Antihypertensive
treatment of the elderly in general practice. J Hum Hyper
1989; 3: 221-6.
24. Alli C, Avanzini F, Bettelli G, et al. The long-term prognostic significance of repeated blood pressure measurement
in the elderly. Arch Intern Med 1999; 159: 1205-12.
25. Gruppo di studio sulla pressione arteriosa nell’anziano.
Feasibility of a large prospective study in general practice:
an Italian experience. BMJ 1987; 294: 157-60.
26. European General Practice Research Workshop. The
European Study of Referrals from Primary to Secondary
Care. Occasional Paper 56. Royal College of General
Practitioners, 1992.
27. Leurquin P, Van Casteren V, De Maeseneer J, Eurosentinel
Study Group. Use of blood tests in general practice: a collaborative study in eight European countries. Br J Gen
Pract 1995; 45: 21-5.
28. Boerma WGW, Van der Zee J, Fleming DM. Service profiles
of general practitioners in Europe. Br J Gen Pract 1997;
47: 481-6.
29. Magrini N, Vaccheri A, Occhionero M, et al. Uso delle
benzodiazepine nella popolazione generale italiana. Le
Basi Razionali della Terapia 1995; 1-4: 18-25.
30. Magrini N, Vaccheri A, Parma E, et al. Use of benzodiazepines in the Italian general population: prevalence, pattern
of use and risk factors for use. Eur J Clin Pharmacol 1996;
50: 19-25.
31. Tognoni G, Terzian E, Gruppo per l’Epidemiologia Clinica
dell’Osteoporosi. Epidemiologia dell’uso dei farmaci nella
popolazione femminile in età post-menopausale. Ricerca
& Pratica 1994; 57: 66-78.
32. Tognoni G, Terzian E, Gruppo per l’Epidemiologia Clinica
dell’Osteoporosi (ECO). Epidemiologia dei fattori di rischio
per osteoporosi e per cadute nella popolazione femminile
in età peri- e post-menopausale. Ricerca & Pratica 1995;
62: 52-63.
33. Tognoni G, Terzian E, Gruppo per l’Epidemiologia Clinica
dell’Osteoporosi (ECO). Epidemiologia degli interventi diagnostici, profilattici e tearpeutici per osteoporosi e per
fratture da osteoporosi nella popolazione femminile in età
peri- e post-menopausale. Ricerca & Pratica 1995; 65:
183-92.
34. The QuED Study Group – Quality of Care and Outcomes
in Type 2 Diabetes. Attitudes of Italian physicians towards
intensive metabolic control in type 2 diabetes. Diab Nutr
Metab 2000; 13: 149-58.
233
2004
35. The QuED Study Group – Quality of care and outcomes in
type 2 diabetes. The Relationship Between Physicians’ SelfReported Target Fasting Blood Glucose Levels and
Metabolic Control in Type 2 Diabetes. Diabetes Care
2001; 24: 423-9.
36. Collaborative Group of the Primary Prevention Project.
Epidemiological feasibility of cardiovascular primary prevention in general practice: a trial of vitamin E and aspirin. J
Cardiovasc Risk 1995; 2: 137-42.
37. Collaborative Group of the Primary Prevention Project
(PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet
2001; 357: 89-95.
38. Caimi V. Il punto di vista di chi ha partecipato. Ricerca &
Pratica 2001; 97: 33-40.
39. www.rischioeprevenzione.it
40. Roncaglioni MC, Avanzini F, Roccatagliata D, et al. How general practitioners perceive and grade the cardiovascular risk of
their patients. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 236-8.
41. Fabiani L, Scatigna M, Panopoulou K, et al. Health Search:
istituto di ricerca della società italiana di medicina generale;
la realizzazione di un database per la ricerca in medicina
generale. Epidemiol & Prev 2004; 28: 156-62
42. D’Ambrosio G, Samani F, Cancian M, De Mola C. Practice
of opportunistic prostate-specific antigen screening in Italy:
data from the Health Search database. Eur J Cancer Prev
2004; 13: 383-6.
43. Filippi A, Sessa E, Trifirò G, et al. Oral anticoagulant therapy
in Italy: prescribing prevalence and clinical reasons.
Pharmacol Res 2004; 60: 601-3.
44. Filippi A, Gensini G, Bignamini AA, Sabatini A, Mazzaglia G,
Cricelli C. Management of patients with suspected angina,
but without known myocardial infarction: a cross-sectional
survey. Br J Gen Pract 2004; 54: 429-33.
45. Filippi A, Buda S, Brignoli O, Cricelli C, Degli Esposti E.
Global cardiovascular risk evaluation in italy: a cross sectional survey in general practice. It Heart J 2004; 5: 223-7.
46. Fabiani L, Giovannoni S, Casanica M, et al. Applicabilità di
linee guida e formazione: un percorso diagnostico per il mal
di schiena. Rec Prog Med 2004; 95.
47. Mazzaglia G, Caputi AP, Rossi A, et al. Exploring patientand doctor-related variables associated with antibiotic prescribing for respiratory infections in primary care. Eur J Clin
Pharmacol 2003; 59: 651-7.
48. Filippi A, Bignamini AA, Sessa E, Samani F, Mazzaglia G.
Secondary prevention of stroke in Italy: a cross-sectional survey in family practice. Stroke 2003; 34: 1010-4.
49. Filippi A, Sabatini A, Badioli L, et al. Effects of an automated
electronic reminder in changing the antiplatelet drug-prescribing behavior among Italian general practitioners in diabetic patients: an intervention trial. Diabetes Care 2003; 26:
1497-500.
50. Bosisio M, Riva MG, Caimi V, Parma E. Database per una
popolazione di diabetici. Ricerca & Pratica 1999; 85: 48-53.
51. Niccolai C, Nardi R, Samani F, Ventriglia G. Health search:
chi sono i ricercatori? SIMG 2001; 1: 15-6.
52. Black N. Developing high quality clinical databases. BMJ
1997; 315: 381-2.
53. Proctor S. Is this the end of research as we know it? BMJ
1997; 315: 388.
54. Caimi V, Parma E, Bosisio M, et al. La visita specialistica in
medicina generale: una valutazione di qualità. Ricerca &
Pratica 1995; 64: 139-46.
55. Caimi V, Parma E, Bosisio M, et al. La visita specialistica in
medicina generale: aspetti epidemiologici ed organizzativi.
SIMG 1996; 6: 14-7.
AIFA - Ministero della Salute
DOSSIER
bollettino d’informazione sui farmaci
234
bollettino d’informazione sui farmaci
FARSI UN’IDEA
Farmaci e anziani
Ogni giorno prendo le pasticche per la pressione, prendo le gocce per dormire,
la pillola del “buon umore” e mi imbottisco di vitamine...
Eppure continuo ad invecchiare !!!
Nei paesi industrializzati continua ad aumentare
la quota della popolazione anziana; trend che è destinato, in futuro, a crescere. Entro i prossimi
vent’anni, infatti, ci sarà un significativo aumento
delle persone con più di 65 anni di età, di cui la
maggior parte ultraottantenne. Secondo l’ISTAT nel
2050, in Italia, le persone anziane costituiranno il
34% del totale ossia sugli attuali 52 milioni di
abitanti, gli anziani sarebbero ben oltre 18 milioni.
L’invecchiamento espone ad una serie di malattie e complicazioni, anche di tipo cronico,
facendo crescere di conseguenza i consumi sanitari e le spese mediche.
I pazienti più anziani sono soggetti a ricevere un
maggior numero o più frequentemente medicinali
e perciò sono esposti ad un rischio più elevato di
sviluppare reazioni avverse oltre che di incorrere in
interazioni tra questi; il rischio di patologie
multiple comporta poi una potenziale risposta alle
terapie non sempre ottimale rispetto alle attese. Va
inoltre considerata la mancanza di studi specifici a
supporto dell’efficacia e della sicurezza dei farmaci
nella popolazione anziana, specialmente nelle
fasce di età superiori a 75-80 anni. L’uso del
farmaco nell’anziano va discusso non solo per un
suo potenziale uso inappropriato da parte del paziente o prescrittore, quanto piuttosto per
mancanza di un monitoraggio attento delle indicazioni nel tempo (compliance), della documentazione a disposizione del paziente per capire bene
le indicazioni d’uso (foglietti illustrativi, strumenti
educativi, ecc.), follow-up degli esiti (reazioni
avverse, efficienza delle terapie, ecc.).
Per approfondire:
• Anonimo. Article en une. Europe et medicament: ce qui
change avec la nouvelle législation. La Revue Prescrire, 1 luglio
2004.
• Drugs for the elderly. Second edition. WHO Regional Publications, European Series N 71;1997.
www.euro.who.int/ageing/Lifestyles/20020412_1
• Jackson SHD, Mangoni AA, Batty GM. Optimization of drug
prescribing. Br J Clin Pharm 2004; 57: 231.
• Rashmi RS. Drug development and use in the elderly: search for
the right dose and dosing regimen. Br J Clin Pharm 2004; 58: 45269.
• www.stpt.usf.edu/~jsokolov/journals.htm
• www.cdc.gov/aging/publications.htm
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
235
STRUMENTI DEL MESTIERE
Il BIF inaugura in questo numero una nuova rubrica dedicata alla comunicazione in ambito medicoscientifico. È una sezione pratica che vuole offrire al lettore una serie di consigli e di strumenti utili,
ad esempio, per redigere un articolo scientifico o realizzare una presentazione in power point. Questa
prima parte tratta la scrittura destinata ad una rivista: l’articolo scientifico.
Scrivere per una rivista:
l’articolo scientifico
➤
LA
STRUTTURA:
PENSARE E ORGANIZZARE IL TESTO
Il primo passo da compiere sarà quello di raccogliere e selezionare tutto il materiale di
supporto; farà parte di questa fase un attento
studio della letteratura, allo scopo di evidenziare
i testi e/o l’iconografia a cui è opportuno fare riferimento per sostenere e avallare le proprie argomentazioni. Una volta raccolta la documentazione, si sarà virtualmente pronti a procedere
alla stesura del testo. Un consiglio pratico è quello
di dedicarsi innanzitutto alla struttura del lavoro.
Sia esso un articolo originale o una monografia,
un volume di consultazione rapida o un ampio
capitolo da inserire in un manuale per studenti,
il punto di partenza più corretto rimane sempre
quello di costruirgli una solida ossatura.
Il processo di produzione della scrittura in
ambito scientifico comprende diversi livelli operativi in stretta interrelazione tra loro. Ogni fase
– a partire dalla raccolta dei dati e dalla pianificazione, alla stesura e alla revisione, fino ad arrivare alla proposta del manoscritto a un editore –
è strettamente legata alle altre in un movimento
di continua circolarità e imperniata attorno a
precisi aspetti “formali”, fondamentali per una
corretta trasmissione dei contenuti. I dati scientifici e la forma sono infatti gli elementi indispensabili e inscindibili su cui basare l’organizzazione di qualsiasi scritto di medicina, si tratti di
un articolo, di una monografia o di un testo per il
Web. Da qui la scelta di partire dall’analisi di
alcuni elementi essenziali e di carattere generale,
per poi focalizzare l’attenzione su alcune specifiche forme di comunicazione biomedica e sulle
loro caratteristiche.
È forse anche utile ricordare che, essendo le
conoscenze scientifiche per loro natura sottoposte
a continuo aggiornamento, il medico che scrive
si trova ad avere come interlocutore un pubblico
costantemente bombardato dall’informazione
specialistica. È per questo buona norma che le comunicazioni si basino sempre su un’approfondita
e diretta conoscenza della materia, ma anche su
un’attenta considerazione dei potenziali destinatari dell’informazione e su uno stile che agevoli
al massimo la lettura e la comprensione.
Il nucleo della trattazione sarà ovviamente costituito dalle “evidenze” (sintesi della letteratura,
metanalisi, revisioni sistematiche, risultati di sperimentazioni cliniche, dati dell’osservazione, descrizioni di casi di particolare interesse...), attorno
alle quali verrà articolata l’esposizione della
propria tesi.
A partire dal tema che avete scelto, cominciate ad articolare un indice provvisorio
quanto più possibile dettagliato. Non dimenticate che i lettori si aspettano di seguire
lo sviluppo della ricerca durante tutte le sue
fasi e che è bene non dare nulla per scontato.
L’organizzazione dell’indice nel suo insieme
dovrà sempre tenere conto di quattro tappe
logiche fondamentali: 1. definire il
problema cui vi proponete di dare una risposta (un’ipotesi da verificare, un tema da
analizzare criticamente, ecc.); 2. esaminare
dettagliatamente l’argomento e le modalità
che intendete seguire per affrontarlo; 3.
esporre i vostri risultati e/o dimostrare la validità delle vostre argomentazioni mediante
prove di supporto; 4. tirare le conclusioni.
Se necessario, potete cominciare a delineare
una traccia scrivendo uno accanto all’altro i
punti fondamentali che intendete trattare.
Sotto di essi, elencherete tutti gli elementi che
ritenete necessario inserire in ciascuna delle
sezioni che si sono venute a creare. A questo
punto, basterà organizzare gerarchicamente
AIFA - Ministero della Salute
236
STRUMENTI DEL MESTIERE
tutte le voci, che in pratica corrispondono ai
titoli dei futuri capitoli e/o paragrafi, per ottenere un primo abbozzo del vostro indice.
Il passo successivo potrebbe essere quello di
ampliare l’ossatura che avete costruito, trasformandola in un indice ragionato. Potreste cioè aggiungere accanto a ogni voce
una sintetica descrizione dell’argomento e
del modo in cui vi proponete di esaminarlo,
magari già prevedendo l’utilizzazione del
materiale iconografico.
straniero, così da creare ibridi che non trovano riscontro in alcun vocabolario.
È PREFERIBILE SCRIVERE...
• SOTTOPORRE A SCREENING E NON SCREENARE
• SOTTOPORRE A BIOPSIA E NON BIOPSIARE
• EFFETTUARE UNA PROFILASSI E NON PROFILASSARE
• REDIGERE UN REFERTO E NON REFERTARE
• AGGIORNARE/OTTIMIZZARE E NON UPGRADARE/
UPDATARE
Leggermente diverso è il caso di quei termini,
nomi o aggettivi, di cui molti autori amano usare
un’accezione “ibridata” laddove esiste una precisa
ortografia italiana.
NOTA BENE: la documentazione e la scaletta della
struttura sono elementi importanti, necessari, ma non
sufficienti. Sono preliminari a un augurabile momento
successivo della scrittura: l’invenzione. Non stupisca
l’uso di questo termine riferito a un contesto medicoscientifico; si pensi piuttosto a “inventare” nel senso
etimologico di invenire che in latino significa
“trovare”. Scrivere, infatti, non è trascrivere e anche
la scrittura di taglio specialistico non deve temere le
vie dell’invenzione, intesa soprattutto come riflessione
personale sui risultati tecnici.
➤
STILE
IN ITALIANO SI DICE...
• DANNO TESSUTALE E NON TISSUTALE
• GHIANDOLA E NON GLANDOLA
Di fatto, il linguaggio medico già prevede numerosi termini mutuati dalle lingue straniere
perché privi di un esatto corrispondente italiano;
bisognerà dunque fare attenzione a distinguere tra
termini universalmente accettati in medicina e
termini di uso poco comune. Per questo, il primo
consiglio è quello di avere sempre a portata di
mano un buon vocabolario e un dizionario medico
aggiornato, ai quali ricorrere senza esitazioni. Se
ben consultati, questi due preziosi strumenti
possono aprire nuove prospettive e offrire numerosi esempi pratici.
E PAROLE
Con la pratica, ogni autore acquisisce una
propria tecnica di scrittura. Non per questo,
tuttavia, deve trascurare alcune regole fondamentali
che presiedono alla formulazione di testi organici e
portatori di messaggi chiari e univoci. Se infatti la
scrittura creativa può prevedere ambiguità di forma
e di stile, quella di testi scientifici deve essere improntata alla massima linearità e semplicità.
Dire che ognuno ha un suo stile caratteristico e
poco flessibile è solo una mezza verità. In realtà,
scrivere in modo chiaro, coerente ed elegante è in
buona parte un problema di ordine tecnico. Lo stile
personale non può che avvantaggiarsi di poche e
semplici norme studiate appositamente per
rendere quanto più possibile efficace la comunicazione e migliorare la qualità della vita dei medici
lettori (e, perché no, dei redattori editoriali).
Gli elementi della scrittura di cui più si abusa
sono i mattoni costitutivi del linguaggio scritto e
parlato: le parole. Siate perciò sempre certi dell’esatto significato delle parole che utilizzate,
avendo il coraggio di mettervi in discussione e
non prendendo per buone le cattive consuetudini
della letteratura specialistica. Sempre più spesso,
infatti, diverse parole vengono scritte in modo
scorretto o usate impropriamente, ad esempio
perché contaminate da un termine omologo
ESSERE PRECISI. Chiarezza, precisione e accuratezza devono essere i criteri guida nella scrittura
scientifica, esattamente come lo sono nel linguaggio
letterario. Un testo biomedico si differenzia da un
normale brano di prosa solo per i termini tecnici e
per il frequente ricorso a figure e tabelle esemplificative. Per il resto è sottoposto alle medesime leggi
che regolano la grammatica e la sintassi della lingua
italiana (oltretutto in alcune discipline, quali ad
esempio la psichiatria e la psicologia, la forma della
narrazione acquista un singolare valore).
➤
SCRIVERE
PER UNA RIVISTA
Esistono diversi tipi di riviste mediche: dai più
autorevoli periodici internazionali indicizzati su database alle qualificate testate nazionali; dalle riviste
di pubblicazione secondaria ai rotocalchi d’informazione per il medico, quelli che in lingua inglese
sono stati definiti throughaway journals, pronti per
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
il cassonetto dei rifiuti. I primi due tipi di periodici
sono quelli di maggiore utilità per il medico e negli
ultimi anni sono stati contraddistinti da una progressiva super-specializzazione. Sono solitamente
articolati in una serie di classiche rubriche: articoli
originali, rassegne, editoriali, lettere. Non va, ovviamente, dimenticato che i testi di argomento
medico possono essere preparati secondo criteri
“evidence-based” anche per quel che riguarda la
forma. In questo caso le evidenze saranno le conoscenze più aggiornate in tema di linguistica e grafica
che, se usate in modo appropriato, aggiungeranno
senz’altro efficacia alla comunicazione.
Vi sono alcuni elementi comuni a diverse tipologie di articoli che, per la loro rilevanza, sarà utile
affrontare per primi: parliamo del titolo, dell’abstract e delle parole chiave. La loro posizione è tale
da far pensare che siano i passaggi preliminari
nella preparazione di un articolo. In realtà dovendo presentare in maniera fedele il contenuto e
renderlo reperibile all’interno dei database bibliografici, non possono che costituire il momento finale della stesura di un lavoro scientifico e devono
perciò essere definiti solo a lavoro concluso.
237
2004
Eppure, la redazione del riassunto è spesso trascurata dall’autore e il compito di preparare abstract e parole chiave non di rado ricade tra le incombenze del redattore editoriale.
Come autori, per rispettarne la funzione informativa, avete il compito di comunicare con precisione e in uno spazio limitato i principali contenuti del lavoro. In questa parte più che in ogni
altra si raccomanda di utilizzare frasi brevi e
semplici, ciascuna riferita a un singolo argomento
tra quanti considerati nel testo. È un buon
esercizio di sintesi e di stile, utile per arricchire la
vostra tecnica di scrittura.
Alcune raccomandazioni essenziali sull’abstract:
• deve sintetizzare fedelmente il contenuto
dell’articolo;
• deve fornire alcuni dati numerici, ma non
tutti;
• deve essere breve.
Anche quando la rivista non lo richiede, è
sempre buona abitudine redigere l’abstract in
maniera “strutturata” o “semistrutturata” distribuendo il contenuto tra quattro paragrafi: Introduzione, Materiali e metodi, Risultati e Discussione (IMRAD). Una struttura molto simile a
quella dell’articolo originale. Si tratta di una
strada da seguire, infatti, soprattutto nel caso in
cui l’abstract faccia riferimento a quest’ultimo.
Per la maggior parte delle riviste, la lunghezza
ideale dell’abstract “si aggira” intorno alle 200300 parole.
Nella stesura dell’abstract cercate di rispondere
alle seguenti domande:
• Perché avete intrapreso la ricerca?
• Cosa avete studiato? Con quali metodi?
• Quali risultati avete ottenuto?
• Come li interpretate?
TITOLO. È “il biglietto da visita” del vostro
lavoro e deve perciò soddisfare una serie di requisiti:
• Deve essere coerente rispetto al contenuto
del testo, indicando con precisione l’argomento dello studio.
• Non deve essere generico (il lettore potrebbe
rimanere deluso non trovando nel testo che
un particolare aspetto del tema suggerito dal
titolo).
• Deve attirare l’attenzione.
• Deve essere sintetico, informativo, preciso.
• Deve contenere le parole chiave che sintetizzano i contenuti del lavoro.
Cercate di ridurre in ogni caso la lunghezza del titolo eliminando parole e frasi non significative, preposizioni o articoli superflui, formule introduttive
tipo “Uno studio di…”, “Un approccio a…”. Comunque non fate uso delle abbreviazioni per rendere
più stringato il titolo: non giovano alla chiarezza,
sono poco eleganti e graficamente brutte. Diverse riviste chiedono che il tipo di disegno dello studio sia
esplicitato sin dal titolo principale dell’articolo.
Anche nel caso delle rassegne (e, in alcune situazioni, dei casi clinici) può essere presente un
riassunto, del tutto simile all’abstract, ma più
breve: al massimo di 150 parole. L’editoriale è raramente introdotto da un abstract. Anche i
commenti, le lettere e le comunicazioni brevi, in
genere, non lo prevedono.
Infine, un abstract non deve contenere:
• dati aggiuntivi rispetto al full-text;
• tabelle, grafici e riferimenti diretti ad essi;
• descrizioni dettagliate degli esperimenti e
delle apparecchiature;
• riferimenti alla letteratura.
ABSTRACT. È una delle parti più consultate di
un articolo; inserito prima del testo, permette al
lettore di comprendere subito il contenuto entrando così nel vivo dell’argomento trattato.
AIFA - Ministero della Salute
238
STRUMENTI DEL MESTIERE
essere organizzato nell’ordine suggerito dall’acronimo IMRAD. Se per svolgere una ricerca è indispensabile un metodo di lavoro rigoroso, è altrettanto necessario e importante organizzare con
sistematicità la stesura dell’articolo. Quali sono i
punti salienti?
In sintesi l’abstract dovrebbe mostrare la sua
caratteristica distintiva: l’autonomia. L’obiettivo
della stesura di tale riassunto sarà quindi raggiunto quando sarà stato preparato un testo sintetico, esaustivo, dotato di senso compiuto e –
in un certo modo – indipendente dal testo che
riassume.
INTRODUZIONE.
• Esponete lo scopo del lavoro.
• Riassumete il razionale dello studio.
• Citate solo i riferimenti bibliografici essenziali.
• Non passate in rassegna l’argomento in
modo esteso.
• Non anticipate dati o conclusioni.
PAROLE CHIAVE. Le parole chiave (key
words) vanno individuate tra le più rilevanti e ricorrenti nel vostro lavoro. Generalmente non
dovrebbero essere ricavate dal titolo ma dal
riassunto o dal testo. Se correttamente selezionate, torneranno utili al lettore che verrà così
immediatamente informato dei principali argomenti trattati. Sono inoltre molto importanti
perché utilizzate nella compilazione degli indici
e dei repertori bibliografici. Molte riviste richiedono le parole chiave insieme all’articolo,
quale condizione per la pubblicazione. Vi potrà
inoltre essere richiesto di sceglierle dalla lista dei
Medical Subject Headings (MeSH) utilizzata nell’Index Medicus, o da altre liste, come quelle
pubblicate nei Biological Abstracts e Chemical
Abstracts. Prima di presentare il dattiloscritto assicuratevi di avere inserito il numero richiesto di
parole chiave (in genere da 3 a 10) sulla pagina
del titolo o alla fine del riassunto.
➤
L’ARTICOLO
MATERIALI E METODI.
• Descrivete i pazienti osservati o gli animali da
laboratorio utilizzati ai fini della ricerca,
compreso il gruppo di controllo.
• Definite i metodi e le apparecchiature (indicando il nome del produttore e l’indirizzo).
• Illustrate le procedure in modo che possano
essere seguite anche da altre équipe.
• Comparate eventualmente le nuove metodiche con i procedimenti utilizzati in
passato.
• Identificate con esattezza i farmaci utilizzati,
indicandone il principio attivo (non il nome
commerciale), il dosaggio prescelto e la posologia di somministrazione.
ORIGINALE
Deve fornire una descrizione per quanto possibile puntuale di una ricerca e dei risultati ottenuti.
Di seguito riportiamo la struttura di un articolo
originale evidenziando la corrispondenza diretta
tra le fasi della ricerca e la suddivisione dell’articolo in sezioni.
FASI DELLA RICERCA
• SCOPI
• METODO DI LAVORO
• ESITI
• C ONFRONTO CON ALTRE
RISULTATI.
• Presentate i risultati in sequenza logica.
• Enfatizzate solo i risultati di particolare
rilievo.
DISCUSSIONE.
• Sottolineate solo aspetti nuovi e importanti.
• Non ripetete i dati osservati o i materiali e i
metodi usati.
• Collegate le vostre conclusioni a quelle di
altri studi importanti.
• Evitate di trarre conclusioni non completamente supportate dai vostri dati.
RICERCHE E RISPOSTE AL
PROBLEMA
STRUTTURA E CONTENUTO
• INTRODUZIONE
• MATERIALI E METODI
• RISULTATI OTTENUTI
• DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
NOMI DEI FARMACI.
L’uso dei nomi commerciali dei farmaci in un
testo biomedico è sconsigliato. Si sono espressi in
questo senso tra gli altri il Council of Science
Editors e l’Institute for Scientific Information. La
denominazione commerciale registrata di un
farmaco compare quando è necessario para-
Nella comunità scientifica internazionale,
come già accennato, si dice che un articolo deve
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
gonare diversi preparati simili o se si desidera ringraziare un’azienda per aver fornito il farmaco
per una sperimentazione (in tal caso dovrete riportare il nome commerciale con l’iniziale
maiuscola indicando sempre di seguito, tra parentesi, il nome chimico).
239
2004
Dunque: cercate di mettere a sinistra le cose
note, a destra le nuove informazioni.
• Considerate come i lettori interpreteranno i
vostri grafici. Quando possibile, iniziate l’asse
delle “y” con i valori a “zero”. In caso contrario, il fruitore del grafico potrà avere l’impressione di risultati più grandi di quello che
realmente sono.
ETICA.
Riportando esperimenti su pazienti, indicate
se le procedure hanno seguito gli standard prescritti dalle autorità internazionali o dalla Dichiarazione di Helsinki del 1975. Non indicate i
nomi di pazienti, iniziali, o codici di identificazione ospedaliera. Nel caso di sperimentazioni
su animali, citate le norme che sono state seguite
(leggi nazionali o internazionali). Non sottoponete l’articolo a differenti riviste contemporaneamente: spesso è una delle condizioni per l’accettazione. Un problema che nasce a questo
proposito è quello della duplicazione delle pubblicazioni. I dati derivanti – ad esempio – da una
sperimentazione clinica di vasta portata sono
spesso utilizzati in più pubblicazioni, senza specificare che si tratta dello stesso studio sui medesimi pazienti. Si tratta di una prassi energicamente condannata da organismi come la
Cochrane Collaboration e dalle più importanti
riviste biomediche, perché comporta numerosi
effetti negativi.
COME TRATTARE I DATI STATISTICI.
• Descrivete con precisione i metodi statistici
di elaborazione dei dati.
• Commentate il metodo seguito per la selezione dei soggetti studiati.
• Fornite dettagli sulla randomizzazione.
• Riportate le complicanze del trattamento.
• Fornite i dati relativi alle eventuali mancate
osservazioni (pazienti che hanno abbandonato un trial, ad esempio).
• Specificate i software utilizzati per l’elaborazione statistica dei risultati.
• Limitate le tabelle e le figure a quelle strettamente necessarie.
• Utilizzate grafici in alternativa alle tabelle
con più chiavi d’accesso.
• Non doppiate una tabella con un grafico
avente i medesimi dati.
• Abbiate cura di usare termini chiave
(random, normale, significativo, correlazione, campione, ecc.) solo nei casi
realmente pertinenti.
ORGANIZZARE IL TESTO.
• Ricordate sempre di dare un titolo che sia
informativo e che attragga l’attenzione del
lettore. È il primo passo per facilitare la memorizzazione dei contenuti.
• Preferite gli abstract strutturati, che prevedono l’uso di sottotitoli. Il consiglio si riferisce soprattutto agli articoli scientifici,
ma potrà essere utile anche per la redazione
di monografie. È una soluzione utile sia a
chi prepara il testo sia a chi lo utilizza.
• Arricchite il testo con sottotitoli: aiuta la
comprensione e facilita la ricerca delle informazioni da parte del lettore.
➤
LA
RASSEGNA
Con il termine “rassegna” s’intende una sintesi
critica dei lavori pubblicati su uno specifico argomento. Essa, pertanto, va incontro a un’esigenza particolarmente sentita e svolge una
funzione fondamentale in ambito medico-scientifico: la revisione della letteratura finalizzata all’aggiornamento.
Si può dire che l’editoria medica sia nata con
la pubblicazione di rassegne e di casi clinici. Nonostante il medical publishing sia nato con le
rassegne, queste ultime sono oggi per molti
aspetti in discussione. Le rassegne sono infatti
l’esempio più classico di quelle che vengono definite “pubblicazioni secondarie”, così dette in
quanto chi le redige ricava i dati da studi svolti
in precedenza (pubblicati o meno), ne riassume
i risultati e trae le proprie conclusioni. Nell’ultimo decennio, la medicina basata sulle
prove ha ritenuto opportuno suggerire agli ope-
FARE ATTENZIONE ALLE CIFRE.
• “Date i numeri” in modo che il lettore li
capisca. Per esempio, cercate di non andare
oltre le cifre a 6 numeri. Evitate, se possibile,
i numeri romani (salvo che per... le guerre
mondiali).
• Preparate le tabelle in modo intelligente. Chi
vi legge scorrerà la tabella da sinistra a destra.
AIFA - Ministero della Salute
240
GLI STRUMENTI DEL MESTIERE
delineate le sezioni principali della
rassegna e procedete con uno schema
preciso di lavoro;
adottate una strategia per la lettura. Ad
esempio, pubblicazioni generali e poi specialistiche; quelle più recenti e poi quelle
più datate; tenete presente che circa il 20%
della letteratura medica ritenuta “rilevante” è pubblicata in una lingua diversa
da quella inglese: considerate dunque ogni
documento che possa contribuire al vostro
lavoro, eventualmente affidandolo a un
collaboratore che conosca, ad esempio, il
francese, il tedesco o lo spagnolo;
mano a mano che procedete nella lettura,
registrate su file del computer il metodo
che state utilizzando, i dati rilevanti, le
informazioni bibliografiche;
periodicamente, archiviate il materiale
nuovo per avere un aggiornamento costante della rassegna;
a partire dal progetto originario, valutate
se e quali modifiche apportare, nel caso in
cui vi trovaste a cambiare idea nel corso
della ricerca.
ratori sanitari un atteggiamento vigile nei confronti delle rassegne di tipo convenzionale, a carattere per così dire “narrativo”, in quanto
spesso incapaci di distinguere evidenze da
opinioni. Allo stesso tempo, il movimento dell’evidence-based medicine ha adottato e ulteriormente sviluppato un tipo nuovo di rassegne,
denominate “revisioni sistematiche”. Queste si
basano sull’analisi rigorosa delle evidenze che
scaturiscono dall’attenta valutazione della migliore letteratura disponibile su un argomento,
secondo criteri di qualità ormai unanimemente
condivisi.
Ecco le cinque tappe fondamentali del percorso
di preparazione di una revisione sistematica:
formulazione del problema;
identificazione e selezione degli
articoli da includere;
estrazione dei dati per l’analisi;
analisi e conferma statistica;
presentazione dei risultati.
Ogni buona rassegna si apre con l’enunciazione di una questione possibilmente controversa, prosegue con l’analisi dettagliata e sistematica della letteratura esistente e si chiude
suggerendo risposte e/o soluzioni ed eventualmente sollecitando ulteriori ricerche sulla
base di rinnovati interrogativi. Considerate le
premesse, è consigliabile porsi alcune domande
di fondo prima di accingersi alla preparazione di
una rassegna:
La raccolta del materiale non mancherà inoltre
di prevedere le tappe seguenti.
DEFINIZIONE DELLE PAROLE CHIAVE.
Le parole chiave guideranno il lavoro di ricerca;
un aiuto potrà venire dai termini MeSH (Medical
Subject Headings), ma particolare attenzione
dovrà essere prestata agli eventuali sinonimi e
allo spelling.
la questione che voglio affrontare
nella rassegna ha una reale valenza
scientifica?
qual è la rilevanza clinica di quanto
mi accingo ad approfondire?
è stato già pubblicato qualcosa di simile?
ANALISI DELLA LETTERATURA PUBBLICATA.
• Ricerca sui database bibliografici e di ricerca
(ad esempio, quelli che segnalano le sperimentazioni cliniche svolte o in corso).
• Controllo della fase precedente con una verifica sugli indici di una selezione di periodici
specializzati.
• Ricerca nelle raccolte di abstract di congressi
e workshop.
• Analisi sistematica di saggi e bibliografie nei
principali trattati e in monografie specialistiche.
• Esame di linee-guida e di documenti di
consenso.
• Contatti personali con esperti e con direzioni
mediche di industrie farmaceutiche.
Quest’ultima domanda introduce un argomento fondamentale nella produzione di una
rassegna: a monte della stesura di un testo c’è un
importante lavoro di consultazione della letteratura, che richiede un’organizzazione il più possibile precisa e sistematica. Frequentemente, il
processo di ricerca delle fonti inizia con l’analisi
delle rassegne – sia “narrative” sia sistematiche –
pubblicate sullo stesso tema o su argomenti simili.
Potranno rivelarsi preziose anche le bibliografie di
tali contributi. Alcuni suggerimenti da prendere in
considerazione:
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
241
2004
ANALISI DELLA “LETTERATURA GRIGIA”.
• Verifica dell’esistenza di rapporti di ricerca
prodotti ad uso interno (ad esempio, riguardanti farmaci o l’utilizzo di apparecchiature diagnostiche o elettromedicali).
• Ricerca di report prodotti – ad esempio – per
agenzie o enti a carattere istituzionale, ma inediti.
• Indagine sull’esistenza di “studi negativi”
(cioè che non dimostrano – ad esempio –
maggiore efficacia di un trattamento proposto
come innovativo rispetto allo standard) rifiutati per la pubblicazione. Ricordate, a
questo proposito, che una parte rilevante dei
risultati degli studi clinici avviati non arriva ad
essere pubblicata.
• Indicate eventuali limiti rilevati, abbiate cura
di specificare i criteri che vi hanno portato a
considerare o a non considerare determinati
contributi.
STRUTTURA DEL TESTO.
Rispetto all’articolo originale, la rassegna non
segue rigidamente una struttura standard. Ciò
non toglie che possa essere utile attenersi ad una
traccia, in particolare nel caso siano previste
un’introduzione, la descrizione e l’esame della
letteratura presa in considerazione, le conclusioni in cui indicare gli indirizzi futuri di ricerca.
Verificate se la rivista che ospiterà la rassegna
richiede la presenza di un riassunto che descriva
lo scopo, i metodi di ricerca e le conclusioni. Se
la rassegna sarà pubblicata in italiano, allegate
anche un riassunto in inglese. Allo stesso modo,
indicate le parole chiave che aiuteranno l’indicizzazione del vostro testo.
Qualora il titolo della rassegna fosse molto
lungo, al redattore della rivista che dovrebbe
ospitarla suggeritene uno più breve da utilizzare
per il cosiddetto “titolo corrente” (si tratta del titoletto che compare in alto, in un carattere più
piccolo, vicino al numero di pagina o ai dati bibliografici della rivista).
CONCLUSIONI.
• Date spazio ai possibili interrogativi emersi
nel corso della ricerca.
• Tracciate le possibili direzioni future di
ricerca.
BIBLIOGRAFIA.
• Compilate attentamente tutte le voci.
• Verificate con estrema cura la corrispondenza
tra citazione nel testo e voce bibliografica.
INTRODUZIONE.
• Definite in maniera precisa il problema
clinico da voi considerato.
• Descrivete lo stato dell’arte della letteratura
valutata.
• Tracciate un quadro completo del problema
che esaminerete.
ESAME DELLA LETTERATURA.
• Illustrate i metodi di ricerca utilizzati per la
selezione dei dati.
• Valutate la letteratura con la massima obiettività, avendo cura di distinguere il “peso”
delle diverse fonti utilizzate (in sintesi, agli
studi di maggiori dimensioni sarà bene attribuire più importanza, beninteso a parità di
rigore e correttezza metodologica).
Consigli di lettura:
• De Castro P, Guida S, Sagone BM, eds. Diciamolo chiaramente. Testi, immagini, poster e powerpoint per una comunicazione medico-scientifica efficace. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 2004.
• Maimon E, Peritz J. A writer’s resource. Berks, UK: Open University Press, McGraw-Hill Education, 2004.
AIFA - Ministero della Salute
242
bollettino d’informazione sui farmaci
LA GALLERIA
L’osso che il tempo ha pulito, il sasso che la corrente ha trapanato e levigato sono le forme archetipe
della mitologia di Moore: la materia ha una sua storia, ed è questa che la plasma, la costituisce in forma.
Giulio Carlo Argan
Henry Moore e l’archetipo riconciliante
al femminile
Henry Moore. Reclining figure (1958)
Le magiche forme di Moore
alle miniere, fino alla giovinezza. Moore non si identifica con l’artista intellettuale, incarna piuttosto la
figura arcaica dello artifex, che col suo paziente
lavoro trasforma il caos in cosmo, fa il mondo2. Egli
vuole essere un grande artigiano, non potrebbe fare
la scultura che fa se non vivesse la materia plasmandola e intagliandola con le proprie mani.
Moore non inizia l’opera guardando il suo modello:
comincia invece guardando la pietra. Vuole ricavarne qualcosa non frantumandola, ma
avanzando circospetto, tentando di scoprire che
cosa la pietra vuole. Se essa allude alla figura umana,
tanto meglio. Ma in tale figura egli vuole conservare
qualcosa della solidità e semplicità di una roccia.
Non vuol fare una donna di pietra, ma una pietra
che suggerisca una donna3, rimandando all’originaria unità dell’uomo col mondo.
La produzione artistica di Henry Moore evoca
sensazioni e percezioni al tatto, ricordi lontani di
forme, materiali e colori, immagini dello spazio dove
le forme vuote hanno lo stesso valore plastico delle
piene, che rimandano profondamente al mondo
femminile, e non solo per le forme-idee come la
figura coricata e la madre col bambino che nel corso
della vita, intensamente dedicata alla scultura,
“hanno scelto” l’artista Moore1 e sono state la sua
ossessione profonda.
Henry Moore nasce il 30 luglio del 1898 da
Raymond Spencer Moore ex-minatore e da Mary
Baker, a Castleford nello Yorkshire, allora una cittadina di 25.000 abitanti, che lo accompagnerà,
insieme ai cumuli di pietre che si ergono accanto
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
Il punto d’incontro
243
2004
contro le infezioni, gli antidolorifici, gli antidepressivi
e, in costante crescita, quelli per il trattamento dell’ulcera. Nei maschi, tra gli altri, anti-ipertensivi e ipolipemizzanti. Le donne consumano quasi il doppio di
antidepressivi rispetto agli uomini in tutte le classi di
età, con un uso sempre maggiore negli anni, che
arriva al 15% nelle donne con più di 65 anni.
Oltre alla disponibilità di strumenti di conoscenza, si avverte l’esigenza di sostenere un sapere
scientifico di genere, che sia anche espressione di
un’attività di ricerca attenta al mondo femminile. Di
fatto, nella pratica clinica, parte dei farmaci viene utilizzata anche dalle donne, senza che vi sia stata una
sperimentazione su di loro in maniera specifica. Vale
come esempio per tutti il sottogruppo delle donne
adulte, tradizionalmente assente dalla letteratura
scientifica, o presente in misura del tutto marginale,
e comunque soprattutto per gli aspetti e le problematiche legati alla riproduzione.
Le figure e le composizioni di Henry Moore
esprimono un’energia spirituale e operativa che
viene da lontano e le rende magiche. Le opere visionarie dello scultore incontrano nel loro cammino
la serenità, in armonia con il passato, in sintonia con
il futuro, in equilibrio con l’ambiente circostante,
quello che “l’altra metà del cielo” probabilmente sta
ancora cercando con fatica. E ci inducono a pensare
che le risorse e le inquietudini che il mondo femminile mette in gioco nella vita, alla ricerca continua
di un equilibrio difficile e lontano, probabilmente si
esprimono e prendono forma anche nella relazione
con la salute e la malattia, e inevitabilmente con l’utilizzo dei farmaci o con il loro rifiuto.
Il mondo femminile e l’uso dei farmaci
Il femminile in medicina mostra però un livello
di “non conosciuto” che si manifesta anche nella
scarsa attenzione del sapere scientifico alla produzione di una farmacoepidemiologia di genere,
maschile e femminile, che renda visibili le diverse
componenti di queste popolazioni che esprimono
bisogni di terapia. La VII edizione del rapporto
ARNO4 realizzato dal Consorzio Interuniversitario
Cineca in collaborazione con il Consorzio Mario
Negri Sud, dedicato all’uso dei farmaci nelle
donne, presentato e distribuito in occasione del
convegno “Donne e farmaci”, tenutosi a Roma
nell’ottobre del 2004, rappresenta un documento
importante sulla strada della conoscenza. La scelta
di realizzare una monografia al femminile è stata
guidata dalla consapevolezza che sono ancora
pochi i contributi specifici di farmacoepidemiologia dedicati alle donne e, in questo senso, il
progetto ha reso possibile la condivisione di dati e
la creazione di un osservatorio di molte delle
diverse realtà prescrittive presenti in Italia.
Per l’anno 2003 il rapporto ARNO mostra un trend
crescente dei consumi farmaceutici dall’età adolescenziale a quella anziana in entrambi i sessi. Settantaquattro donne su 100 ricevono in media almeno
una prescrizione sanitaria contro il 63% degli uomini,
a parità di numero di ricette per trattato e di numero
di confezioni. Le donne però spendono meno, con
una spesa media annua di 319 euro per i maschi e
279 per le femmine. In generale questo significa che
le donne vanno più spesso dal medico, ma assumono
farmaci meno costosi. Tra i primi dieci gruppi terapeutici più prescritti alle donne troviamo farmaci
Qualche riflessione
I numeri e i pensieri di ogni giorno alimentano
qualche riflessione, semplice, vissuta, aperta al confronto e alla complessità, che parla agli operatori sanitari in prima linea e agli uomini di ricerca, alla parte
femminile di queste professioni che vive tutti i giorni
l’ambivalenza del doppio ruolo, e alle donne.
Rendere visibile la popolazione femminile e le sue
diverse componenti che esprimono bisogni di terapia
costituisce il punto di partenza per identificare i
problemi e misurarne l’entità. In questo senso,
strumenti di lavoro come il rapporto ARNO diventano
risorse preziose nelle nostre mani, in grado di sorvegliare popolazioni, identificare situazioni e monitorare
interventi. La disponibilità di queste informazioni
intorno alle quali cominciare a costruire un’ottica di
genere nell’affrontare i problemi, risulta di importanza strategica nella pianificazione dell’assistenza
quotidiana: conoscere e interpretare significa prima
di tutto avere la possibilità di fornire risposte e interventi appropriati. Uomo e donna, ad esempio,
sono diversi di fronte al dolore: non soltanto quello
acuto, ma anche quello ricorrente, cronico, da emicrania, da nevralgia del trigemino o da sindrome del
colon irritabile. La donna si ammala più dell’uomo di
queste patologie, avverte più intensamente il dolore
e ha minori benefici dai farmaci analgesici. Queste
differenze sono probabilmente legate a fattori costituzionali oltre che ormonali, ma anche sociali e culturali: capirne l’origine e prendere coscienza delle diversità di genere che regolano questi meccanismi
AIFA - Ministero della Salute
244
LA GALLERIA
significa orientarsi meglio nella diagnosi e ripensare
approcci terapeutici più efficaci.
Fino ad ora la medicina ha studiato e sperimentato senza tenere conto delle differenze di
genere, ma facendo riferimento a un “neutro universale” rappresentato dal maschio: è quello che gli
anglosassoni chiamano “gender bias”. Nel tempo
questa discriminazione si è tradotta in svantaggi, clinicamente quantificabili ad esempio in termini di
effetti collaterali. È importante quindi che anche all’interno del sapere scientifico, nell’ambito della
ricerca clinica, cresca e si sviluppi un pensiero che
consideri “anche questa parte del mondo” meritevole di essere osservata e indagata, al di là della
condizione di “essere madre” o di “essere fertile”.
L’obiettivo di un’attenzione dedicata e indipendente
al femminile è fare in modo che donne e uomini
siano inclusi in egual misura negli studi clinici, per
evitare che i possibili effetti negativi sull’organismo
femminile siano sottovalutati, rispetto ad esempio ai
potenziali rischi sulla fertilità e l’attività ormonale.
Vi sono poi dei modi di intendere il farmaco che
sono tipici del mondo femminile, modulati sull’esperienza intorno alla salute e alla malattia, dai quali
possiamo anche imparare. La donna incrocia nel suo
cammino e ha sempre più familiarità, molto più dell’uomo, con l’idea collettiva e individuale di prevenzione, intesa come opportunità che viene offerta
per mantenere e migliorare lo stato di salute. La
presenza, dalla pubertà, di molti più segnali interni
con cui necessariamente fare i conti, i diversi aspetti
che ruotano intorno alla fertilità e il suo rischio oncologico fortemente connotato al femminile, la
portano abitualmente a frequentare gli ambulatori
fin da giovane, a compiere atti, sottoporsi a procedure, assumere farmaci e più in generale sostanze
non necessariamente associate alla malattia ma
piuttosto alla conservazione di un benessere generale. D’altra parte un aspetto del tutto particolare
che coinvolge la donna è la possibilità di intervenire
in prima persona, anche attraverso l’utilizzo dei
farmaci, sul controllo della fertilità e sulla regolamentazione e organizzazione del suo mondo ormonale collegato ai cicli vitali. L’affrancamento da
questi vincoli, la possibilità di gestirli da protagonista,
alla ricerca di una maggiore autonomia ed emancipazione, rischia però di far pagare un prezzo alto alla
passione e alla fantasia, davanti a una diffusa razionalizzazione che intacca anche gli eventi più intimi:
una condizione ambivalente, difficoltosa, che attraversa momenti diversi della nostra vita, nella quale
il farmaco che ci permette tutto questo può assumere dei significati simbolici particolari.
Anche l’universo femminile “col suo paziente
lavoro fa il mondo”, ma in molti contesti questo
ruolo viene riconosciuto con difficoltà o addirittura
negato. La donna è più di altri abituata al dialogo
con il proprio corpo e ai segnali anche dolorosi che
provengono da esso. I nostri anni però vedono un
bisogno costante di negare qualsiasi manifestazione
di vecchiaia, di malattia e di morte, un’ansia collettiva che coinvolge in misura diversa anche la
singola donna, più sola di un tempo nel ricercare un
equilibrio personale.
Non era indifferente, nella società passata,
nascere uomo o donna e non lo è, inevitabilmente,
neppure oggi, qui o altrove. Come tecnici del sapere
possiamo restare tali e assolvere il nostro compito
con impegno - è già molto - o cercare oltre e imparare a parlare al cuore della specificità femminile,
anche temuta e invidiata, alle sue risorse, alle sue inquietudini e fragilità.
I farmaci, prodotti e messi a nostra disposizione
inseguendo soprattutto logiche di mercato, soggetti
a un utilizzo “buono”, “cattivo”, rifiutati del tutto o
in parte, comunque investiti spesso di forti aspettative, vanno probabilmente ricollocati, anche nell’immaginario femminile, al loro posto, in una dimensione più reale, vissuti con un significato più
adeguato al loro ruolo effettivo. Qualche volta ci garantiscono la vita, molto spesso una qualità migliore
delle nostre giornate, sempre di più aiutano a lenire
sofferenze profonde della nostra esistenza, che solo
in parte attraversano il corpo e arrivano da lontano.
Perché cercare e trovare il nostro posto nel mondo,
costruendo ognuna la propria strada al di là dei
modelli di riferimento predefiniti, è importante
anche per noi. Le figure magiche di Moore, profondamente immerse nella femminilità del mondo, ci insegnano che la scultura-donna “non è simmetrica,
ma forte, vitale ed emana qualcosa del potere delle
grandi montagne”.
Renata Bortolus
Ginecologa - ULSS 6 Vicenza
Bibliografia
1. Read H. Arte e alienazione. Il ruolo dell’artista nella società.
Milano: Mazzotta, 1979.
2. Argan GC. L’arte moderna 1770/1970. Firenze: Sansoni
Editore, 1981.
3. Gombrich EH. La storia dell’arte raccontata da EH
Gombrich. Torino: Einaudi, 1979.
4. CINECA. Consorzio Interuniversitario. Progetto ARNO.
Donne e Farmaci. Rapporto 2003, Volume VII. Bologna:
CENTAURO Editore.
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
245
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
Il Rapporto Nazionale sulla Sperimentazione
clinica dei medicinali in Italia
I Centri privati
Il Rapporto
Nazionale sulla
Sperimentazione
Clinica dei medicinali in Italia è
ormai riconosciuto come un
utile strumento
per gli operatori
coinvolti nella ricerca e nello sviluppo ed è giunto
alla sua terza edizione.
La pubblicazione schematizza il contenuto dell’Osservatorio Nazionale
sulle Sperimentazioni Cliniche dei medicinali
(OsSC) ed è articolata in 3 sezioni principali:
• la composizione e distribuzione territoriale
dei Comitati etici;
• il dettaglio dei Centri privati accreditati per
la sperimentazione clinica;
• l’analisi delle Sperimentazioni cliniche, con
particolare approfondimento per gli studi
svolti in pediatria, oncologia, gastroenterologia e cardiologia.
I dati presentati nel volume sono relativi al
periodo 1° gennaio 2000 – 31 dicembre 2003.
I Centri privati ritenuti idonei alla sperimentazione clinica dei medicinali dal Ministero della
Salute dal 1998 al 2003 (ai sensi delle disposizioni
contenute nel decreto ministeriale 19 marzo
1998, tuttora in vigore) sono saliti a 34, con una
certa prevalenza nel Centro-Nord Italia.
Esaminando i dati nel dettaglio, si evince che
le unità operative in cui è possibile condurre sperimentazioni cliniche nei Centri privati con
maggiore prevalenza sono Ortopedia e Traumatologia, Urologia, Cardiologia e Medicina Generale.
Le Sperimentazioni cliniche
Le Sperimentazioni cliniche presenti nella
banca dati e inserite dai Promotori delle ricerche e
dai Comitati etici sono circa 2200: in media 550
l’anno, con una lieve flessione nel 2003 (493 studi).
L’Italia è ormai stabilmente presente, con una
quota rilevante, negli studi internazionali. Infatti,
l’ultimo dato relativo al 2003 mostra il nostro
paese coinvolto in studi multicentrici internazionali per il 70,7% sul totale delle ricerche multicentriche inserite, mentre il dato complessivo, dal
1° gennaio 2000 al 31 dicembre 2003, si attesta al
62,1%.
Dopo il significativo recupero della ricerca
italiana verso le fasi precoci di sviluppo, Fase I e
soprattutto Fase II, per quest’ultima tipologia di ricerche cliniche il 2003 mostra un sostanziale assestamento su valori significativi (35,7%).
Le categorie terapeutiche nelle quali si eseguono
maggiormente sperimentazioni cliniche sono
quelle dei farmaci antineoplastici e immunomodulatori (31,4%), seguite dai farmaci per il sistema
nervoso (11,2%) e dagli antimicrobici generali per
uso sistemico (10,6%).
Nelle rispettive classi terapeutiche, le molecole
maggiormente studiate risultano essere Gemci-
I Comitati etici (CE)
In Italia il processo di decentramento delle autorizzazioni relative all’avvio delle sperimentazioni cliniche dei medicinali è iniziato nel 1998.
Oggi, il 98,2% delle ricerche viene valutato
direttamente da queste strutture, mentre per il
restante 1,8% è necessaria una pre-autorizzazione centrale. Le regioni in cui vi è la
presenza di un numero considerevole di Comitati etici sono la Lombardia (59), il Lazio (34)
e la Sicilia (29).
AIFA - Ministero della Salute
246
ATTIVITÀ EDITORIALI DELL’AIFA
tabina (49 sperimentazioni cliniche), Acetilcarnitina (21), Eritropoietina (25), Antigene influenzale (15), Omega-3 trigliceridi (10), Levocarnitina (18), Celecoxib (15), Sildenafil e Vardenafil
(9 ciascuna), Montelukast (7), Acido gadobenico e
Zolfo esafluoruro (6 ciascuna) e Somatropina (12).
Il 75,4% della sperimentazione clinica italiana
viene promossa e sostenuta da aziende farmaceutiche, mentre il restante 24,6% è coordinato
da Promotori indipendenti non a fini industriali
(aziende ospedaliere, ASL, associazioni scientifiche, IRCCS, università, ecc.).
Le aziende farmaceutiche concentrano la loro
ricerca nei gruppi terapeutici degli antineoplastici
e immunomodulatori (21,8%), dei farmaci per il
sistema nervoso (12,6%) e degli antimicrobici generali per uso sistemico (12,0%), mentre gli enti
no profit mirano le ricerche prevalentemente nella
categoria degli antineoplastici (60,4%).
Per quanto riguarda le aziende farmaceutiche, le
prime 25 su 189 promuovono il 63,8% degli studi
clinici, le prime 50 l’80,5%, le prime 100 il 93,0%.
Ponendo l’attenzione alle sperimentazioni con
Promotori no profit, i primi 26 enti su 133 concentrano il 64,7% degli studi, mentre i primi 50 il
79,4%, i primi 100 il 93,8% del totale.
I Comitati etici dei centri coordinatori, le cui
competenze sono particolarmente importanti alla
luce dei decreti del 18 marzo 1998, conducono
un’intensa e concentrata attività; i primi 26 su 149
sono coordinatori del 69,8% delle sperimentazioni,
i primi 50 dell’85,3% e i primi 100 del 96,9%.
Il 3° Rapporto – luglio 2004 è disponibile on-line
sul sito dell’OsSC: http://oss-sper-clin.sanita.it/
a proposito di…
Farmaci e Internet
La società americana PHARMOZE ha attivato un sito Internet in cui promuove, a prezzi più bassi rispetto a quelli ammessi negli
altri paesi, il commercio elettronico di alcune specialità medicinali soggette a prescrizione medica ed incluse nel Prontuario Nazionale Farmaceutico italiano 2005. Tra i farmaci pubblicizzati per la vendita compare, tra l’altro, il VIOXX® (rofecoxib), antinfiammatorio ritirato dal mercato mondiale già dal 30 settembre 2004 per motivi di sicurezza.
Così facendo, PHARMOZE viola la normativa italiana sulla pubblicità dei medicinali per uso umano, la quale vieta: la pubblicità,
presso il pubblico, dei medicinali che possono essere forniti soltanto dietro presentazione di ricetta medica; la distribuzione del medicinale a scopo promozionale; la pubblicità dei medicinali compresi nel Prontuario Farmaceutico Nazionale.
AIFA - Ministero della Salute
Un’informazione
pubblica, indipendente
e aggiornata
Direzione e redazione scientifica
Agenzia Italiana del Farmaco
Ministero della Salute
via della Sierra Nevada 60 • 00144 Roma
Tel 0659944881 • Fax 0659944657
www.agenziafarmaco.it
[email protected]
248
FARMACOVIGILANZA
AL MINISTERO DELLA SALUTE
FAX N. 06 85084185
Scheda variazione dati anagrafici
NUM. ISCRIZIONE ALL’ALBO ......................................................................................................................................................
COGNOME / NOME/ ....................................................................................................................................................................
RAGIONE SOCIALE ........................................................................................................................................................................
VIA/PIAZZA ....................................................................................................................................................................................
CAP.......................... LOCALITÀ..........................................PROV. .......................................................................................
TEL......................................FAX .........................................COD. FISCALE/P.IVA .................................................................
E-MAIL .............................................................................................................................................................................................
Dati relativi alla Specializzazione:
Farmacista
Infermiere
Medico
Allergologia
Fisioterapia e Riabilitazione
Neurologia
Pneumologia
Anestesiologia
Gastroenterologia
Oculistica
Primo Soccorso
Cardiologia
Geriatria
Odontoiatria
Psichiatria
Chirurgia
Medicina del Lavoro
Oncologia
Radiologia
Dermatologia
Medicina Legale
Ortopedia e Traumatologia
Reumatologia
Ematologia
Medicina Sportiva
Ostetricia e Ginecologia
Altro
Endocrinologia
Nefrologia
Pediatria
Luogo e data ............................
Firma .......................................................................................
AIFA - Ministero della Salute
✂
Specializzato in:
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
Scheda unica di segnalazione
di sospetta reazione avversa
(da compilarsi a cura dei medici o degli altri operatori sanitari e da inviare al Responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza)
1
INIZIALI DEL PAZIENTE
2
6
DESCRIZIONE DELLA REAZIONE ED EVENTUALE DIAGNOSI*
DATA DI NASCITA
3
SESSO
4
5
DATA D’INSORGENZA DELLA REAZIONE
7
ORIGINE ETNICA
CODICE SEGNALAZIONE
GRAVITÀ DELLA REAZIONE:
◊ GRAVE
DECESSO
OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSPED.
INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE
HA MESSO IN PERICOLO DI VITA
ANOMALIE CONGENITE/ DEFICIT NEL NEONATO
◊ NON GRAVE
* se il segnalatore è un medico
8
9
EVENTUALI ESAMI DI LABORATORIO RILEVANTI PER ADR:
riportare risultati e date in cui gli accertamenti sono stati eseguiti
ESITO:
◊ RISOLUZIONE COMPLETA ADR IL __/__/__
◊ RISOLUZIONE CON POSTUMI
◊ MIGLIORAMENTO
◊ REAZIONE INVARIATA O PEGGIORATA
◊ DECESSO IL __/__/__
dovuto alla reazione avversa
il farmaco può avere contribuito
non dovuto al farmaco
10
causa sconosciuta
AZIONI INTRAPRESE (specificare):
◊ NON DISPONIBILE
In caso di sospensione compilare i campi da 16 a 19
INFORMAZIONI SUL FARMACO
11
FARMACO (I) SOSPETTO (I) nome della specialità medicinale*
A) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
B) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
C) ____________________________________________________ 12. LOTTO_________________________________ 13. DOSAGGIO/DIE ________________________
14. VIA DI SOMMINISTRAZIONE _________________________ 15. DURATA DELL'USO: DAL ________________________ AL______________________________
* Nel caso di vaccini specificare anche il numero di dosi e/o di richiamo e l’ora della somministrazione
20
16. IL FARMACO È STATO SOSPESO?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
17. LA REAZIONE È MIGLIORATA DOPO LA SOSPENSIONE?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
18. IL FARMACO È STATO RIPRESO?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
19. SONO RICOMPARSI I SINTOMI DOPO LA RISOMMINISTRAZIONE?
A: sì no
B: sì no
C: sì no
INDICAZIONI O ALTRO MOTIVO PER CUI IL FARMACO È STATO USATO:
A:
B:
C:
21
FARMACO(I) CONCOMITANTE(I), DOSAGGIO, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DURATA DEL TRATTAMENTO
22
USO CONCOMITANTE DI ALTRI PRODOTTI A BASE DI PIANTE OFFICINALI, OMEOPATICI, INTEGRATORI ALIMENTARI, ECC. (specificare):
23
CONDIZIONI CONCOMITANTI PREDISPONENTI (se il farmaco sospetto è un vaccino riportare l'anamnesi ed eventuali vaccini somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione)
24
QUALIFICA DEL SEGNALATORE
✂
INFORMAZIONI SULLA SEGNALAZIONE
MEDICO DI MEDICINA GENERALE
MEDICO OSPEDALIERO
SPECIALISTA
26
28
25
PEDIATRA DI LIBERA SCELTA
FARMACISTA
ALTRO
DATI DEL SEGNALATORE
NOME E COGNOME
INDIRIZZO
TEL E FAX
E-MAIL
DATA DI COMPILAZIONE
27
FIRMA DEL SEGNALATORE
CODICE ASL
29
FIRMA DEL RESPONSABILE DI FARMACOVIGILANZA
AIFA - Ministero della Salute
249
2004
250
GUIDA
Guida alla compilazione della
scheda di segnalazione
Premessa
Compilazione
La segnalazione spontanea è una comunicazione
relativa all’insorgenza di una reazione avversa che si
sospetta si sia verificata dopo l’assunzione di un farmaco. È uno strumento semplice, pratico ed economico applicabile a tutte le tipologie di pazienti e a
tutti i farmaci, che consente di rilevare potenziali segnali di allarme. A tal fine la qualità e la completezza
delle informazioni riportate sono fondamentali. La
qualità dell’informazione è determinata dalla congruità dei dati, dalla loro completezza e dalla precisione con cui sono riportati. Ogni sezione della
scheda ha una ragione di esistere e dovrebbe essere
adeguatamente compilata.
Una scheda incompleta non consente di valutare il nesso di causalità tra farmaco e reazione.
Indipendentemente dall’algoritmo che verrà
usato non si può fare a meno di conoscere la relazione temporale, se esistono o meno spiegazioni
alternative sia per quanto riguarda le condizioni
cliniche che per quanto riguarda l’utilizzo di altri
prodotti, e cosa ha determinato la sospensione del
farmaco ritenuto sospetto.
È stata quindi eliminata la differenziazione in
campi obbligatori e facoltativi, prevista nel precedente modello, in quanto essa poteva portare
ad una compilazione parziale che non consentiva
di fatto la valutazione del nesso di causalità tra
farmaco e reazione.
Infine è predisposto un unico modello di
scheda per segnalare le sospette reazioni avverse a
tutti i farmaci inclusi i vaccini. I vaccini sono
infatti soggetti al doppio monitoraggio della farmacovigilanza (come per tutti i farmaci) e della
prevenzione, con il principale obiettivo di identificare e correggere rapidamente eventuali errori
nel programma di immunizzazione al fine di garantire, in modo più efficiente e più sicuro, quel
diritto alla salute rappresentato dalle vaccinazioni.
L’adozione di un modello unico di scheda, che
tiene conto degli standard internazionali, semplifica la segnalazione di reazione avversa a
vaccino, limita i possibili duplicati e velocizza le
operazioni di inserimento in banca dati essendo
previsto il suo invio al responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria.
Vengono di seguito riportate alcune motivazioni relative all’esistenza dei diversi campi che
dovrebbero essere tenute in considerazione
durante la compilazione.
Paziente e data di insorgenza: i dati di
questa sezione sono importanti per l’identificazione
del caso ed il riconoscimento di duplicati (insieme alle
informazioni su farmaco e reazione).
Per motivi di privacy non è possibile scrivere per
esteso il nome e cognome del paziente; sarà comunque
sufficiente riportare prima la lettera iniziale del nome
seguita dalla lettera iniziale del cognome. L’indicazione della data di nascita, invece che dell’età,
risulta essere particolarmente importante in caso di segnalazioni di reazioni avverse a vaccino: infatti, le
vaccinazioni dell’età evolutiva vengono somministrate, di norma, ad età prestabilite. Le iniziali,
insieme alla data di nascita, consentono di distinguere i casi, operazione necessaria soprattutto in
occasione di segnalazioni di cluster di reazioni avverse
da vaccini derivanti da una stessa struttura.
Inoltre la data di insorgenza della reazione insieme
alle date di inizio e fine terapia sono indispensabili
perché consentono di stabilire la correlazione temporale tra assunzione del farmaco e reazione avversa.
Il campo codice della reazione va compilato dal responsabile di farmacovigilanza dopo l’avvenuto inserimento della scheda in banca dati.
Reazione: la compilazione di questo campo è ovviamente fondamentale, oltre alla descrizione della
reazione è prevista anche la sua diagnosi ed i risultati
di eventuali accertamenti diagnostici. È opportuno che
tale descrizione avvenga nel modo più chiaro e meno
fantasioso possibile considerato che la descrizione
dovrà poi essere interpretata e codificata da un altro
operatore all’atto dell’inserimento della scheda in
banca dati. Nel caso di segnalazione di reazioni
avverse a vaccini è necessario riportare anche l’orario
di insorgenza della reazione. In allegato 3 sono riportati alcuni suggerimenti relativi alla descrizione
delle reazioni da vaccino e alla definizione di caso.
Nella sezione “esami di laboratorio e strumentali”
vanno riportati i risultati, rilevanti ai fini della
reazione avversa, degli esami effettuati e possibilmente
AIFA - Ministero della Salute
bollettino d’informazione sui farmaci
ANNO XI N. 5-6
le date a cui si riferiscono. La sola citazione dell’esame
senza conoscere il risultato non è dirimente.
È importante anche precisare se la reazione è stata
trattata e come. Il segnalatore può allegare alla scheda
eventuali referti, lettere di dimissioni ospedaliera, relazioni cliniche rispettando comunque la tutela della
privacy del paziente.
Gravità: l’importanza di una reazione avversa
varia anche in relazione alla sua gravità; va ricordato
che la gravità non deve essere stabilita su base soggettiva per cui non hanno senso le affermazioni:
media gravità o gravità moderata, ecc.
Una reazione è grave solo se:
• è fatale
• ha provocato o prolungato l’ospedalizzazione
• ha provocato invalidità grave o permanente
• ha messo in pericolo la vita del paziente.
Sono da considerare gravi anche le anomalie congenite e i difetti alla nascita in neonati le cui madri
avevano assunto i farmaci sospetti in gravidanza.
In questo ultimo caso la scheda sarà compilata con
i dati della madre, ma alla scheda stessa dovrà essere
allegata un’accurata relazione clinica che oltre ai dati
anamnestici dettagli la reazione a carico del feto o del
neonato e l’esito della stessa.
Esito: analogamente alla gravità è importante riportare l’esito della reazione facendo attenzione alle
voci poste al di sotto dell’esito “decesso”: infatti ad
esempio le frasi “il farmaco può aver contribuito” oppure “ non dovuto al farmaco” sono relativi ai casi fatali. Nel campo “esito” andranno riportate anche le
date di guarigione o di decesso.
Farmaco sospetto: è importante riportare il
nome commerciale del farmaco e non solo il principio
attivo, sia per consentire eventuali accertamenti legati
alla produzione dello stesso sia per consentire alle
aziende farmaceutiche titolari del farmaco sospetto di
assolvere ai numerosi obblighi di farmacovigilanza
nazionale ed internazionale previsti dalla legge.
Inoltre nel caso dei farmaci generici, al nome del
principio attivo deve essere aggiunto il nome dell’azienda. Senza questa informazione non sarà possibile
procedere all’identificazione del medicinale coinvolto.
Deve essere indicato il dosaggio e non solo l’unità
posologica (infatti per un dato farmaco potrebbero ad
esempio esserci compresse da 250, 500 o 1000 mg).
In questa sezione è importante fornire anche le
informazioni relative all’eventuale miglioramento
della reazione avversa dopo la sospensione del
farmaco e quando disponibile anche il dato sulla risomministrazione del farmaco (rechallenge).
Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a
vaccini è necessario riportare anche l’ora della som-
251
2004
ministrazione ed il numero di dose (I, II III o di richiamo). Inoltre vanno specificati il lotto e la data di
scadenza.
Non va tralasciata l’indicazione terapeutica per la
quale il farmaco è stato assunto: da tale indicazione potrebbero emergere spiegazioni alternative all’insorgenza della reazione osservata che potrebbe essere in
realtà un aspetto della patologia trattata. Anche le indicazioni vanno riportate nel modo più preciso possibile
tenendo presente la classificazione internazionale delle
malattie (ICD IX: international classification disease).
Condizioni predisponenti: la disponibilità di
queste informazioni consente di accertare la presenza o
meno di cause alternative al farmaco nel determinare
la reazione avversa. In particolare nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare i dati anamnestici, la storia clinica e farmacologica
rilevante. È opportuno anche specificare la sede dove è
avvenuta la vaccinazione: ASL, studio privato, scuola,
altro (specificare) ed il sito di inoculo del vaccino.
Farmaci concomitanti: l’informazione di
eventuali farmaci concomitanti va acquisita soprattutto in relazione alle possibili interazioni. Nell’apposita sezione andrebbero riportate anche le altre possibili interazioni con integratori alimentari, prodotti erboristici, ecc. Nel caso di segnalazione di reazioni avverse a vaccini è necessario riportare anche i vaccini
somministrati nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione.
Fonte e segnalatore: il segnalatore deve essere
chiaramente identificabile, anche se i suoi dati sono tutelati, in primo luogo perché spesso c’è la necessità di
contattare il segnalatore per chiarimenti o follow-up ed
inoltre perché non sono accettabili schede anonime.
Qualora la fonte venga riportata come “Altro” deve
essere specificata chiaramente la tipologia di segnalatore.
Per le reazioni gravi, tanto più se non previste
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
(RCP) o per le quali l’esito non è conosciuto al
momento della segnalazione stessa, è opportuno
far seguire la segnalazione iniziale da un aggiornamento sul caso.
La scheda compilata va inviata al responsabile
di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza per i successivi adempimenti ai sensi
del D.lgs. 95/2003.
Per approfondimenti sulla Farmacovigilanza si
rimanda alla lettura del volume IX di EudraLex disponibile all’indirizzo:
http://pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/in
dex.htm
AIFA - Ministero della Salute
Glossario
EER (Experimental Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo randomizzato al trattamento in sperimentazione diviso per il numero totale di soggetti inclusi nel
gruppo in trattamento.
CER (Control Event Rate)
Numero di eventi osservato nel gruppo di controllo diviso per il numero totale di soggetti
inclusi nel gruppo di controllo.
IC 95% (Intervallo di confidenza 95%)
Il concetto di base è che gli studi (RCTs, metaanalisi) informano su un risultato valido per il
campione di pazienti preso in esame, e non
per l’intera popolazione; l’intervallo di confidenza al 95% può essere definito (con qualche
imprecisione) come il range di valori entro cui
è contenuto, con una probabilità del 95%, il
valore reale, valido per l’intera popolazione di
pazienti.
➤ INDICATORI DI RIDUZIONE DEL RISCHIO
DI EVENTI SFAVOREVOLI
mentazione e la probabilità nei pazienti di controllo. È un altro indice di riduzione relativa del
rischio di un evento nei pazienti randomizzati al
trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli, e corrisponde alla formula:
[EER / (1 – EER)] / [CER / (1 – CER)].
OR è rappresentativamente uguale a RR se il
rischio di base nei controlli è basso (<10%); se il
rischio di base è alto, OR tende a valori costantemente più lontani dall’unità rispetto a RR.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DELLA
PROBABILITÀ DI EVENTI FAVOREVOLI
ABI (Absolute Benefit Increase)
Aumento assoluto del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento sperimentale rispetto ai controlli. Corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti da trattare per ottenere un
beneficio terapeutico in un paziente.
Corrisponde alla formula: [1/ABI].
ARR (Absolute Risk Reduction)
Riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto a quelli di controllo. Corrisponde alla formula: [CER – EER].
RBI (Relative Benefit Increase)
Aumento relativo del beneficio terapeutico nei
pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli. RBI corrisponde
alla formula: [EER – CER]/CER.
NNT (Number Needed to Treat)
Numero di pazienti che devono essere trattati
per prevenire un evento. Corrisponde alla formula: [1/ARR], arrotondando per eccesso al
numero intero.
➤ INDICATORI DI AUMENTO DEL RISCHIO DI
RR (Relative Risk)
È il rapporto tra il rischio nel gruppo dei trattati
(EER) ed il rischio nel gruppo di controllo (CER).
[RR = EER/CER].
RRR (Relative Risk Reduction)
Riduzione relativa del rischio di un evento sfavorevole nei pazienti randomizzati al trattamento in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde al rapporto: [CER – EER]/CERx100.
OR (Odds Ratio)
Rapporto fra la probabilità di un evento nei
pazienti randomizzati al trattamento in speri-
EVENTI SFAVOREVOLI
ARI (Absolute Risk Increase)
Aumento assoluto del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
sperimentale rispetto ai controlli. ARI corrisponde alla formula: [EER – CER].
NNH (Number Needed to Harm)
Numero di pazienti che devono sottoporsi al
trattamento perché si manifesti una reazione
avversa. Corrisponde alla formula: [1/ARI] arrotondando per eccesso al numero intero.
RRI (Relative Risk Increase)
Aumento relativo del rischio di una reazione
avversa nei pazienti che ricevono il trattamento
in sperimentazione rispetto ai controlli.
Corrisponde alla formula: [EER – CER ]/CER.
Guida
all’uso dei farmaci
per i
bambini
A
partire dal 26 maggio 2004, la Direzione Generale dei Farmaci e dei Dispositivi Medici del
Ministero della Salute e il Laboratorio per la Salute
Materno-Infantile dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano hanno avviato
un’indagine volta a verificare l’indice di gradimento
e l’utilizzo da parte degli operatori sanitari della
Guida all’uso dei farmaci per i bambini. La
Guida, traduzione e adattamento alla realtà italiana
del formulario britannico Medicines for Children, è
stata distribuita gratuitamente a tutti i medici, infermieri e farmacisti italiani a partire dalla metà del
2003. L’indagine è rivolta a tutti coloro che hanno ricevuto copia del volume ed è possibile parteciparvi
tramite la compilazione semplice e veloce di una
scheda di valutazione.
Si può accedere alla scheda nella sezione “Informazione sui farmaci” del sito del Ministero della
Salute o collegandosi all’indirizzo
www.marionegri.it/valutazioneguida/