Anno 2010 - Giornale SIGENP
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4 organo ufficiale della società italiana news Volume II - Dicembre 2010 di gastroenterologia epatologia e Nutrizione Pediatrica aggiornamento in gastroenterologia epatologia Con il contributo educazionale Nutrizione EDITORE - Area Qualità S.r.l. Via Comelico 3 - 20135 MI s ommario 3 Editoriale 4 Topic High Light… Claudio Romano Intervista a Dominique Debray: le malattie metaboliche con epatopatie di Mariella Baldassarre 8 Meta-analysis Reviews Patologie linfoproliferative e malattie infiammatorie croniche intestinali di Patrizia Alvisi e Paolo Lionetti 11 Pediatric Nutrition Outside Box Aspetti nutrizionali del bambino con cerebropatia di Antonino Tedeschi 14 Training and Educational Corner Markers dell’insufficienza pancreatica: il punto della situazione all’inizio di un nuovo decennio di Marco Cipolli 18 Gastroenterology Clinical Research La patologia anorettale nelle IBD: nuovi orizzonti della chirurgia di Maurizio Coscia, Lorenzo Gentilini, Mariangela Podda, Silvio Laureti e Gilberto Poggioli FORUM FORUM 23 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology Esomeprazolo: approfondimento farmacologico e clinico di Valentina Mancini e Costantino De Giacomo 26 Fellow’s Corner - L’angolo dello specializzando Epatite celiaca: una diagnosi talvolta ingannevole di Giulia Maria Tronconi, Martina Fomasi, Chiara Amoruso, Giovanna Weber, Gabriella Nebbia e Graziano Barera Con il contributo educazionale s ommario VIDEO 29 Endoscopy Learning Library Un caso di doppia membrana duodenale in lattante di Serena Arrigo, Paolo Gandullia, Silvia Vignola e Arrigo Barabino FORUM 31 Pediatric Gastroenterology Educational Article Ipertransaminasemie di Raffaele Iorio 34 Ped GI Snapshots a cura del Comitato di Redazione 11 Con il contributo educazionale Presidente Vice-Presidente Segretario Tesoriere Consiglieri news © 2010 Area Qualità S.r.l. Direttore Responsabile Giovanna Clerici [email protected] Direttore Editoriale Claudio Romano [email protected] Redattore Capo Mariella Baldassarre [email protected] Comitato di Redazione Salvatore Accomando [email protected] Graziano Barera [email protected] Barbara Bizzarri [email protected] Francesco Cirillo [email protected] Giovanni Di Nardo [email protected] Erasmo Miele [email protected] Silvia Salvatore [email protected] Filippo Torroni [email protected] Francesca Vincenzi [email protected] Assistenti di Redazione Andrea Chiaro, Donatella Comito Coordinamento Redazionale Fiorenza Lombardi Borgia Consiglio Direttivo Sigenp Annamaria Staiano Gian Luigi de' Angelis Valerio Nobili Ruggiero Francavilla Osvaldo Borrelli, Flavia Indrio, Sandra Brusa, Pietro Vajro Editore Area Qualità S.r.l. Azienda certificata da I.M.Q. in conformità alla norma ISO 9001:2008 con certificato CSQ n° 9175. AREQ www.areaqualita.com Redazione e Amministrazione: Area Qualità S.r.l. 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I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostra interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica. In seguito ad accettazione della presente domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP. quota associativa annuale SIGENP: (anno solare) # 60. Specializzandi: iscrizione SIGENP gratuita previa presentazione di certificato di iscrizione alla scuola di specialità. Per chi è interessato la scheda è disponibile sul portale SIGENP www.sigenp.org Per eventuale corrispondenza o per l’iscrizione alla SIGENP contattare la Segretaria SIGENP: Area Qualità S.r.l. - Via Comelico, 3 - 20135 Milano Tel./Fax 025512322 e-mail: [email protected] ditoriale Il consuntivo e le novità per 2001 Ci siamo, è già trascorso un anno di lavoro e completiamo con la pubblicazione del IV numero di SIGENP News. Leggendo il sommario si conferma un “trend scientifico” in continua ascesa grazie al lavoro svolto dal Comitato di Redazione e dal livello degli autori. Completa e didatticamente molto utile la revisione di Dominique Debray sulle epatopatie metaboliche, così come quella di Paolo Lionetti e Patrizia Alvisi sulle patologie linfoproliferative nelle IBD in età pediatrica. Una adeguata messa a punto sul rischio di malnutrizione ed i disturbi della condotta alimentare nel bambino cerebroleso rappresenta sempre un topic di estremo interesse nella pratica clinica. Abbiamo lasciato uno spazio alla valutazione delle tecniche di imaging in gastroenterologia pediatrica (ultrasonografia) così come al contributo di esperienza di gastroenterologi e chirurghi dell’adulto nella gestione di una patologia molto frequente anche in età pediatrica (malattia paranale nelle IBD). L’angolo di farmacologia è dedicato alla conoscenza di una molecola con cui il pediatra si dovrà confrontare nel corso dei prossimi anni (esomeprazolo) avendo ottenuto l’indicazione di prescrivibilità anche nel bambino. Molto interessanti i Casi Clinici, il primo (epatite autoimmune in paziente con celiachia) per la metodica di approccio diagnostico che viene riportata ed il secondo (diaframma duodenale) che conferma come l’endoscopia in mani esperte può rappresentare una efficace metodica di trattamento e correzione di anomalie congenite. Non poteva mancare uno spazio dedicato anche alla patologia pancreatica con una sistematica revisione della sensibilità, applicabilità e specificità delle metodiche di valutazione della funzionalità pancreatica esocrina. L’Educational Article a cura di Lello Iorio propone una semplice e completa flow-chart sull’ipertransaminasemia. Buona lettura quindi ed un arrivederci al nuovo Anno nel corso del quale SIGENP News ritornerà anche in versione cartacea e con altre importanti novità. Il supporto del nuovo CD e del nuovo Presidente, Annamaria Staiano, saranno determinanti per confermare l’importanza di questo strumento nella vita della SIGENP e nel convulso panorama scientifico-editoriale italiano. Claudio Romano 3 S I G E NP NE WS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Topic High light… a cura di Mariella Baldassarre Intervista a Dominique Debray: le malattie metaboliche con epatopatie Mariella Baldassarre U.O. di Neonatologia e T.I.N., Policlinico Universitario di Bari D ominique Debray è attualmente professore associato di epatologia pediatrica all’Ospedale Necker-Enfants Malades a Parigi. Ha conseguito la specializzazione in pediatria nel 1989 e dal 1989 sino al 1996 è stata assistente in Epatologia Pediatrica. Dal 1991 al 1992 è stata “research fellow” presso l”Health Sciences Center” a Denver, Università del Colorado (USA). Professore associato di Pediatria dal 1996, ha maturato un’estesa esperienza in epatologia e trapianto epatico in età pediatrica lavorando dal 1996 al luglio 2010 a Parigi presso l’Ospedale Kremlin-Bicêtre, centro di riferimento in Francia per le malattie colestatiche ed il trapianto epatico nel bambino. Dal 1 agosto lavora all’Ospedale Necker-Enfants Malades, centro di riferimento per le malattie metaboliche con interessamento epatico. Quali sono i più importanti segni clinici di una malattia metabolica con interessamento epatico? In quali condizioni cliniche dobbiamo soprattutto pensarci? Le malattie metaboliche con interessamento epatico (Liver Based Metabolic Diseases, LBMD) costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie in cui gli errori congeniti del metabolismo possono dar luogo a gravi sintomi epatici e/o extraepatici. I sintomi specifici di ogni malattia sono relativi al particolare difetto metabolico. La presentazione clinica può essere pertanto caratterizzata da sintomi a carico del fegato ma anche di altri organi ed apparati. L’insufficienza epatica acuta, la colestasi, l’epatomegalia, la splenomegalia, la cirrosi epatica, gravi sintomi neurologici (encefalopatia e coma), ritardo dello sviluppo neuromotorio, l’ipoglicemia, il ritardo dell’accrescimento, la miocardiopatia, disturbi renali che si manifestino a qualunque età 4 dall’infanzia all’età adulta devono sempre far indirizzare la diagnostica a considerare l’ipotesi di una LBMD. Quali sono le più comuni malattie metaboliche con interessamento epatico? Le malattie metaboliche con interessamento epatico possono essere suddivise in due gruppi: a) malattie che provocano lesioni epatiche quali necrosi epatica, steatosi, fibrosi o cirrosi, insufficienza epatica, adenoma o epatocarcinoma; b) malattie con normale parenchima e funzionalità epatica. In ciascuno dei due gruppi l’espressione del difetto metabolico può risiedere solo a livello epatico o coinvolgere altri organi e tessuti. LBMD associate a lesioni epatiche Sono le più comuni. Il deficit di Alfa-1- antitripsina (AAT), malattia autosomica recessiva (incidenza stimata in Europa: 1:2.500), è la SIGENP NEWS più comune causa genetica di malattia epatica durante l’infanzia. La malattia epatica si realizza circa nel 10-20% dei bambini con la mutazione omozigote PiZZ, che svilupperanno una cirrosi epatica durante l’età infantile. La Fibrosi Cistica (CF) è una malattia autosomica recessiva con una incidenza che va nella razza caucasica, da 1:2.400 a 1:3.400 nati vivi. La CF è causata dalla mutazione di un gene che regola la sintesi di una grossa proteina di membrana chiamata “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)” che ha funzione sia di trasporto di ioni (soprattutto cloro e bicarbonato) che di regolazione di altri transporters. La cirrosi epatica con ipertensione portale si sviluppa nel 5 10% di pazienti con fibrosi cistica. La malattia di Wilson (WD) è un disordine autosomico recessivo del metabolismo del rame con prevalenza di 1/30.000 nella popolazione generale. La WD deriva da un difetto della proteina ATP7B, responsabile del trasporto del rame nell’organo del Golgi. Tale difetto determina un accumulo di rame nel fegato ed in altri organi tra cui l’encefalo, i reni, il cuore. L’accumulo di rame nel fegato è responsabile dell’insorgere insidioso della cirrosi epatica. I pazienti possono presentare nella prima infanzia una citolisi epatica cronica ed in seguito manifestare i segni di una cirrosi epatica scompensata o un’insufficienza epatica acuta con encefalopatia porto-sistemica. La Tirosinemia tipo 1 (TT1) è una malattia autosomica recessiva con incidenza stimata in Europa da 1/100.000 ad 1/120.000, caratterizzata dal deficit dell’enzima fumarilacetoacetasi (FAA), enzima finale nel processo Volume II - n. 4 dicembre 2010 Topic High light... a cura di Mariella Baldassarre Intervista a Dominique Debray: le malattie metaboliche con epatopatie Mariella Baldassarre di degradazione della tiroxina, con il conseguente sviluppo di numerosi metaboliti intermedi tossici. La Tirosinemia ha due modalità di presentazione clinica: l’insufficienza epatica acuta e la malattia epatica cronica con cirrosi associata ad una sindrome "porphyria like", ad una disfunzione tubulare "Fanconi like", rachitismo ed insufficienza renale. In questi pazienti è molto alto il rischio di sviluppare un’epatocarcinoma. La Galattosemia è un disordine autosomico recessivo causato da deficit di galattosio-1-fosfato uridil-transferasi. La maggior parte dei pazienti con galattosemia presentano un esordio in epoca neonatale (dopo l’assunzione di galattosio) con insufficienza epatica, sepsi e cataratta. La Fruttosemia (intolleranza ereditaria al fruttosio) è un disordine autosomico recessivo causato dal deficit di aldolasi. I pazienti con fruttosemia di solito hanno un esordio clinico nella prima infanzia, quando vengono introdotti nella dieta cibi contenenti fruttosio, caratterizzato da vomito, sudorazione, ipoglicemia e acidosi metabolica. I disordini del metabolismo energetico dei mitocondri (Difetti della catena respiratoria) costituiscono un gruppo di malattie secondarie alla disfunzione della catena respiratoria (RC) con conseguente deficit intracellulare di ATP, incremento dei radicali liberi ed altri metabolici tossici e morte cellulare. I disordini del metabolismo energetico dei mitocondri possono essere il risultato di una mutazione del DNA nucleare o mitocondriale e presentano differenti modalità di trasmissione genetica (autosomica recessiva, autosomica dominante o X-linked, quindi trasmessa dalla madre). I difetti della catena respiratoria possono interessare qualsiasi organo o tessuto a qualunque età ma ovviamente gli organi e tessuti con alto metabolismo energetico (encefalo, muscolo, fegato) sono più comunemente affetti. La prevalenza dei disordini del metabolismo energetico dei mitocondri è stimata essere di 1/8.500 nella popolazione generale, nonostante sia difficile una stima davvero precisa a causa dell’alta variabilità delle modalità di trasmissione 5 genetica e di presentazione clinica. Le malattie da accumulo di glicogeno [Glycogen storage diseases (GSD)] sono un gruppo di disordini metabolici autosomici recessivi, caratterizzati dall’accumulo di un tipo di glicogeno abnorme o in enormi quantità, con un’incidenza di 1/50.000 nati vivi. La GSD tipo I non determina insufficienza epatica, ma i pazienti possono sviluppare adenomi epatici che evolvono in displasia ed epatocarcinoma. La GSD tipo Ia è dovuta al deficit di glucosio6-fosfatasi, la GSD tipo Ib al deficit del carrier di glucosio-6-fosfatasi. La GSD tipo III è dovuta al deficit di amilo-1-6glucosidasi con conseguente deposito nel fegato e nei muscoli di un glicogeno anomalo. Può verificarsi, pur se rara, la progressione verso la cirrosi epatica; in età adulta la miopatia e la cardiomiopatia sono cause frequenti di mortalità. La GSD tipo IV è dovuta al deficit di 1,4-Glucano-6-glicosil transferasi con deposito di un glicogeno abnorme, che assomiglia all’amilopectina, nel fegato, muscolo, cuore, encefalo, nervi periferici e cute. La forma classica epatica dà luogo ad una malattia epatica nella prima infanzia, con progressione verso la cirrosi che porta all’exitus prima dei 5 anni. La malattia di Gaucher (GD) è un disordine autosomico recessivo causato dal deficit dell’enzima beta-glucosidasi, risultante nell’accumulo del glicolipide glicosilceramide nelle cellule del sistema reticoloendoteliale di tutto l’organismo. L’incidenza è 1/57.000 nella popolazione generale e 1/855 nella popolazione degli ebrei Ashkenazi. Nella malattia di Gaucher tipo 1, il glicolipide si accumula nel fegato, nella milza e nel midollo osseo provocando epatosplenomegalia, pancitopenia, dolori ossei, osteoporosi, fratture patologiche, ritardo di crescita ed infiltrato polmonare. Nella malattia di Gaucher tipo 2 e 3 c’è in più il coinvolgimento neurologico e l’exitus precoce, nei primi due anni di vita. La malattia di Niemann-Pick (NPD) (tipo A, B, C) rappresenta in realtà un gruppo eterogeneo di malattie causate da un accumulo lisosomiale di sfingomielina ed altri lipidi in varie cellule dell’organismo, in particolare dei macrofagi/monociti. La NPD si trasmette SIGENP NEWS come tratto autosomico recessivo. Sia il tipo A che B sono dovuti al deficit di sfingomielinasi acida. Il tipo A (forma infantile neuropatica) è più frequente e severa del tipo B (forma giovanile non neuropatica). Il tipo C è invece una malattia distinta dovuta ad un difetto nella circolazione del colesterolo. La prevalenza del tipo C è circa 1/150.000. La malattia di Wolman (WoD) e le malattie da accumulo degli esteri del colesterolo [cholesterol ester storage disease (CESD)] risultano entrambe dal deficit di lipasi acida lisosomiale, che causa l’accumulo degli esteri del colesterolo, dei trigliceridi e di altri lipidi nei lisosomi. Si tratta di disordini autosomici recessivi. L’incidenza della WoD è circa 1/500.000 e delle CESD di 1/300.000. La WoD è una variante severa ad esordio infantile in cui l’exitus di solito interviene nel primo anno di vita. Le malattie da accumulo lisosomiale (LSD) sono dovute al deficit di vari enzimi lisosomiali con conseguente accumulo nei lisosomi di complessi macromolecolari. L’incidenza delle LSD è stimata intorno a 1/7.500 nati vivi. L’emocromatosi neonatale (NNH), una severa malattia epatica neonatale in associazione con la sierosi extraepatica è stata classificata in modo classico come una malattia metabolica epatica, ma recenti evidenze suggeriscono che si tratti di un’epatite autoimmune. LBMD non associate a lesioni epatiche I disordini del ciclo dell’urea (UCDs) costituiscono un gruppo di difetti della sintesi dell’urea e delle sue vie metaboliche. Sono le più comuni LBMD con un’incidenza di circa 1/30.000-46.000 nati vivi. Tra le UCDs, il deficit dell’enzima ornitinatranscarbamilasi (OTCD) è il più comune, con trasmissione X-linked, che determina sintomi neurologici severi conseguenti all’iperammonemia. La sindrome di Crigler-Najjar (CNS), un disordine autosomico recessivo familiare molto raro, è caratterizzato da un’iperbilirubinemia indiretta molto severa sin dalla nascita con normale funzionalità epatica. La CNS è dovuta al deficit totale (tipo 1) o parziale (tipo 2) dell’enzima Uridildifosfato Glicuronosil Transferasi a causa delle mutazio- Volume II - n. 4 dicembre 2010 Topic High light... a cura di Mariella Baldassarre Intervista a Dominique Debray: le malattie metaboliche con epatopatie Mariella Baldassarre ni del gene UGT1A1. L’accumulo di alti livelli di bilirubina non coniugata provoca un danno neurologico severo. L’Iperossaluria primaria tipo 1, è un disordine autosomico recessivo causato dal deficit dell’enzima epatico perossisomiale Alanina Glicosilato Aminotransferasi (AGT). Il deficit di AGT determina iperproduzione a livello epatico di ossalati con conseguente ipereliminazione urinaria e depositi di ossalati di calcio insolubili sia nel rene e nelle vie urinarie con progressione verso l’insufficienza renale, sia in altri tessuti (ossa, cuore, arterie, retina, nervi periferici e pelle). L’acidemia metilmalonica (MMA) e l’acidemia propionica (PA) sono i due più comuni errori congeniti autosomici recessivi del metabolismo degli acidi organici. La MMA, che ha un’incidenza stimata di 1/80.000 nati vivi, è causata da un deficit completo o parziale di metil-malonil-CoA mutasi o dai difetti nella sintesi del suo cofattore adenosilcobalamina (cofattore derivato dalla vitamina B12). L’acidemia propionica (PA) è determinata da un disordine autosomico recessivo dell’enzima propionil-CoA carbossilasi. Quali sono la prognosi ed il follow-up ? La maggior parte delle LBMD hanno un pessimo outcome spontaneo. È sempre auspicabile una diagnosi precoce e poi l’invio ad un centro specializzato. Quando disponibile, il trattamento specifico va iniziato immediatamente dopo la diagnosi per prevenire la progressione della malattia epatica o delle manifestazioni extraepatiche. La prognosi è legata al rischio dell’irreversibilità dell’insufficienza d’organo, soprattutto per quanto riguarda il Sistema nervoso centrale, che può controindicare il trapianto epatico, cura elettiva in molti casi di LBMD. Gli errori congeniti del metabolismo rappresentano il 10-15% per ciò che riguarda l’indicazione primaria al trapianto di fegato. 6 Può parlarci in breve delle terapie tradizionali e delle più recenti possibilità terapeutiche? Alcune LBMD possono essere curate con un precoce trattamento medico e/o dietetico che è efficace nel bloccare la malattia epatica. È il caso della galattosemia (che risponde rapidamente all’esclusione del galattosio dalla dieta) e della fruttosemia (che risponde ad una dieta priva di fruttosio). In nessuna di queste due malattie vi è pertanto indicazione al trapianto epatico. La storia naturale della tirosinemia tipo 1 è stata trasformata dall’introduzione nel 1993 del [2-(2-nitrotrifluorometilibenzoil)-1,3-ciclohexenedione] NTBC (Nitisinone), che blocca la formazione dei metabolici tossici. Con una dieta povera di fenilalanina e tiroxina e l’NBTC la lesione epatica non progredisce, rendendo quindi inutile il trapianto epatico. Nella malattia di Wilson bisogna iniziare urgentemente i chelanti del rame in modo da prevenire la progressione del danno epatico e neurologico. La terapia enzimatica sostitutiva per la Malattia di Gaucher tipo 1 (GD 1) è possibile dal 1991, inizialmente grazie all’alglucerase, un composto derivato dalla placenta umana (Ceredase®, Genzyme Corporation, Cambridge, MA) e dal 1994 grazie all’imiglucerase, formulazione ricombinante (Cerezyme®, Genzyme Corporation). Sono stati riportati effetti benefici a carico dell’apparato emopoietico, viscerale, scheletrico e polmonare. La deprivazione del substrato con il Miglustat (Zavesca®; Actelion Ltd, Basilea, Svizzera) è un nuovo trattamento orale per i pazienti con GD 1, recentemente approvato in Europa e negli Stati Uniti in casi particolari (pazienti impossibilitati ad assumere l’ERT a causa di un cattivo accesso vascolare o di reazioni allergiche). Miglustat inibisce in modo reversibile la glicosilceramide sintetasi, riducendo così la produzione di glicosilceramide (e altri glicolipidi) con conseguente riduzione dell’accumulo tissutale. L’acido ursodesossicolico può migliorare i test di funzionalità epatica SIGENP NEWS in alcuni bambini con deficit di Alfa-1- antitripsina e Fibrosi Cistica, senza tuttavia effetti clinici dimostrati di efficacia sull’outcome. Non esistono trattamenti medici efficaci per la Glycogen storage diseases (GSD) tipo IV, la malattia di Wolman (WoD), le malattie da accumulo degli esteri del colesterolo (CESD), l’acidemia Metilmalonica (MMA), i difetti della catena respiratoria e la malattia di Niemann-Pick (NPD). Nelle CESD le statine e la colestiramina sono utili a ridurre i livelli di colesterolo sierico, ma non ci sono dati significativi che ne dimostrino l’efficacia a lungo termine. Sono tuttora in corso i trials terapeutici iniziati nel 2006 riguardanti l’uso della terapia enzimatica sostitutiva nella NPD. Nei casi in cui non sia possibile ricorrere ad una terapia medica, il trapianto epatico è a tutt’oggi il trattamento elettivo in grado di correggere completamente il difetto metabolico e di curare la malattia quando il difetto metabolico è espresso unicamente nel fegato. La sopravvivenza dei pazienti dieci anni dopo il trapianto è > 80%. In alcuni casi può essere presa in considerazione la donazione da vivente, dopo la valutazione del fenotipo del donatore, che ha il vantaggio di ottimizzare il timing della procedura. Le indicazioni al trapianto di fegato sono la presenza di una malattia epatica in stadio avanzato con insufficienza epatica (come in alcuni casi di malattia di Wilson (WD), deficit di Alfa-1- antitripsina (AAT), fibrosi cistica), l’insufficienza epatica acuta che non risponde alla terapia medica (come in alcuni casi di tirosinemia tipo I), la malattia epatica associata a displasia o ad epatocarcinoma localizzato (come nella tirosinemia tipo I o nella GSD tipo II, III). Vi è indicazione al trapianto epatico anche nelle LBMD con normale parenchima epatico ma con coinvolgimento extraepatico poco controllato dalla terapia medica [come i difetti del ciclo dell’urea (UCD) o la sindrome di Crigler Najjar tipo 1] al fine di prevenire il danno neurologico. Nel caso di iperossaluria primitiva ti- Volume II - n. 4 dicembre 2010 Topic High light... a cura di Mariella Baldassarre Intervista a Dominique Debray: le malattie metaboliche con epatopatie Mariella Baldassarre po I con insufficienza renale è indicato un trapianto sequenziale o simultaneo di fegato e reni. Quando il difetto metabolico è espresso in tessuti diversi dal fegato, il trapianto epatico corregge solo parzialmente il difetto, e la malattia extraepatica può pertanto ugualmente progredire. L’assenza di coinvolgimento extraepatico è di solito considerato un prerequisito per il trapianto epatico. Tuttavia, nonostante prima del trapianto non sia stata evidenziata nessuna malattia extraepatica, il coinvolgimento di altri organi dopo il trapianto è sempre possibile e richiede un attento follow-up, soprattutto a livello neurologico. Il trapianto epatico è stato effettuato con successo in alcuni pazienti con CESD, difetti della catena respiratoria, GSD tipo IV. Al momento il trapianto epatico è controindicato nella malattia di NiemannPick (NPD) poiché la progressione della malattia si realizza comunque dopo il trapianto. A causa del costante deterioramento neurologico, il trapianto epatico è formalmente controindicato nella sindrome di Alper e nell’insufficienza epatica associata al valproato (del gruppo delle malattie da difetti della catena respiratoria). Il trapianto di midollo osseo è stato effettuato con successo in alcuni bambini con malattia di Wolman. Nuove terapie Una parziale correzione del difetto metabolico è stato ottenuto dopo il trapianto allogenico di epatociti nella UCD. Gli epatociti derivati dalle cellule staminali potranno costituire in futuro una fonte alternativa per l’approvvigionamento di cellule. Le terapie geniche sono tecniche promettenti. Learning Points ¬¦ Le malattie metaboliche con interessamento epatico (LBMD) si suddividono in: a) malattie che provocano lesioni epatiche (le più comuni) b) malattie con normale parenchima e funzionalità epatica ¬¦ A qualunque età si manifestino, l’insufficienza epatica acuta, la colestasi, l’epatomegalia, la splenomegalia, la cirrosi epatica, gravi sintomi neurologici (encefalopatia e coma), il ritardo dello sviluppo neuromotorio, l’ipoglicemia, il ritardo dell’accrescimento, la miocardiopatia, i disturbi renali sono sintomi che possono orientare verso una LBMD ¬¦ In alcune LBMD è possibile il trattamento dietetico (galattosemia e fruttosemia) e medico (tirosinemia, malattia di Wilson, GD 1) ¬¦ Quando il difetto metabolico è espresso unicamente nel fegato, il trapianto epatico è a tutt’oggi il trattamento elettivo in grado di correggere completamente il difetto metabolico e di curare la malattia. Quando il difetto metabolico è espresso in tessuti diversi dal fegato, il trapianto epatico corregge solo parzialmente il difetto, e la malattia extraepatica può pertanto ugualmente progredire 7 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Meta-analysis Reviews a cura di Patologie linfoproliferative e malattie infiammatorie croniche intestinali Erasmo Miele L'associazione fra malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) e patologie linfoproliferative, in particolare i linfomi, è stata oggetto di nuove segnalazioni, anche controverse, in letteratura. Viene riportato il ruolo della terapia immunosoppressiva e biologica come fattori di rischio nell’insorgenza dei linfomi in pazienti con MICI e quello della stessa malattia di base. Patrizia Alvisi e Paolo Lionetti1 UOC Pediatria, Ospedale Maggiore di Bologna e Dipartimento per la Salute della Donna e del Bambino 1 Università di Firenze - AOU Meyer Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono patologie caratterizzate da uno stato infiammatorio cronico della mucosa intestinale, che necessitano l’impiego di terapie più o meno aggressive per lunghi periodi di tempo. Un numero sempre maggiore di farmaci sono stati via via impiegati nel trattamento delle MICI, per raggiungere quella “remissione profonda” che comporta non solo la remissione clinica, laboratoristica ed endoscopica ma, secondo il concetto più recente, anche quella istologica. Farmaci di largo impiego sono le tiopurine ed il metotrexate (MTX), immunosoppressori conosciuti da tempo in quanto usati per patologie ematologiche ed autoimmuni, e le molecole di nuova generazione, inibitori di un mediatore dell’infiammazione, l’anti-tumor necrosis factor (TNF-a), anche questi considerati immunosoppressori. Il primo farmaco anti-TNF ad essere impiegato nelle MICI è stato l’infliximab (IFX), anticorpo monoclonale umanomurino chimerico IgG1, seguito poi dall’adalimumab (ADA), di origine completamente umana e da altre molecole più recenti. È dal 2006 che l’uso dell’IFX è stato approvato in USA e dal 2007 in Europa per i casi di malattia di Crohn (MC) pediatrica resistente alle terapie convenzionali. In questi ultimi anni, diverse sono state le segnalazioni in merito all’insorgenza di tumori in pazienti affetti da MICI, con particolare riguardo per i linfomi, poiché sono le neoplasie più frequenti. Diversi sono i fattori chiamati in causa nell’insorgenza di tali patologie, fra cui lo stato infiammatorio cronico e/o le terapie immunosoppressive. I linfomi sono neoplasie che origina- 8 no dai linfociti e vengono suddivisi, semplificando molto la classificazione internazionale, secondo la loro origine in: • Linfomi non Hodgkin (LnH) (90% circa) - a cellule B; - a cellule T/NK; - non B, non T • Linfomi di Hodgkin (LH) (10%) portante nell’insorgenza dei linfomi, ancora più del trattamento (7). Valutando quindi i dati emersi dalla letteratura, oggi non siamo ancora in grado di dare un giudizio definitivo sul ruolo delle MICI nel favorire l’insorgenza dei linfomi. Probabilmente ancora molti sono i fattori malattia-correlati, di cui non conosciamo l’importanza. Linfoma MICI-correlato Lo sviluppo di linfomi intestinali ed extraintestinali in corso di MICI è stato oggetto di numerose segnalazioni fra cui la prima, un caso di “linfosarcoma”, descritto in un gruppo di pazienti che svilupparono carcinomi del colon in corso di colite ulcerosa (CU) (1). Sono seguiti quindi altri report che segnalavano l’insorgenza di linfomi intestinali su aree di infiammazione attiva, suggerendo che proprio l’infiammazione poteva aumentare il rischio di trasformazione in senso neoplastico della mucosa. Per ciò che riguarda i linfomi extraintestinali, nel corso degli anni, diversi lavori non hanno dimostrato un aumentato rischio statisticamente significativo di sviluppare linfomi in corso di MICI rispetto a quanto atteso nella popolazione generale (2-5), ad eccezione di qualche rara segnalazione (6). Queste pubblicazioni presentano però alcuni limiti: sono studi retrospettivi, alcuni con follow-up troppo breve e con scarse notizie sul trattamento a cui sono stati sottoposti i pazienti. Per chiarire meglio il ruolo dell’infiammazione, un contributo importante è stato fornito da lavori che riguardano l’associazione di altre patologie croniche con l’insorgenza di linfomi, fra cui l’artrite reumatoide (AR). In particolare un recente studio svedese dimostra che la severità dell’infiammazione nell’AR rappresenta il fattore più im- Linfoma terapia-correlato La terapia immusoppressiva (IM) impiegata nelle MICI, comprende le tiopurine (Azatioprina e 6-mercaptopurina), il MTX e la ciclosporina. Di questi farmaci sono ben conosciuti gli effetti collaterali “a breve termine”, mentre meno sono quelli “a lungo termine”, fra cui l’insorgenza di neoplasie riportate in più lavori. Due studi importanti, uno pubblicato nel 2005 di Kandiel ed uno del 2009 di Beaugerie, hanno correlato in maniera abbastanza precisa il rischio linfomi con l’uso delle tiopurine, riportando che l’aumento rispetto alla popolazione generale era di circa 4-5 volte (8,9). Gli stessi autori ribadiscono ancora una volta come nelle forme moderate-severe che necessitano di terapia IM, l’infiammazione cronica può avere un ruolo nell’insorgenza del linfoma. Inoltre non è ben chiaro se il rischio si riduca con la sospensione del farmaco e se sia dose-correlato. Non esistono dati in letteratura in merito a linfomi indotti dal MTX nelle MICI, in quanto impiegato solo se c’è intolleranza o non risposta alle tiopurine. Segnalazioni invece esistono di linfomi in pazienti affetti da AR trattate con MTX, spesso in associazione all’inibitore del TNF-a (10). Nessun dato invece è emerso riguardo al rischio correlato all’uso della ciclosporina. Interessante è poi la segnalazione, in pazienti affetti da MICI in terapia IM, di LnH B, a localizzazione intestinale, dove SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Meta-analysis Reviews a cura di Erasmo Miele Patologie linfoproliferative e malattie infiammatorie croniche intestinali Patrizia Alvisi et al sono state trovate numerose copie di DNA appartenenti al virus Epstein Barr (EBV). Le tiopurine avrebbero un ruolo ben definito: svolgono infatti un’azione citotossica sui linfociti T ed NK e per questo inibiscono il controllo sulla proliferazione delle cellule B, EBV infettate, rese “immortali” dalla replicazione virale. In questi pazienti sarebbe utile monitorare il numero delle copie di Dna virale, nel tentativo, qualora queste aumentassero, di identificare i soggetti “a rischio” di neoplasia, anche perché la pronta sospensione della terapia IM, può far regredire il linfoma EBV correlato. Dall’introduzione dei farmaci anti-TNF, è stata segnalata una possibile associazione con il rischio di LnH. Diversi studi hanno cercato di precisare questo rischio con dati non sempre univoci, stimandolo come inesistente ad esempio nel registro TREAT dell’FDA (11) o aumentato in altri, come in una recente metanalisi di Siegel (12). Nell’agosto 2008 un report dell’FDA, ha segnalato 48 casi di neoplasie insorti in pazienti trattati con farmaci antiTNF in età < 22 anni (tabella 1). I dati più importanti che emergono sono: • i linfomi sono le neoplasie più frequenti; • 31 pazienti sono stati trattati con IFX, 2 con ADA e 15 con etanercept; • 88% dei pazienti sono stati trattati anche con IM; • 25 pazienti hanno MICI e sono stati tutti trattati anche con tiopurine; • non ci sono correlazione con la dose anti-TNF; • l’incidenza di neoplasia è 4 volte superiore all’atteso nella popolazione pediatrica americana, mentre quella dei linfomi (escluso HSCTL) è di 9 volte. I ricercatori concludono che esiste un più alto rischio di neoplasia, soprattutto di linfoma, nei pazienti pediatrici trattati con farmaci anti-TNF, senza però riuscire a dimostrare una relazione causale certa. Particolare attenzione è stata rivolta all’associazione fra linfoma epatosplenico (HSTCL) e MICI, la cui insorgenza è stata messa in relazione al trattamento (13). Si tratta di un raro LnH a cellule T, che origina nella polpa rossa della milza, da cellule effettrici dell’immunità innata. Clinicamente l’HSTCL si presenta in pazienti giovani, spesso maschi ed è caratterizzato da segni quali spleno- 9 Tab. 1 Neoplasie pediatriche riportate dall’FDA HSTCL 10 LnH 7 MH 6 Leucemia/ Mielodisplasia 7/1 Melanoma 3 Neoplasie solide 14 megalia, epatomegalia, piastrinopenia da infiltrazione midollare e sintomi tipici dei linfomi B, quali febbre, perdita di peso e sudorazioni notturne; non vi è interessamento linfonodale (tabella 2). La diagnosi si basa sulla biopsia Conclusioni La relazione causale fra linfomi, attività di malattia e terapia è complesso e piuttosto controverso. I dati sembrano non supportare un ruolo autonomo della malattia nell’insorgenza dei linfomi e probabilmente va associata a più fattori, fra cui il trattamento. È oramai assodato che pazienti trattati con IM hanno un rischio di linfomi maggiore di quello riscontrato nella popolazione generale, mentre ancora non si è riusciti a quantificare quello relativo all’uso degli anti-TNF, anche se oramai documentato. Fermo restando il ruolo terapeutico irrinunciabile svolto attualmente da tali farmaci, riteniamo che i pazienti specie in età pediatrica, debbano essere sottoposti a questi trattamenti con estrema cau- Tab. 2 Sintomi e dati di laboratorio dell’HSTCL Sintomi/segni % Dati di laboratorio % Splenomegalia 100 Infiltrazione midollare 100 Epatomegalia 77 Trombocitopenia 89 Sintomi "B correlati" 70 Anemia 80 Ittero 29 Leucopenia 50 Infezioni 24 Ipertransaminasemia 40 da Burger D. (12) modificata osteomidollare, richiede valutazioni in citofluorimetria, immunoistochimiche e citogenetiche. Ha un andamento clinico molto aggressivo, con una sopravvivenza nel 15% dei casi. In letteratura sono circa 200 casi descritti di HSTCL, fra cui uno insorto in un paziente con AR trattato solo con ADA. Circa il 10% sono pazienti affetti da MICI (18 MC, 5 CU), tutti trattati con tiopurine ed il 70% anche con IFX (14). Per i pazienti in età pediatrica, nel report dell’FDA già citato l’HSTCL rappresenta la neoplasia più frequente (10 casi) (15). Le caratteristiche rilevabili sono: • 10/10 pazienti sono affetti da MICI; • 100% sono stati trattati con IFX in associazione a tiopurine; • 2 pazienti hanno anche ricevuto ADA; • non c’è correlazione con la dose assunta di anti-TNF; • 9/10 sono deceduti entro 1 anno. SIGENP NEWS tela, impiegando la minor dose possibile per il periodo di tempo più breve ed evitando l’associazione anti-TNF e tiopurine. Inoltre i nostri sforzi devono essere anche rivolti ad identificare i pazienti con malattia più severa, per i quali il rapporto rischio-beneficio del trattamento sia più accettabile. E per concludere alcune domande sorgono spontanee... ”È la malattia un fattore di rischio per lo sviluppo del linfoma, con la possibilità che alcune terapie riducendo l’infiammazione, riducano il rischio neoplastico? Oppure questi pazienti in terapia immunosoppressiva stanno pagando il prezzo per un più efficace controllo dell’infiammazione, però riducendo la sorveglianza anti-neoplastica? E forse un intervento terapeutico che riesca stabilmente a modificare alcuni fattori, come la flora intestinale, potrebbe controllare meglio la malattia nei nostri bambini?” Volume II - n. 4 dicembre 2010 Meta-analysis Reviews a cura di Erasmo Miele Patologie linfoproliferative e malattie infiammatorie croniche intestinali Patrizia Alvisi et al <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<Bibliografia >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> 1. Bargen JA. Chronic ulcerative colitis associated with malignant disease. Arch Surg 1928;17:561-576. 2. Loftus EV et al. Risk of lymphoma in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:2308-12. 3. Lewis JD et al. Inflammatory bowel disease is not associated with an increased risk of lymphoma. Gastroenterology 2001;121:1080-7. 4. Winther KV et al. 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Key Points ¬¦ nuova è l’associazione fra MICI e patologie linfoproliferative ¬¦ i fattori correlati alla malattia intestinale (come l’infiammazione cronica) non hanno ancora un ruolo oncogenetico definito ¬¦ documentato è invece il rischio correlato all’uso delle tiopurine nell’insorgenza di linfomi ¬¦ i farmaci anti-TNF secondo diversi studi, aumenterebbero il rischio di insorgenza di linfomi, con particolare riguardo al linfoma epato-splenico ¬¦ per l’importante ruolo terapeutico svolto dai farmaci biologici ed immusoppressori, malgrado il rischio correlato all’insorgenza delle neoplasie, riteniamo che al momento il bilancio costo-beneficio sia comunque a favore dell’utilizzo di tali terapie. Andrà posta particolare attenzione nella selezione dei pazienti da trattare con tali farmaci 10 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Pediatric Nutrition Outside Box Testatina apertura rubrica a cura di Graziano Barera Aspetti nutrizionali del bambino con cerebropatia Il 90% dei bambini con cerebropatia ha problemi nutrizionali. L’intervento nutrizionale deve tener conto della funzione orofaringea, della presenza di reflusso gastroesofageo (GER) e dei fabbisogni energetici Antonino Tedeschi Centro di Riabilitazione "Tripepi-Mariotti" di Reggio Calabria Il 90% dei bambini con cerebropatia ha problemi di alimentazione (1). Circa il 75% ha GER che aumenta il rischio di polmonite “ab ingestis” e di malnutrizione (2). Normalmente sia l’anatomia che la fisiologia della deglutizione evolvono con la crescita. Il pasto richiede inoltre un insieme di capacità motorie che si sviluppano parallelamente allo sviluppo della deglutizione, come la capacità di sostenere il capo, di mantenere la posizione seduta con il tronco dritto, di afferrare oggetti e portarli alla bocca. Nei bambini cerebropatici la capacità di alimentarsi in modo indipendente, che si acquisisce all’età di 24-30 mesi, spesso manca. Anamnesi Le difficoltà di alimentazione variano con differenti consistenze del cibo? I bambini con incoordinazione oro-faringea sono a maggior rischio di aspirazione con i liquidi e non riescono a masticare i solidi. Qual è la posizione durante il pasto? Il rischio di aspirazione aumenta con l’estensione del collo e del tronco; l’eccessiva flessione restringe le vie aeree e può indurre ipossia. Ha vomito? È irritabile? Rifiuta il cibo? Può essere un segno di disfunzione motoria orale, di dolore gastrointestinale, e/o di un disturbo relazionale con i genitori. Ha, quando mangia, tosse, crisi di soffocamento, apnea, respiro rumoroso, ha fuoruscita di alimento dal naso? Ha eccessiva perdita di saliva dalla bocca? Ha una storia di malattie respiratorie (polmoniti, asma)? Tutti questi sintomi potrebbero essere causati da problemi di coordinazione tra la suzione, deglutizione e la 11 respirazione. Quanto dura il pasto? In generale la durata del pasto non dovrebbe superare i trenta minuti. Quali farmaci sono adoperati: le benzodiazepine possono indurre una ridotta coordinazione dei muscoli faringei e un eccesso di salivazione (3); fenitoina e barbiturici possono determinare una carenza di folati e vitamina D (4). L’uso di olio minerale per il trattamento della stipsi cronica può indurre deficit di vitamine liposolubili (4). Esame Obiettivo Il pasto andrebbe osservato per almeno 15-20 minuti. Il drammatico aumento della frequenza cardiaca può indicare che la fatica è eccessiva. La bradicardia può essere un segnale di rischio imminente di vita. Bassi valori di saturazione durante i pasti indicano mancanza di coordinazione tra deglutizione e respiro. I segnali del deficit motorio orale sono indicate dalla presenza dei seguenti segni: protrusione della lingua, perdita dalla bocca di liquidi o cibo durante il pasto, tosse, crisi di soffocamento, lunga durata, difficoltà nell’assumere cibi che richiedono masticazione, rigurgiti nasali. L’associazione di più sintomi indica un danno maggiore. Stato nutrizionale La maggior parte dei bambini con cerebropatia sono malnutriti. Circa il 10-15% è sovrappeso (5). A causa delle deformità fisiche può essere difficile persino pesare un bambino costretto a posture obbligate e non deambulante. Lo spessore della plica tricipitale non è influenzato SIGENP NEWS dall’handicap neurocognitivo per sé ed è considerato l’indice antropometrico migliore per valutare lo stato nutrizionale (6). I dati biochimici più utili nella valutazione dello stato nutrizionale sono i valori di ferro e di emoglobina (4,8). La ridotta mobilità, la ridotta esposizione al sole, l’assunzione di farmaci induttori della metabolizzazione epatica della Vit D quali carbamazepina e barbiturici e la terapia con olio minerale predispongono all’osteoporosi e a dolorose fratture patologiche che affliggono un bambino su 4 con cerebropatia. La supplementazione di vitamina D raccomandata nei pazienti trattati con carbamazepina o barbiturici è di 1200-2000 UI al giorno (4,7). Valutazione Strumentale Il pasto baritato consente di identificare eventuale dismotilità gastroesofagea, possibili anomalie come la sindrome dell’arteria mesenterica superiore, frequente nei bambini con scoliosi o che hanno avuto una rapida perdita di peso e, nei pazienti con scoliosi, un’eventuale posizione dello stomaco in torace. Lo studio videofluoroscopico della deglutizione è finalizzato a studiare la fase faringea e consente di valutare la risposta alle tecniche di trattamento. Tuttavia la riproducibilità del test, che studia pochi atti deglutitivi, è discutibile, per cui è opportuno non basare la valutazione in merito ad eventuale aspirazione solo sul risultato dello studio (8). La scintigrafia con tecnezio, utile per valutare il tempo di svuotamento gastrico, può evidenziare eventuale aspirazione polmo- Volume II - n. 4 dicembre 2010 Pediatric Nutrition Outside Box a cura di Graziano Barera Aspetti nutrizionali del bambino con cerebropatia Testatina apertura rubrica Antonino Tedeschi nare da GER. La specificità è elevata ma la sensibilità è bassa. La pH-metria esofagea può non essere attendibile nei bambini con scoliosi nei quali è più difficile il posizionamento accurato dello strumento e può essere normale in alcuni bambini che hanno complicanze respiratorie associate con GER per cui la diagnosi di reflusso è spesso basata sui sintomi (9). Le strategie compensatorie riguardano la posizione della testa e del corpo, il volume del bolo di alimento, la velocità con cui è dato il cibo e la sua consistenza. Non c’è una posizione ideale utile per tutti i bambini. La flessione della testa in avanti restringe le vie aeree; il piegarla all’indietro può determinare il passaggio in faringe del bolo prima che sia scattato il riflesso di deglutizione ed aumentare il rischio di aspirazione. Il collo deve essere tenuto allineato in una posizione neutrale. I liquidi si spostano rapidamente per gravità e hanno un alto rischio di andare a finire nelle vie aeree se c’è un ritardo nell’attivazione dei sistemi di protezione della deglutizione faringea. Sono consigliati alimenti di consistenza cremosa. Può causare aspirazione il cibo dato più velocemente di quanto il bambino possa gestirlo. È consigliabile avere a casa un aspiratore da usare in caso di abbondanti secrezioni che non sono rimosse dalla tosse. Sono inoltre suggerite delle strategie terapeutiche indirette in cui la bocca del bambino è in vario modo stimolata, sia all’esterno che all’interno, per mantenere il tono muscolare e la sensibilità, senza deglutizione di alimenti. L’alimentazione enterale è indicata per la deglutizione non sicura con rischio significativo di aspirazione dell’alimento, per una durata eccessiva dei pasti e l’inadeguato incremento ponderale. È indicata la gastrostomia per l’alimentazione enterale prolungata oltre 3 mesi (8). Il fabbisogno energetico di un bambino con cerebropatia è di solito molto ridotto e può diventare un problema dargli tutti i nutrienti in quantità adeguata. Può essere utile l’uso di una formula ad alto rapporto nutrienti-energia. I bambini con iper- 12 Tali formule sono pertanto indicate nei bambini cerebropatici con ritardato svuotamento dello stomaco. Le formule elementari a base di aminoacidi liberi possono essere utili nel reflusso gastro-esofageo resistente alla terapia farmacologica (10). Nell’alimentazione a boli la somministrazione troppo rapida comporta il rischio di causare rigonfiamento dello stomaco, crampi dolorosi, nausea, diarrea e aspirazione. La velocità di somministrazione va aggiustata in base alla tolleranza del paziente. L’alimentazione continua può essere il solo modo di alimentare pazienti con ritardato svuotamento gastrico e/o anomalie del transito intestinale e va sempre adoperata nell’alimentazione digiunale. cinesie, invece, possono avere richieste energetiche straordinariamente elevate. Per la stima dei fabbisogni energetici è raccomandato il calcolo del valore del metabolismo basale moltiplicato per l’indice di attività (tabella 1). Gli alimenti liquidi preparati in casa comportano un maggior rischio di contaminazione batterica ed il contenuto in nutrienti è difficile da calcolare. Le formule polimeriche sono di solito ben tollerate, tuttavia l’alta densità può determinare un più lento svuotamento dello stomaco. È stata osservata una riduzione del tempo di svuotamento dello stomaco e una più bassa incidenza di GER in bambini con grave deficit neurologico alimentati con formule a base di idrolizzato di lattoalbumina. Tab. 1 Stima dei fabbisogni energetici Metabolismo Basale Età (anni) (K cal/kg/d) Femmine (K cal/kg/d) Maschi 1 56.4 57 2 54.3 53.65 3 53.0 53.60 4 51.0 50.80 5 50.9 48.43 6 47.4 46.72 7 44.7 44.80 8 42.0 41.5 9 39.1 40.30 10 37.1 38.3 11 35.2 36.6 12 32.0 35.1 13 30.0 33.4 14 27.0 30.9 15 26.0 29.5 16 25.5 28.4 17 24.8 27.6 18 24.5 27 19 24.3 26.5 20 24.2 26.4 Calcolo dei fabbisogni energetici giornalieri MB x 1.2 Paziente confinato a letto MB x 1.5 Paziente sedentario MB x 1.7 Normale attività MB x 2.0 Atleta A. Tedeschi. L’handicap neurologico in A. Rubino ed. Gastroenterologia Pediatrica. Pisa: Pacini Editore, 2008 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Pediatric Nutrition Outside Box a cura di Graziano Barera Aspetti nutrizionali del bambino con cerebropatia Testatina apertura rubrica Antonino Tedeschi <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<Bibliografia >>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>> 1. Reilly S, Skuse D, Poblete X. 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Key Points ¬¦ Un'anamnesi accurata dei vari aspetti legati all'alimentazione è indispensabile per inquadrare bene ogni singolo caso ¬¦ È importante condurre un'osservazione attenta delle modalità con cui avviene il pasto e delle reazioni fisiche e comportamentali del bambino ¬¦ La posizione della testa e del collo durante il pasto è sempre un punto critico ¬¦ Il corretto posizionamento del capo e del collo e la consistenza del pasto adeguata alle capacità di masticazione e deglutizione del bambino sono valide strategie compensatorie ¬¦ Nei soggetti con grave cerebropatia l'alimentazione enterale si rende necessaria e ne può migliorare la qualità di vita 13 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Training and Educational Corner a cura di Markers dell’insufficienza pancreatica: il punto della situazione all’inizio di un nuovo decennio Barbara Bizzarri Francesca Vincenzi I test di funzione pancreatica vengono utilizzati per definire principalmente la capacità da parte del pancreas di produrre enzimi digestivi ed elettroliti e di svolgere quindi correttamente il suo lavoro nel processo di assorbimento intestinale dei nutrienti. Marco Cipolli Centro Fibrosi Cistica, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona La pancreatite cronica e la fibrosi cistica sono le più comuni malattie caratterizzate da una insufficienza pancreatica e che, in presenza di una riduzione al di sotto del 5% della funzione della ghiandola, sono caratterizzate da una steatorrea (1). Vi sono a disposizione molti test per definire una diagnosi di insufficienza pancreatica ma possono venir utilizzati anche per determinare la severità della patologia considerata, questo in particolare nel caso di una pancreatite cronica. Abbiamo a disposizione test in grado di documentare l’insufficienza esocrina della ghiandola e test in grado anche di quantificare l’entità di questa diminuita capacità secretoria. Nel primo caso i test risultano patologici in presenza di uno stadio avanzato di malattia ad esempio della pancreatite cronica, nel secondo caso invece i test sono in grado di definire il danno pancreatico ad un livello più precoce di coinvolgimento rispetto ai test precedenti. Tuttavia questo vantaggio di sensibilità viene in parte limitato dal fatto che i test che misurano la capacità secretoria del pancreas vengono effettuati solo in pochi centri specialistici. Di seguito cercheremo di descrivere i molteplici test a disposizione, il loro razionale d’uso, l’accuratezza, i costi e la loro utilità clinica. I test di funzione pancreatica sono basati sulla capacità di misurare direttamente la secrezione pancreatica (bicarbonati e/o enzimi digestivi) o di misurare gli effetti secondari risultanti dal deficit di produzione degli enzimi digestivi. I test di misurazione della funzionalità pancreatica esocrina vengono definiti come diretti o indiretti. Possiamo considerare i test diretti come quelli che vanno a misurare la concentrazione (livelli) degli enzimi pancreatici nel siero o nelle feci e come test indiretti quelli che determinano la funzione pancreatica at- 14 traverso la misura di effetti determinati da una secrezione inadeguata di enzimi digestivi o di bicarbonato (1-4). In tabella 1 sono elencati i principali test diretti ed indiretti di funzione pancreatica. Tab. 1 Test di funzionalità pancreatica Diretti Invasivi Test con secretina Test secretina-colecistochinina Test secretina-ceruleina Test secretina-bombesina Lundh test Non-invasivi (tubeless) Tripsina sierica Chimotripsina fecale Elastasi-1 fecale Indiretti (tubeless) Pancreolauril test Test alla bentiromide Test di Schilling Misurazione quantitativa dell’escrezione dei grassi fecali Breath test con trigliceridi Test diretti di funzione pancreatica Test diretti di stimolazione pancreatica Questi test sono considerati i “gold standard” nella misurazione della funzionalità pancreatica. Sono dei test di tipo invasivo e si basano sulla capacità di raccogliere e misurare le secrezioni pancreatiche e quindi di determinare la capacità secretoria della ghiandola. Per l’esecuzione è necessario stimolare l’attività pancreatica con l’infusione di SIGENP NEWS secretina (stimolazione dei bicarbonati) e colecistochinina o uno dei suoi analoghi (stimolazione enzimatica), posizionare una sonda in duodeno e mantenerlo in aspirazione per raccogliere il secreto. Questo tipo di test ha subito nel tempo numerosi adattamenti, si è tentata una standardizzazione ma spesso ogni centro utilizza un proprio protocollo. Non è poi secondaria la metodica per la raccolta e la misurazione del succo pancreatico e dei bicarbonati. I due problemi maggiori da considerare sono la possibile contaminazione dell’aspirato duodenale da parte dei succhi gastrici e la perdita di secreto duodenale in digiuno o nello stomaco, per reflusso. Nel primo caso una sonda posizionata nello stomaco, in grado di aspirare il contenuto gastrico, riduce il rischio di contaminazione dell’aspirato duodenale. Nel secondo caso si sono esplorate alcune possibilità, la più utilizzata è quella di infondere un marker non assorbibile in duodeno per misurare l’adeguatezza della raccolta di succo nel duodeno steso. Un recupero ≥ 85% del marker infuso viene considerato come una raccolta soddisfacente rassicurando quindi che la perdita eventuale di succo duodenale è minima. La discussione poi è rimasta sempre aperta se la misurazione di tre o più enzimi (tripsina, amilasi, lipasi) fornisce più informazioni rispetto alla misurazione di un solo enzima (generalmente la tripsina). A questo punto occorre prendere in considerazione i possibili potenziali vantaggi di questo tipo di esame. Alcuni lavori mostrano come questo tipo di test sia in grado di identificare pazienti con pancreatite cronica che hanno un danno funzionale di stimolo secretorio ma non ancora un danno strutturale evidenziabile ad una colangiopancreatografia retrograda (ERCP). Tuttavia si è Volume II - n. 4 dicembre 2010 Training and Educational Corner a cura di Barbara Bizzarri e Francesca Vincenzi Markers dell’insufficienza pancreatica: il punto della situazione all’inizio di un nuovo decennio Marco Cipolli anche visto in alcuni casi esattamente il contrario, anche se poi solo in una bassa percentuale si è sviluppata nel tempo una pancreatite cronica. I test di funzione pancreatica appaiono essere più sensibili della ultrasonografia nella diagnosi di pancreatite cronica. Nonostante il test da stimolo pancreatico sia particolarmente sensibile per valutare la funzione pancreatica, presenta sicuramente numerose limitazioni: 1 2 3 4 5 non esiste una standardizzazione comune del test che renda confrontabili i risultati dei vari centri che eseguono questo esame; il test è eseguito solo in un numero limitato di centri di riferimento; esistono delle difficoltà nell’approvvigionamento della secretina di origine porcina necessaria per il test; il test è invasivo e generalmente mal tollerato dai pazienti, in particolare se di età pediatrica; possibili falsi positivi, ad esempio in presenza di diabete, celiachia, cirrosi. Test di Lundh Anche questo test prevede l’intubazione del duodeno, seguita da 300 ml di pasto standardizzato contenente il 6% di grassi, il 5% di proteine ed il 15% di carboidrati. Viene successivamente aspirato il contenuto duodenale; la tripsina è l’enzima più utile da misurare in quanto meno sensibile ai cambiamenti di pH ma è comunque raccomandabile la misurazione di almeno due enzimi. La sensibilità del test è inferiore a quello del test con secretina, inoltre il test dipende dal rilascio endogeno di CCK e secretina e può quindi essere inaffidabile in pazienti con alterazioni della mucosa intestinale (ad esempio nei celiaci). Test non invasivi (tubeless) Tripsinogeno sierico Il pancreas è l’unico organo che produce questo enzima, quindi livelli bassi possono indicare o una riduzione del contenuto tissutale o della secrezione duttale o entrambe le cose. I limiti di questo test sono legati ad una estrema oscillazione nel siero della immunoreattività tripsino-simile. Il test è poi estremamente inaffidabile nei pazienti senza steatorrea. Tuttavia delle misurazioni ripetute potrebbero essere utili per evidenziare un calo dei livelli sierici ad indicare una progressione di una pancreatite cronica. Da ricordare che valori bassi di tripsina si ritrovano anche nei tumori del pancreas. Chimotripsina fecale Per molti anni questo è stato il test di riferimento per la funzione pancreatica. 15 Un basso valore di chimotripsina fecale può quindi essere un indice di insufficienza pancreatica. Per quanto riguarda la sensibilità, la maggior parte degli studi mostra valori tra il 70 e il 90% circa, la specificità oscilla tra il 50 e il 90%. Si è visto che i valori di chimotripsina fecale possono essere legati ad un pH basso, quindi utile sarebbe una determinazione di un pH fecale in presenza di valori bassi dell’enzima nelle feci. Il test risulta al di sotto della normalità nei pazienti con steatorrea pancreatica e mostra una correlazione negativa significativa con l’escrezione dei grassi fecali. La determinazione della chimotripsina fecale è un test affidabile in presenza di una compromissione funzionale pancreatica avanzata ma non è affidabile nelle fasi precoci di compromissione della ghiandola. Questo test presenta alcuni indubbi vantaggi rispetto alla misurazione di altre proteasi nelle feci: 1 2 3 4 è un test semplice e poco costoso; usa una misurazione automatica; il campione è stabile per parecchi giorni a temperatura ambiente e può essere spedito a centri diagnostici; per i pazienti con insufficienza pancreatica e supplementazione terapeutica enzimatica il test può indicare se la terapia è adeguata o meno documentando i livelli esogeni di chimotripsina (5). Da ricordare che questo test viene utilizzato in Europa ma non è disponibile negli Stati Uniti. Elastasi-1 fecale È una proteasi specifica pancreatica umana e che subisce solo una minima degradazione durante il transito intestinale ed è all’incirca sei volte più concentrata nelle feci rispetto al succo duodenale. Vi è poi una buona correlazione tra i livelli di elastasi-1 fecale e i livelli di amilasi, lipasi e tripsina nel succo duodenale sia in soggetti sani che in soggetti con pancreatite cronica. Sono stati pubblicati numerosi studi di comparazione tra l’elastasi-1 fecale e la chimotripsina fecale come indicatori di compromissione pancreatica. La sensibilità dell’elastasi nelle forme “mild” di pancreatite cronica è tra 0-65%, in quelle tra il moderato e il severo risulta essere tra il 33 e il 100%. La specificità varia tra il 29 ed il 95%. Importante ricordare come una steatorrea di origine non-pancreatica può mostrare una concentrazione artificialmente più bassa molto probabilmente dovuti ad una diluizione per la diarrea. SIGENP NEWS A questo punto risulta importante capire gli eventuali vantaggi e/o svantaggi di questo test rispetto alla determinazione della chimotripsina fecale. Purtroppo vi sono sia studi che evidenziano una miglior sensibilità dell’elastasi nel determinare una insufficienza pancreatica moderato-severa, sia studi che non hanno messo in evidenza questa superiorità dell’elastasi rispetto alla chimotripsina. Gli svantaggi della determinazione dell’elastasi-1 fecale rispetto alla chimotripsina fecale sono il costo più elevato e l’incapacità di valutare la risposta alla terapia enzimatica supplementare. Entrambi i test sono affidabili nel determinare una condizione severa di insufficienza pancreatica, ma poco accurati per evidenziarne una forma precoce. Test indiretti di funzione pancreatica Il principio su cui si basano questi test è il misurare gli effetti degli enzimi pancreatici nell’intestino. Questo include la misura di parti di cibi indigeriti nelle feci (grassi) o di prodotti di digestione degli enzimi pancreatici nel sangue o nelle urine. Quindi questi test risultano positivi solo quando si è sviluppata una maldigestione, pertanto sono precisi in presenza di uno stato avanzato di compromissione, e poco sensibili nelle fasi precoci di coinvolgimento pancreatico. Grassi fecali La misurazione dei grassi fecali è il modo più semplice di valutare l’azione degli enzimi pancreatici. Occorre sempre ricordare che si ha una maldigestione dei grassi solo quando si arriva ad una perdita di capacità secretoria di lipasi pancreatica ≥ 90%. La raccolta delle feci delle 72 ore mentre il paziente assume una dieta con 100 g/giorno di grassi è il test che meglio evidenzia la maldigestione dei grassi. Una perdita ≥ di 7 gr/giorno di grassi con le feci è da considerarsi patologico. L’analisi quantitativa dei grassi fecali non è né specifica né sensibile per determinare la funzione pancreatica esocrina. In ogni caso questo test è di difficile esecuzione al di fuori di centri specializzati e non è un test particolarmente popolare tra i tecnici di laboratorio. Test alla Bentiromide La bentiromide è un peptide sintetico legato all’acido paraminobenzoico (PABA), che viene scisso selettivamente dalla chimotripsina.Questo test consi- Volume II - n. 4 dicembre 2010 Training and Educational Corner a cura di Barbara Bizzarri e Francesca Vincenzi Markers dell’insufficienza pancreatica: il punto della situazione all’inizio di un nuovo decennio Marco Cipolli ste nella raccolta di urine o di siero 1 ora dopo l’ingestione orale di bentiromide e nel dosaggio del PABA. La sensibilità è probabilmente massima con un periodo di raccolta di 6 ore. Il riscontro nelle urine di meno di 50% della dose orale suggerisce fortemente una malattia pancreatica. La maggior parte degli studi mostra una sensibilità del 60-90% ed una specificità del 60-100%, tuttavia questi valori dipendono dalla gravità della malattia al momento del test. Anche questo test non è molto affidabile in una fase iniziale di pancreatite cronica. Pancreolauril test Il principio che sottende a questo test è il medesimo del test alla bentiromide. Si somministra fluorescina dilaureato insieme ad una colazione standardizzata. Una colesterolesteridrolasi specifica del pancreas agisce su questo composto per rilasciare fluorescina idro-solubile, che viene assorbita dall’intestino, coniugata nel fegato ed escreta nelle urine. Le urine devono essere raccolte per10 ore e su questo campione viene misurata la fluorescina libera. La specificità e sensibilità è simile al test alla bentiromide. Test di Schilling Un malassorbimento della vitamina B12 è stato osservato in un 30-50% di soggetti adulti con insufficienza pancreatica esocrina. Questo è determinato dal fatto che la proteina R salivare, che ha maggiore affinità per la cobalamina rispetto al fattore intrinseco (FI), in presenza di un deficit delle proteasi esocrine del pancreas non può essere scissa. Per il test di Schilling con doppio isotopo, vengono somministrati 57CO-Cobalamina-FI; 58Cocobalamina-proteina R. L’insufficienza pancreatica dovrebbe essere indicata da un basso rapporto 58CO/57CO in circolo e nelle urine. La sensibilità di questo test è controversa e al momento il suo utilizzo è estremamente limitato. Breath test con trigliceridi Il breath test viene utilizzato in molte patologie gastrointestinali. Sono stati messi a punto diversi test con trigliceridi marcati con il carbonio per misurare la digestione intraluminale dei grassi da parte delle lipasi pancreatiche. L’esalazione di 14CO2 viene misurata dopo l’ingestione di 14C-trigliceridi che vengono generalmente dati con una colazione standard. Sono stati messi a punto test con diffe- 16 renti substrati (acido trioctanoico, tripalmitico, triolenico, etc). Sembrerebbero avere una buona sensibilità e specificità nell’insufficienza pancreatica severa, ma scarsa nelle forme mild. Occorre poi ricordare come il metabolismo dei trigliceridi a CO2 dipende non solo dall’idrolisi da parte delle esterasi pancreatiche ma anche dall’assorbimento intestinale, dal metabolismo epatico e dalla ventilazione. Quindi, malattie del piccolo intestino, del fegato e del polmone possono interferire con l’accuratezza dei breath test e al momento attuale non trovano molto spazio nell’uso clinico. Risonanza magnetica e valutazione pancreatica Un capitolo a parte merita in questo momento l’utilizzo della risonanza magnetica nucleare (MRI), della colangiopancreatografia (MRCP) e della MRCP con stimolo secretinico (sMRCP) per determinare il danno pancreatico. In particolare la sMRCP, scarsamente invasiva e sufficientemente sicura, è in grado di fornire sia risposte sul danno parenchimale sia sull’impegno funzionale della ghiandola. Lo stimolo secretinico aumenta il flusso ed il volume del dotto pancreatico e la sMRCP può fornire una stima della funzione esocrina pancreatica attraverso la valutazione del grado di riempimento duodenale (6). Un problema è sicuramente il fatto che questa tecnica misura il volume del flusso pancreatico e non la concentrazione di bicarbonato. Quindi, alterazioni di tipo ostruttivo o uno spasmo dello sfintere di Oddi potrebbero fornire un risultato positivo in assenza di una reale pancreatite cronica. È poi da considerare il tempo durante il quale vengono acquisite le immagini, generalmente 30’, e che potrebbe essere insufficiente durante la stimolazione con secretina e che quindi potrebbe ridurre la sensibilità del test. Funzione pancreatica ed uso clinico dei test Sono quindi molti i test a disposizione dei clinici per valutare la funzione pancreatica. Molti di questi potrebbero essere utilizzati non solo per la diagnosi di insufficienza pancreatica, ma anche per definire il grado di severità dell’insufficienza pancreatica o per seguire nel tempo i pazienti nel determinare ad esempio la progressione di una pancreatite cronica. Tuttavia il maggior uso che viene fatto dai clinici è per eseguire una diagnosi (7). Non dobbiamo dimenticare che una diagnosi di una patologia pancreatica può essere eseguita anche con l’utilizzo di test di immagine, quali ad esempio la ecografia addominale, la tomografia assiale computerizzata, la risonanza magnetica, l’endoscopia ultrasonografica e la ERCP. La scelta del test o dei test dovrebbe essere fatta considerando la situazione clinica che si ha di fronte, nel senso del grado di severità della situazione pancreatica e quindi del test più utile da utilizzare. Tuttavia la scelta del test non dovrebbe solo basarsi sulla sensibilità e specificità del test ma anche sulla disponibilità, sul costo e sul rischio del test stesso. Un approccio ragionevole (figura 1) in grado di evidenziare un impegno Fig. 1 Algoritmo diagnostico per insufficienza pancreatica/pancreatite cronica Sospetto di insufficienza pancreatica/pancreatite cronica - Tripstina sierica, o chimotripsina fecale, o elastasi fecale Negativo - Ecografia addominale (da considerare) - Test alla secretina (o altri test di funzione pancreatica se disponibili) - TAC con protocollo per il pancreas - sMRCP Positivo Negativo Positivo Stop SIGENP NEWS Considerare altre diagnosi Volume II - n. 4 dicembre 2010 Training and Educational Corner a cura di Barbara Bizzarri e Francesca Vincenzi Markers dell’insufficienza pancreatica: il punto della situazione all’inizio di un nuovo decennio Marco Cipolli avanzato della funzione pancreatica può essere quello di eseguire una valutazione della tripsina sierica, della chimotripsina fecale (o dell’elastasi-1 fecale) ed una ecografia addominale. Questa è una valutazione poco costosa e priva di rischi per il paziente e se i test risultano patologici la diagnosi è sicura. Se i test non risultassero patologici occorre procedere con test diretti di funzione pancreatica. In assenza della disponibilità di questi test, una possibilità è quella di eseguire una TAC ad alta definizione secondo un protocollo specifico per il pancreas, oppure una RMI o una sMRCP. Solo successivamente si potrebbero prendere in considerazione test più costosi e rischiosi (ecografia endoscopica, ERCP). In conclusione, in presenza di una compromissione avanzata della funzione pancreatica (pancreatite cronica in stadio avanzato, fibrosi cistica), praticamente tutti i test di funzione pancreatica sono accurati, così come la diagnostica per immagini risulta in grado di definire una situazione di malattia avanzata. Nelle forme più sfumate di compromissione pancreatica, la diagnosi può essere sicuramente più complicata e i test 17 di funzione pancreatica con stimolo ormonale sono quelli che hanno una più alta possibilità di fornire una risposta adeguata. Purtroppo, come già accennato, questi test sono effettuati solo in pochi centri e quindi in genere poco disponibili alla maggior parte dei clinici. Appare quindi necessario promuovere l’impegno che ci permetta di sviluppare un test sensibile, semplice e di facile disponibilità per la definizione della funzione pancreatica e che ci permetta di seguire questa condizione in tutti i gradi della sua severità. <<<<Bibliografia >>>> 1. Goldberg DM, Durie PR. Biochemical tests in the diagnosis of chronic pancreatitis and in the evaluation of pancreatic insufficiency. Clin Biochem 1993;26:253-275. 2. Lankisch PG, Schmidt I, Konig H, et al. Faecal elastase 1: not helpful in diagnosing chronic pancreatitis associated with mild to moderate exocrine pancreatic insufficiency. Gut 1998;42:551-554. 3. Dominici R, Franzini C. Fecal Elastase-1 as a test for pancreatic function: a review. Clin Chem Lab Med 2002;40:325-332. 4. Chowdhury RS, Forsmark CE. Review article: panceatic function testing. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:733-750. 5. Littlewood JM, Wolfe SP, Conway SP. Diagnosis and treatment of intestinal malabsorption in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology 2006;41:35-49. SIGENP NEWS 6. Balci C. MRI assessment of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol published online 14 October 2010. 7. Lieb II JG, Draganov PV. Pancreatic function testing: here to stay for the 21st century. World J Gastroenterol 2008;14:3149-3158. KeyPoints ¬¦ i test per definire l'insufficienza pancreatica e la pancreatite cronica possono venir usati sia per la diagnosi che per il follow-up. ¬¦ la diagnosi di insufficienza pancreatica e pancreatite cronica può richiedere l'interpretazione clinica di più esami (sia di laboratorio che strumentali). ¬¦ i test diretti non invasivi (chimotripsina fecale, elastasi-1 fecale) non sono molto sensibili per evidenziare un coinvolgimento precoce della funzione pancreatica. ¬¦ spesso vi è necessità di rivolgersi a centri specialistici per una valutazione approfondita del quadro funzionale pancreatico. Volume II - n. 4 dicembre 2010 Gastroenterology Clinical Research Asking Questions in Immunologia, Microbiologia e Genetica a cura di La patologia anorettale nelle IBD: nuovi orizzonti della chirurgia Silvia Salvatore Maurizio Coscia, Lorenzo Gentilini, Mariangela Podda, Silvio Laureti e Gilberto Poggioli Unità di Chirurgia Generale, Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università degli Studi di Bologna Ha un’incidenza elevata nei pazienti affetti da Malattia di Crohn ed in molti casi si assiste a quadri clinici complessi e altamente invalidanti. L'approccio chirurgico è radicalmente modificato e, con il supporto della terapia con immunomodulatori, è aumentata la percentuale di remissione. La complicanza perianale nella Malattia di Crohn (MC) pediatrica rappresenta una condizione frequente, spesso manifestazione d’esordio ma con una variabile incidenza in relazione al tipo di lesione (8-15% per fistole ed ascessi, 49% per fissurazioni e ragadi). Nell’ambito della storia naturale della malattia, un fenotipo ad esordio tipicamente infiammatorio secondo i dati provenienti dall’Olmstead County (Schwarz et al, Gastroenterology 2000) sviluppa fistole nel 12% dei casi ad 1 anno e nel 20% dei casi a 2 anni. Nel bambino, il coinvolgimento rettale ed il rischio di stenosi appare più elevato con indicazione ad un aggressivo approccio terapeutico anche se appare limitata l’evidenza di efficacia di steroidi, immunosoppressori e biologici. I corticosteroidi sistemici aumentano il rischio di sepsi, gli antibiotici hanno una efficacia immediata ma limitata nel mantenimento della remissione e non vi sono trials riguardo l’utilizzo dei salicilati. gli immunomodulatori appaiono utili nel mantenimento della remissione dopo bonifica chirurgica in caso di fistola . Un approccio integrato medico-chirurgico per le lesioni complesse (fistole ed ascessi) anche in età pediatrica sembra migliorare la prognosi nel breve e lungo termine dopo avere definito con certezza la tipologia e l’estensione delle lesioni (entero-RMN ed ecografia trans anale) ed il fenotipo di malattia (stenosante, fistolizzante). Ospitiamo in questo numero il contributo di Gilberto Poggioli e del suo Gruppo da sempre impegnati nella chirurgia delle IBD con particolare riferimento al trattamento della malattia perianale complessa. Claudio Romano 18 INTRODUZIONE L’incidenza delle patologie anorettali benigne nella popolazione generale è di circa 10 casi su 100.000 individui per anno. Tale incidenza aumenta notevolmente in presenza di una malattia infiammatoria cronica intestinale come la malattia di Crohn. Lesioni anali e perianali complicano la malattia di Crohn con una prevalenza variabile compresa fra il 13-38% dei pazienti; nell’ambito della localizzazione paranale sono comprese lesioni come marische cutanee, ragadi, ulcere del canale anale, emorroidi, stenosi anali, fistole paranali, ascessi perianali e fistole retto-vaginali (tabella 1). mento è diverso ed è spesso necessario l’approccio chirurgico. La malattia paranale di Crohn frequentemente si presenta con quadri complessi e altamente invalidanti associandosi a sintomatologia dolorosa, perdita di materiale purulento e fecale che peggiorano significativamente la qualità di vita di pazienti nella maggior parte giovani. L’incidenza media della fistole paranali varia dal 17% nelle localizzazioni ileali della malattia al 43% nelle localizzazioni coliche, con picchi che superano il 95% nelle proctiti di Crohn. L’eziopatogenesi di questa espressione di malattia non è ancora perfettamente definita anche se si ritiene maggiormente imputato nello sviluppo delle fistole l’approfondirsi di ulTab. 1 Malattia di Crohn a sede perianale cere del retto o del canale anale e relativa incidenza responsabili del passaggio di Patologia Incidenza materiale fecale nello spazio marische cutanee 5% perirettale con conseguente formazione di ascessi. ragadi 27% Nei casi più gravi, la malattia paranaulcere del canale anale 2-5% le assume un andamento, per così emorroidi 1% dire, "maligno" ed è stata giustenosi anali 2% stamente definita "malignant perianal Crohn's disease" da fistole paranali 17-43% Alexander-Williams (1). ascessi perianali 29% Rientrano nell’ambito della mafistole retto-vaginali 5% lattia paranale “maligna” quei pazienti con fistole alte e complesse, fistole retto-vaginali, forNella maggior parte di queste manime progressive, non responsive alla festazioni viene consigliato un attegterapia medica e chirurgica, spesso non giamento conservativo. Il trattamento correlate allo stato di attività della malatchirurgico di marische cutanee (skin tia intestinale e con ampia distruzione tags), ragadi, ulcere ed emorroidi in tissutale. Il rischio di evoluzione in tal pazienti con IBD deve essere evitasenso della malattia è stimato in una to se non fortemente sintomatico. percentuale variabile fra il 3-7% dei paIl rischio è un peggioramento della zienti con una storia di malattia di Crohn malattia paranale con comparsa di a localizzazione addominale di vecchia ascessi e fistole. data e fra lo 0-7% dei pazienti con interessamento paranale da molti anni. Nella malattia fistolizzante l’atteggia- SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Testatina Gastroenterology Clinical Research a cura di Silvia Salvatore La patologia anorettale nelle IBD: nuovi orizzonti della chirurgia apertura rubrica Maurizio Coscia et al Storicamente il ruolo della chirurgia, oltre al miglioramento della qualità della vita, è sempre stato quello di evitare o almeno differire la proctectomia per i pazienti affetti da forme maligne di malattia (2). L’introduzione nell’ultimo decennio dei farmaci biologici ha radicalmente modificato l’algoritmo del trattamento di questa patologia. Attualmente, infatti, dati sempre più convincenti in letteratura dimostrano come grazie ad un trattamento integrato medicochirurgico si sia potuti passare dal solo controllo della sepsi ad una vera e propria prospettiva di guarigione. TERAPIA CHIRURGICA La fistulotomia, che rappresenta il trattamento di scelta per le fistole semplici idiopatiche, raramente è indicata in pazienti con localizzazione perianale di Crohn dato che nella maggior parte dei casi sono presenti fistole complesse o plurirecidivanti in cui essa comporterebbe un rischio di danno sfinteriale grave. In queste situazioni il primo obiettivo della chirurgia è il controllo e la cura della sepsi. Le raccolte ascessuali ed i tramiti fistolosi devono essere trattati mediante un ampio drenaggio, anche se questo comporta una consistente apertura degli spazi perianali procedendo ad una fistulectomia. Tale manovra consiste nell’escissione del tessuto circostante la fistola, con partenza dalla cute circostante l’orifizio esterno ed il tessuto adiposo che circonda il tramite, fino all’emergenza del tramite dalla parete del retto o del canale anale. La forma di tale escissione deve essere conica (cone-like technique), con ampia base a livello della cute ed apice a livello dell’origine della fistola, allo scopo di garantire una progressiva chiusura della ferita chirurgica per seconda intenzione dall’apice verso la base; in tale modo si riduce significativamente il rischio di chiusura precoce della porzione più esterna della fistulectomia a cui conseguirebbe inevitabilmente la recidiva ascessuale (figura 1). Per fistole alte o complesse il tramite fistoloso residuo deve essere trattato con il posizionamento di un setone di drenaggio, manovra che consente un’accurata identificazione del tragitto fistoloso per evitare di creare “false strade”. Tale metodo ha la funzione non solo di 19 Fig. 1 Fistulectomia a cono risolvere la sepsi ma anche di rendere cronica la fistola in modo da eliminare, nel limite del possibile, la formazione di altri tragitti fistolosi. Questo tipo di approccio chirurgico permette di ottenere la soluzione del problema acuto della sepsi restituendo al paziente una qualità di vita accettabile, vista la buona tollerabilità di questi setoni, anche per anni. Il setone è un drenaggio quindi deve essere un “loose seton”, non va messo in tensione (figura 2). Fig. 2 Drenaggio paranale con “Loose seton" TERAPIA CHIRURGICA: APPORTO DEI NUOVI FARMACI L’introduzione delle terapie biologiche, primo fra tutti l’infliximab, ha radicalmente modificato l’approccio al paziente affetto da malattia di Crohn sia nelle sua espressione addominale sia nella gestione della localizzazione paranale. L’infliximab, prima molecola biologica impiegata nella malattia di Crohn, è un anticorpo monoclonale chimerico A2 che consiste nel 75% di IgG umane (nella regione costante) unite ad SIGENP NEWS un 25% di origine murina (nella regione variabile) in grado di legarsi sia al TNF libero sia a quello legato alle membrane esercitando una potente azione antiinfiammatoria. Diversi studi clinici effettuati nell’ultimo decennio hanno evidenziato come la terapia con infliximab sia efficace nell’induzione e nel mantenimento della remissione clinica, nella chiusura delle fistole enterocutanee, perianali e rettovaginali e nel mantenimento della chiusura di queste. I primi impieghi dell’infliximab nel trattamento della malattia paranale di Crohn sono descritti dagli studi di Rutgeerts (3) e di Present (4) nel 1999-2000. I dati riportati da questi lavori evidenziano una percentuale di guarigione del 50-55% in pazienti con malattia paranale fistolizzante se trattati con terapia biologica e.v. Da queste prime esperienze è quindi emerso come l’infliximab possa essere considerato un potente strumento terapeutico, ma che se usato non correttamente può esporre il paziente al rischio di complicanze settiche. Un’analisi critica dello studio di Present ha infatti evidenziato come le fistole perianali venivano considerate chiuse se, dopo valutazione clinica mediante la semplice compressione dell’orifizio cutaneo esterno, non si verificava gemizio di materiale purulento. Il persistere in molti casi della pervietà dei tramiti fistolosi e dell’orifizio interno sarebbe alla base di complicanze ascessuali o della ripresa della malattia peri-anale al termine del trattamento. Alla luce di questa considerazione è quindi strettamente indicato organizzare uno stretto follow-up continuo medico e chirurgico per tutti i pazienti con malattia paranale fistolizzante e in trattamento con infliximab sistemico al fine di ridurre il rischio di complicanze ascessuali o di ripresa di malattia. Diversi studi inoltre sottolineano come l’efficacia del trattamento sistemico con infliximab sia decisamente migliore se associato alla bonifica chirurgica (fistulectomia più posizionamento di setone di drenaggio) sia in termini di effettiva chiusura del tramite fistoloso sia nel mantenimento a lungo termine di tale risultato (5,6). Una grossa limitazione all’uso di questo farmaco è la presenza di stenosi serrate a livello soprattutto ileale; vanno però Volume II - n. 4 dicembre 2010 Gastroenterology Clinical Research a cura di Silvia Salvatore La patologia anorettale nelle IBD: nuovi orizzonti della chirurgia Maurizio Coscia et al esclusi tutti i pazienti che presentano una stenosi severa a livello dell’ultima ansa o una recidiva anastomotica. Iniezione locale di infliximab Un tentativo di by-passare l’impedimento determinato dalla stenosi è stato proposto da Lichtiger (7) del Mount Sinai di New York attraverso l’infusione locale di infliximab. Questa procedura, oltre a permettere di selezionare pazienti altrimenti non candidabili al trattamento, permette di impiegare una più alta dose del farmaco a livello del tramite fistoloso, riducendo inoltre i costi per singolo paziente. I pazienti ideali per questo trattamento sono quindi tutti quei pazienti che, in presenza di malattia paranale, presentano controindicazione all’infusione sistemica del farmaco, cioè stenosi addominali. Devono comunque essere rispettati i criteri di esclusione comuni al trattamento con farmaci biologici come la presenza di positività alla TBC o markers virali positivi con viremia alta. La procedura prevede l’infusione sottomucosa del farmaco all’interno del canale anale attorno all’orifizio fistoloso interno, al fine di evitare una chiusura precoce dell’orifizio esterno che potrebbe causare una recidiva ascessuale. Il nostro gruppo ha fortemente sviluppato questa idea con un protocollo di trattamento integrato che prevede l’iniezione locale di infliximab dopo opportuna bonifica chirurgica. Dopo aver ottenuto un buon controllo della sepsi, i pazienti vengono sottoposti ad iniezione locale di infliximab. La procedura viene eseguita in regime di day surgery con paziente in anestesia generale o spinale e somministrazione di una dose di farmaco compresa fra 15-20 mg per paziente per seduta. Il protocollo prevede l’iniezione a zero settimane ed infusioni successive ogni 4 settimane fino alla risoluzione della clinica o al riscontro di mancata risposta. Globalmente sono stati trattati fino ad oggi 81 pazienti di cui 77 per malattia di Crohn fistolizzante e 4 per fistole associate ad anastomosi ileo anale per rettocolite ulcerosa. La percentuale di successo complessivo, in termini di chiusura dei tramiti fistolosi, è del 64.1% (53.2% terapia biologica isolata, 11.1% terapia biologica associata a stomia derivativa) con 20 Fig. 3 Risultati dopo terapia con infliximab locale Chiusura con IFX Chiusura con IFX e stomia In trattamento Proctectomia Rescue therapy con adalimumab Persi al follow-up un mantenimento della guarigione, ad un follow-up medio di 48 mesi, nell’84% dei casi (8) (figura 3). Iniezione locale di adalimumab L’introduzione nella pratica medica di nuove molecole biologiche per il trattamento della malattia di Crohn, come l’adalimumab (immunoglobulina di classe IgG1 completamente umanizzata), ha arricchito ulteriormente le possibilità terapeutiche della malattia paranale. Sulla scia dei risultati incoraggianti ottenuti con le iniezioni locali di infliximab infatti, presso il nostro gruppo è iniziata una sperimentazione che ha lo scopo di valutare l’efficacia di terapia con adalimumab locale. Questa terapia, inizialmente proposta come “rescue therapy” in pazienti non più responsivi all’infliximab locale, è attualmente impiegata anche in pazienti naive: essa ha dato risultati preliminari soddisfacenti. I vantaggi dell'adalimumab possono essere ricercati nella formulazione del farmaco che lo rende particolarmente funzionale ad un trattamento locale e nell’assenza della componente murina che ne riduce l’immunogenicità e ne migliora la tolleranza e l’efficacia. Pertanto risulta essere una valida alternativa terapeutica per i pazienti non-responder o che sono intolleranti all’infliximab. Il protocollo terapeutico con adalimumab locale prevede l’iniezione di 40 mg di farmaco in regime ambulatoriale senza assistenza anestesiologica con cadenza bisettimanale (figura 4). I risultati preliminari della terapia locale con adalimumab, su 29 pazienti trattati (8 rescue therapy e 21 naive therapy) hanno evidenziato una chiusura completa dei tramiti fistolosi nel 27% dei casi dopo una media di 10 infusioni con un 59% dei pazienti ancora in trattamento ad un follow-up relativamente breve medio di 8 mesi (9) (figura 5). TERAPIA CHIRURGICA: OLTRE IL BIOLOGICO L’associazione di terapia chirurgica e biologica ha permesso di arrivare ad una completa risoluzione del quadro clinico in circa il 65% dei pazienti. Tuttavia in oltre un terzo dei casi non si ottiene una chiusura dei tramiti fistolosi; pertanto nuove procedure terapeutiche devono essere prese in Fig. 4 Iniezione sottomucosa di adalimumab Fig. 5 Risultati dopo terapia con adalimumab locale SIGENP NEWS Guariti con ADA In trattamento Fallimento terapeutico Volume II - n. 4 dicembre 2010 Gastroenterology Clinical Research a cura di Silvia Salvatore La patologia anorettale nelle IBD: nuovi orizzonti della chirurgia Maurizio Coscia et al considerazione come: flap mucoso endorettale, protesi biologiche, colle di fibrina e l’iniezione di cellule staminali. Tutte queste metodiche possono giovare di un preliminare trattamento dei pazienti con farmaci biologici pur in mancanza di una completa chiusura del tramite fistoloso. Con la terapia biologica si ottiene infatti un controllo della sepsi ed un netto miglioramento della mucosa endorettale, condizioni che favoriscono il successo delle metodiche successive. Il flap di avanzamento endorettale è un trattamento storico particolarmente indicato per fistole transfinteriche che consiste nella trasposizione di un lembo di mucosa e muscolatura circolare del retto detto “flap” posto a chiudere l’orifizio fistoloso interno senza intervenire sull’apparato sfinteriale esterno e quindi senza provocare difetti di continenza. Dati in letteratura dimostrano come questa tecnica assicuri una percentuale di successo compresa tra il 50 e 60% (10). Nella nostra esperienza, dopo fallimento della terapia biologica, sono stati sottoposti al confezionamento di un flap endorettale 18 pazienti con malattia paranale di Crohn o fistole pouch-anali con un successo complessivo della procedura, in termini di chiusura della fistola, nel 78% dei casi (61% di successo al primo tentativo e 17% al tentativo successivo). Per migliorare i risultati, in accordo con quanto sostenuto da diversi Autori, riteniamo indicato accompagnare o far precedere a questa procedura la costruzione di una loop ileostomy, condizione indispensabile per il miglioramento dei risultati. Protesi biologiche. Il trapianto di fibroblasti umani autologhi e lo xenotrapianto di sottomucosa intestinale porcina liofilizzata sono ulteriori opzioni terapeutiche indicate nelle fistole semplici. Solo recentemente è stato introdotto nel trattamento della malattia perianale in pazienti affetti da Crohn l’uso dei biomateriali quali il Surgisis®. Il Surgisis® è un biomateriale acellulare per la riparazione tissutale attraverso una matrice (ECM) simile ad una impalcatura tridimensionale e biodegradabile con struttura e composizione del tutto naturali. Il prodotto, materiale non “cross-linked”, non dà allergie crociate, non viene incapsulato dopo l’impianto chirurgico, 21 ma gradualmente rimodellato, ottenendo così tessuto neoformato dall’ospite (o tessuto nativo). La matrice extracellulare (ECM) deriva dalla sottomucosa di intestino di maiale (Small Intestinal Submucosa). Il prodotto finale è una matrice tridimensionale (ECM) formata per il 90% da vari tipi di collagene, e per il 10% da proteine non-collageniche ed altre biomolecole che comprendono glicosamminoglicani, proteoglicani, glicoproteine, elastina, laminina. Al contrario dei trattamenti con biologici locali, che richiedono più sedute terapeutiche per paziente, l’applicazione del Surgisis® si propone l’obiettivo della chiusura dei tramiti fistolosi più semplici già dopo la prima applicazione del prodotto. Il trattamento viene eseguito in regime di day surgery e consiste nell’applicazione del biomateriale all’interno del tramite fistoloso (figura 6). Il plug posizionato attraverso l’orifizio esterno della fistola e quindi trascinato all’interno della stessa viene fissato mediante punti riassorbibili alla sottomucosa e ricoperto sul versante rettale da un flap mucoso. Una volta in sede il biomateriale promuove un progressivo Fig. 6 Applicazione di Surgisis® rimodellamento tissutale favorendo la crescita di tessuto nativo che garantisce la chiusura del tramite fistoloso. Studi preliminari condotti su questo preFig. 7 Risultati dopo applicazione di Surgisis® SIGENP NEWS sidio hanno evidenziato la sua sicurezza ed efficacia. Armstrong e collaboratori (11) hanno riportato una casistica di 36 pazienti trattati con Surgisis® affetti da malattia paranale di Crohn riportando un 80% di risultati terapeutici positivi al primo trattamento. Sempre dallo stesso autore è stata sottolineata la superiorità terapeutica in termini di efficacia del Surgisis® rispetto ad altri presidi biologici come l’applicazione nel tramite fistoloso di colla di fibrina. La nostra esperienza di 14 pazienti, da noi adottata dopo il fallimento della terapia chirurgica associata a farmaco biologico, ha dato risultati sovrapponibili a quelli pubblicati in letteratura. Si è ottenuto una chiusura completa del tramite nel 71% delle fistole a ferro di cavallo e nel 100% delle fistole sovra sfinteriche. Risultati decisamente peggiori si sono ottenuti nel trattamento delle fistole pouch-anali e retto-vaginali (figura 7). Le colle di fibrina, introdotte in ambito chirurgico come emostatici sugli organi parenchimatosi, da molti anni vengono impiegate nel trattamento delle fistole perianali come terapia di risparmio dello sfintere. I dati in letteratura sulla loro efficacia sono contrastanti con percentuali di successo riportate variabili dallo 0 al 100 % dei casi. Recentemente si è assistito ad un’evoluzione di tali presidi con lo sviluppo di colle biologiche. L’azione di questi presidi è duplice: da un lato creano un coagulo di fibrina che sigilla il tramite fistoloso e dall’altro hanno azione chemio tattica con richiamo e promozione della proliferazione fibroblastica lungo il tramite stesso. Un’ulteriore evoluzione delle colle è rappresentata dalle schiume biologiche dove alla colla viene associata una matrice schiumosa espansibile capace di organizzarsi in uno scaffold poroso che rappresenta un ottimale supporto per la rigenerazione cellulare del tessuto. La nostra esperienza in tale ambito è prevaFistola ferro di cavallo lentemente Fistola sovrasfinterica orientata Fistola retto-vaginale Fistola pouch-vaginale ad un’associazione tra colle/schiume biologi- Volume II - n. 4 dicembre 2010 Gastroenterology Clinical Research a cura di Silvia Salvatore La patologia anorettale nelle IBD: nuovi orizzonti della chirurgia Asking Questions in Immunologia, Microbiologia e Genetica Maurizio Coscia et al che e confezionamento di flap di avanzamento endorettale. Infatti i risultati preliminari su un numero ristretto di pazienti mostrano una percentuale di successo dell’80%. LA MALATTIA PARANALE: RISCHIO DI CANCERIZZAZIONE? La modificazione dell’algoritmo terapeutico fin qui descritta ha portato ad un netto miglioramento della gestione dei malati affetti da localizzazione paranale di Crohn. Se da un lato ciò ha nettamente migliorato la qualità di vita dei pazienti e ridotto significativamente la necessità di stomia e/o proctectomia per molti pazienti, dall’altro ha portato alla cronicizzazione di situazioni anche clinicamente complesse. Diversi studi in letteratura riportano la possibilità, in pazienti con malattia paranale di vecchia data di una seppur rara degenerazione neoplastica. Dati ottenuti da una revisione della letteratura eseguita da Thomas e pubblicata nel 2009 su Gastrointestinal Surgery, hanno evidenziato una maggior incidenza di sviluppo di neoplasie su malattia paranale di Crohn, prevalentemente adenocarcinomi, nel sesso femminile e in pazienti con oltre 20 anni di malattia (12). Alla luce di queste considerazione va quindi indagato il ruolo che può assumere il prolungarsi delle terapie nello sviluppo di neoplasie e l’eventuale influenza della terapia biologica nella cancerogenesi. Dalla nostra personale casistica, su oltre 220 pazienti trattati con chirurgia associata a biologici sistemici o locali per la malattia paranale, è emerso una rilevante associazione fra prolungamento della cure, terapia 22 Fig. 8 Adenocarcinoma mucinoso insorto su malattia paranale biologica e sviluppo di adenocarcinomi di tipo mucinoso, con un’incidenza bassa seppur non irrilevante dell’1,8% (figura 8). Da ciò emerge la necessità di uno stretto follow-up medico-chiururgico con esecuzione di macro biopsie lungo i tramiti fistolosi cronici da attuare in tutti i casi di malattia paranale fistolizzante in assenza di recidive ascessuali. <<<<Bibliografia >>>>> 1. Alexander-Williams J, Buchmann P. Perianal Crohn’s disease. World J Surg 1980;4:203-8. 2. Lapidus A, Bernell O, Hellers G, Lofberg R. Clinical course of colorectal Crohn’s disease: a 35-year follow-up study of 507 patients. Gastroenterology 1998 Jun;114(6):1151-60. 3. Rutgeers P, D’Haens G, Targan S et al. 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Key Words ¬¦ malattia paranale fistolizzante ¬¦ fistulectomia a cono ¬¦ farmaci biologici ¬¦ flap endoanali ¬¦ protesi e colle biologiche Volume II - n. 4 dicembre 2010 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology a cura di Graziano Barera Esomeprazolo: approfondimento farmacologico e clinico L’esomeprazolo è un farmaco che svolge un’azione antisecrezione acida mediante il suo effetto inibitore della pompa protonica a livello delle cellule parietali gastriche Valentina Mancini e Costantino De Giacomo S.C. Pediatria, Dipartimento Materno Infantile, A.O. Ospedale Niguarda Cà Granda di Milano PROFILO FARMACOLOGICO Farmacocinetica e Farmacodinamica L’esomeprazolo è l’isomero S (5-metossi-2-[(4-metossi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo dell’omeprazolo (IPP) (figura 1). Fig. 1 Formula dell’esomeprazolo II metabolismo dell’omeprazolo ha la caratteristica di essere stereo selettivo per cui dopo la somministrazione di una stessa dose di farmaco, l’isomero S (la cui conformazione rimane stabile nel tempo), è metabolizzato in quantità minore rispetto all’isomero R, raggiungendo una concentrazione plasmatica maggiore. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) è il parametro che più di ogni altro risulta strettamente correlato al tempo di ph>4 nelle 24 ore e quindi all’effetto di soppressione acida. Studi condotti su adulti sani hanno dimostrato che somministrazioni ripetute di esomeprazolo 20mg e 40mg determinano un incremento progressivo della AUC del 90% e 159%, con una riduzione della clearance totale del 29% e 46% e con un incremento della biodisponibilità al 5° giorno di somministrazione dal 50% al 68% e all’89% rispettivamente (1). Studi successivi condotti su adolescenti (12-17 anni) hanno mostrato un profi- 23 lo di farmacocinetica dell’esomeprazolo simile a quello degli adulti (2). Nel bambino tra 6 e 11 anni di età la Cmax è risultata di 1.77 o 3.73 µmol/L a 1.79 e 1.75 ore dopo 10 o 20mg/ die per 5 giorni di esomeprazolo, con valori di AUC∞ di 3.70 e 6.28 µmol · h/L, mentre in bambini tra 1 e 5 anni la Cmax è risultata di 0.62 e 2.98 µmol/L a 1.33 o 1.44 ore dopo 5mg o 10mg/die di esomeprazolo e una AUC∞ di 0.74 e 4.83 µmol · h/L (3). Nel bambino di età tra 1 e 24 mesi studi di farmacodinamica hanno evidenziato che l’esomeprazolo 0,25 mg/kg/die e 1mg/kg/die determinava, dopo 7 giorni di trattamento, un aumento del tempo di ph>4 nelle 24 ore (da 7.3 a 11.5 e da 6.9 a 16.6) con una differenza tra i due gruppi statisticamente significativa (P<0.001 vs valore basale) che si traduceva in una ridotta esposizione acida dell’esofago (da 2.8 a 1.3 ore e da 3.0 a 2 ore, P <0.001 e P< 0.05 rispettivamente). Come negli altri studi i risultati esprimevano un effetto dose dipendente, con una importante variabilità della AUC nei bambini di età inferiore ai 12 mesi. Quest’ultimo dato veniva attribuito dagli autori alla diversa maturazione degli enzimi del citocromo P450 nel corso della crescita (4). Tutte queste caratteristiche sarebbero legate ad una combinazione di ridotta eliminazione al passaggio intraepatico e di ridotta clearance sistemica (1). Infine, nei neonati a termine e pretermine l’esposizione sistemica ad esomeprazolo alla dose di 0.5mg/kg/die ha mostrato una AUCτ di 2.45 µmol · h/L e una Cmax di 0.74 µmol/L con valori, proporzionali alla dose, più elevati rispetto a quelli riscontrati nei bambini più grandi (1-24 mesi) con dosi di 0.25 e 1mg/kg (AUCτ 0.65 e 3.51 µmol · h/L). Anche in questo caso i dati sarebbero da correlare all’immaturità enzimatica (5). È evidente quindi come la biodisponi- Fig. 2 Rappresentazione schematica dell'asse cellula Enterocromaffine-gastrina-cellula parietale e della secrezione acida dello stomaco e i siti di azione degli H2RA e dei PPI SIGENP NE WS Volume II - n. 4 dicembre 2010 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology a cura di Graziano Barera Esomeprazolo: approfondimento farmacologico e clinico Valentina Mancini et al bilità, la clearance sistemica e l’efficacia dell’esomeprazolo sembrano essere sia dose-dipendente che età-dipendente. Meccanismo d’azione Come tutti gli IPP, l’esomeprazolo è un pro farmaco che deve essere convertito all’interno delle cellule parietali gastriche in molecola attiva (achiral sulfenamide). Quest’ultima agisce inibendo la H+, K+ ATPasi (pompa protonica) in maniera irreversibile, bloccando in questo modo la fase finale di produzione acida a livello gastrico (figura 2) (6). Ad essere inibite sono sia la secrezione acida basale che quella secondaria a stimolazione (7). Metabolismo ed eliminazione Assorbito a livello dell’intestino tenue, si lega per il 97% alle proteine circolanti e viene metabolizzato a livello epatico dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C19 e CYP3A4. L’80% viene escreto a livello urinario sottoforma di metaboliti inattivi, il resto viene eliminato sottoforma di metaboliti fecali, mentre meno dell’1% del farmaco viene rinvenuto nelle urine. Studi condotti in vitro hanno mostrato che la clearance dei metaboliti dell’esomeprazolo è 1/3 rispetto a quella dell’R-omeprazolo, suggerendo che anche in vivo possa essere ridotta e quindi la concentrazione ematica del farmaco più elevata nel tempo (1). Il minor metabolismo a livello epatico rispetto all’omeprazolo deriverebbe dall’inibizione competitiva del CYP2C19 sia da parte dell’esomeprazolo stesso, sia più probabilmente, dal suo metabolita sulfone (8). Nei bambini di età 1-5 anni la clearance media per kg di peso corporeo dopo somministrazione di 10mg/die di esomeprazolo è risultata maggiore del 50% rispetto a quella di bambini di età compresa tra 6 e 11 anni (5.99 e 7.84 L/h; 0.39 e 0.25 L/h/ kg) con un tempo di dimezzamento medio (t1/2½β) dopo 10mg/die di esomeprazolo di 0.74 ore in quelli di età compresa tra 1 e 5 anni e di 0.88 ore nei più grandi (6-11 anni) dimostrando un metabolismo più rapido nella prima fascia di età (3). 24 GENETICA La mutazione o il difetto degli isoenzimi CYP2C19 e CYP3A4 porta il soggetto ad essere un debole o un forte metabolizzatore sebbene il polimorfismo del CYP2C19 abbia un minor effetto se comparato all’omeprazolo (9). Infatti l’esomeprazolo viene trasformato prevalentemente in sulfone e 5-O dismetil metabolita per mezzo dell’isoenzima CYP3A4, mentre la trasformazione in idrossi metabolita è inferiore rispetto a quello dell’isomero R dell’omeprazolo. Risultato di ciò è che la AUC dell’esomeprazolo è comunque superiore a quella per l’omeprazolo sia nei forti (60%) che nei deboli (20%) metabolizzatori dopo somministrazione di una stessa dose di farmaco (1). La maturazione degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4 che notoriamente inizia subito dopo la nascita completandosi nel corso della vita, potrebbe determinare nel bambino una variabilità interindividuale maggiore rispetto a quella riscontrata nell’adulto (10). Questo dato è da tenere presente anche per quanto riguarda l’assunzione contemporanea di altri farmaci. INDICAZIONI CLINICHE La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) e l’esofagite erosiva sono le principali indicazioni alla terapia con esomeprazolo. In bambini e adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni l’esomeprazolo 20 e 40mg/die per 8 settimane ha determinato una significativa riduzione dello score sintomatico rispetto al valore basale per entrambi i dosaggi (P<0.0001), con una completa risoluzione della sintomatologia in un numero di pazienti progressivamente maggiore dopo 1 e 8 settimane (30% e 65% pirosi, 36% e 52% epigastralgia, 43% e 65% rigurgito con 20mg/die; 41% e 56% pirosi, 30% e 56% epigastralgia, 45% e 67% rigurgito con 40 mg/die) (11). In bambini più piccoli (1-24 mesi) è risultato invece efficace nel controllare la secrezione acida e quindi l’esposizione acida esofagea alla dose di 0.25mg e 1mg/kg, sebbene questo miglioramento non si sia tradotto sempre in un contemporaneo miglioramento della sintomatologia (4). In uno studio condotto su neonati SIGENP NEWS pretermine e a termine (23-41 settimane), l’esomeprazolo alla dose di 0,5mg/kg/die ha determinato una riduzione degli episodi di reflusso (30 vs 8, P< .001), dell’indice di reflusso (15.7% vs 7.1%, P< .001) e del tempo di clearance acida (206 vs 96 sec P = .004) associati ad una riduzione dei sintomi (P < .05) (4). Infine, in uno studio multicentrico randomizzato controllato condotto in doppio cieco su 109 bambini con esofagite (1 - 11 anni), stratificati in base al peso a ricevere 5 o 10 mg/die (< 20kg) e 10 o 20mg/die (>20 kg) per 8 settimane, ha portato ad un miglioramento dello score sintomatico e in 40 dei 45 pazienti con evidenza di esofagite erosiva all’endoscopia basale, sottoposti a controllo endoscopico, ha determinato la scomparsa delle lesioni e la guarigione completa dell’esofagite (12). Eradicazione dell'Helicobacter pylori L’esomeprazolo è stato utilizzato con successo nella terapia eradicante l’H. pylori. In uno studio condotto su 58 bambini di età compresa tra 2 e 18 anni trattati per 7 giorni con esomeprazolo (0.8-1.3mg/kg/die), amoxicillina (42-67mg/kg/die) e claritromicina (21-33mg/kg/die) o metronidazolo (17-27mg/kg/die), a seconda del risultato del test di suscettibilità precedentemente eseguito, l’eradicazione è avvenuta con successo in 40 (92%) dei 53 bambini trattati con esomeprazolo, amoxicillina e claritromicina e nei 5 trattati con metronidazolo in sostituzione della claritromicina, con un rate di eradicazione del 93% (intervallo di confidenza 95%, 83%-98% analisi intention- to-treat) (13). TOLLERABILITÀ L’esomeprazolo è risultato ben tollerato sia in bambini di età 1-11 anni con MRGE(3,14) che in adolescenti di 12-17 anni (2,11). Gli effetti collaterali più frequentemente riscontrati sono stati la diarrea (2.7%) nei bambini di 1-11 anni mentre negli adolescenti oltre alla diarrea (1-3%), sono stati riscontrati cefalea (8%), dolore addominale (1-4%), nausea (1-3%) e vomito (0-3%). L’esomeprazolo non è mai stato associato ad eventi avversi seri in tutti gli studi in cui è stato somministrato (2,3,11,14). Volume II - n. 4 dicembre 2010 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology a cura di Graziano Barera Esomeprazolo: approfondimento farmacologico e clinico Valentina Mancini et al POSOLOGIA La dose giornaliera raccomandata è di 10mg per bambini di 1-11 anni di peso <20 kg e di 10 o 20mg per quelli di peso >20 kg per 8 settimane in caso di esofagite erosiva, mentre è di 10mg/die in caso di MRGE ed esofagite non erosiva. Negli adolescenti (12-17 anni) la dose raccomandata è di 20 o 40mg/die in caso di esofagite erosiva e di 20mg/die nel trattamento della MRGE ed esofagite non erosiva per 4-8 settimane. La biodisponibilità e l’efficacia non sembrano essere influenzati dalla via e dalla modalità di somministrazione (14). CONTROINDICAZIONI L’esomeprazolo somministrato in soggetti adulti con epatopatia anche di grado severo ha mostrato un Tmax di 2 ore, indicando un tempo di assorbimento simile a quello di soggetti sani, così come la AUC e la Cmax. Già a 24 ore l’esomeprazolo e il suo metabolita idrossilato non sono stati più riscontrati, mentre era ancora presente il metabolita sulfone con una concentrazione simile alla somministrazione basale del farmaco al giorno 5 e dopo 24 ore, ad indicare che non vi è pericolo di accumulo dopo somministrazioni ripetute (1). È comunque raccomandato di non superare il do8. saggio di 20mg/die in pazienti adulti con severa compromissione della funzionalità epatica mentre non sono attualmente 9. disponibili dati su pazienti pediatrici. <<<<Bibliografia >>>>> 1. Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G. 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Key Points ¬¦ L’esomeprazolo è sicuro e ben tollerato nel bambino dall’anno di vita ¬¦ La farmacocinetica e la farmacodinamica sono dose-dipendente ed età dipendente (influenza genetica?) ¬¦ Dose raccomandata: bambini 1-11 anni con esofagite erosiva 10 mg/die (peso< 20 kg) 10 o 20 mg/die (peso ≥20kg) bambini 1-11 anni con MRGE sintomatica ed esofagite non erosiva: 10 mg/die adolescenti (12-17 anni) con esofagite erosiva 20 o 40 mg/die adolescenti (12-17 anni) con MRGE sintomatica ed esofagite non erosiva 20 mg/die ¬¦ Durata del trattamento: 8 settimane 25 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Asking Questions in Immunologia, Microbiologia e Genetica Fellow’s Corner - L’angolo dello Specializzando a cura di L’attività di formazione di uno specializzando è correlata alla gestione condivisa di casi clinici che spesso rimangono impressi per la loro peculiarità, per l’impegno assistenziale e perché hanno rappresentato l’occasione per un adeguato approfondimento dell’argomento. Questa rubrica concede uno spazio che consente di definire il percorso diagnostico che ha portato alla risoluzione di un complesso caso clinico e relativa revisione critica della letteratura. Claudio Romano Claudio Romano Epatite celiaca: una diagnosi talvolta ingannevole Giulia Maria Tronconi1, Martina Fomasi1, Chiara Amoruso2, Giovanna Weber1, Gabriella Nebbia2 e Graziano Barera1 1 U.O. Pediatria e Neonatologia - IRCCS Ospedale San Raffaele - Università Vita-Salute San Raffaele di Milano 2 U.O. Pediatria II - Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Spesso alcune semplici diagnosi possono invece accompagnarsi all’identificazione di condizioni cliniche associate o complicanze in cui solo un adeguato ed attento follow-up può consentire una precoce identificazione. Sapere impostare una corretta diagnostica differenziale appare necessario per un approccio sistemico e guidato specie nell’ambito di una condizione come l’ipertransaminasemia “orfana”. I Colleghi ci offrono un didattico esempio di approccio ragionato al Caso Clinico. C.R. Presentazione Clinica Riportiamo il caso di una bambina di 5 anni con un’importante familiarità per patologie autoimmuni (madre e zia materna affette da tiroidite di Hashimoto; padre affetto da diabete mellito insulino dipendente). L’anamnesi patologica remota risultava muta. Nell’anamnesi patologica prossima riferiti iperattività con sbalzi d’umore nell’ultimo anno. Durante un ricovero ospedaliero c/o altro Centro per pleuropolmonite in corso di varicella, venivano effettuati accertamenti diagnostici per il riscontro di tachicardia persistente associata a recente comparsa di esoftalmo bilaterale e gozzo tiroideo. Veniva quindi posta diagnosi di Morbo di Graves (MG) (TSH 0,004 mU/L, v.n. 0,25-5; anticorpi anti tireoglobulina 136 U/mL, v.n. 0-100; anti tireoperossidasi 368 U/mL, v.n. 0-100, anti recettore TSH >40 UI/mL, v.n. 0-1; esame ecografico compatibile con tiroidite). Si impostava terapia con metimazolo (0.5 mg/kg/die) e propanolo (0.47 mg/kg/die), sospeso dopo circa un mese per la normalizzazione della frequenza cardiaca. Dopo circa 8 settimane dall’inizio della terapia con metimazolo si documentava ipertransaminasemia persistente (AST 293 U/L, 26 prattutto del propiltiouracile. Un quadro di epatite è infatti documentabile in più del 25% dei bambini trattati con propiltiouracile con un rischio di evoluzione verso l’insufficienza epatica in Esame obiettivo All’esame obiettivo la bambina pre- 1:2000-1:4000 pazienti (1). Per tale sentava buone condizioni generali, motivo la Endocrine Society e la Food con una frequenza cardiaca di 130 and Drug Administration raccomanbattiti per minuto, un gozzo tiroideo dano di non utilizzare il propiltiouravisibile e palpabile a collo esteso (lo- cile come farmaco di prima linea nel bo tiroideo destro di 4 cm, sinistro di trattamento del MG in età pediatrica. 5 cm, circonferenza collo di 26 cm) Il metimazolo risulta infatti associato (figura 1) ed esoftalmo bilaterale; re- ad un danno epatico più lieve e non sono stati documentati casi di insuffistante obiettività nella norma. cienza epatica durante il suo utilizzo (2). Fig. 1 Gozzo tiroideo alla presentazione clinica 2) Patologia infettiva o metabolica concomitante: processi infettivi indotti dai virus epatotropi maggiori (A,B,C) o minori (Epstein-Barr, Citomegalovirus, Herpes Simplex 1-2, Parvovirus); malattie metaboliche (es. Malattia di Wilson, deficit di alfa 1 anti tripsina), seppur più rare. 3) Malattia celiaca (MC): è noto che la prevalenza di MC in soggetti affetti La funzionalità tiroidea evidenziava la da patologia autoimmune tiroidea è persistenza di uno stato ipertiroideo, superiore rispetto alla popolazione con un TSH inibito (0,02 mU/L) ed generale, variando dal 2 al 5% (3): elevazione degli ormoni tiroidei liberi infatti tali patologie possono con(FT4 5,11 ng/dl, n.v. 0,7-1,7; FT3 17,3 dividere lo stesso aplotipo HLA. Il pg/ml, v.n. 1,6-5,2) in associazione a danno epatico, espresso soprattutto persistente ipertransaminasemia (AST come ipertransaminasemia cripto87 U/L; ALT 177 U/L). genica, rappresenta una delle principali manifestazioni extraintestinali Ipotesi diagnostiche della MC (4) riscontrabile all’esordio 1) Tossicità epatica indotta da in circa la metà dei pazienti. La fortionamidi: la comparsa di ipertran- ma più frequente di danno epatico saminasemia in corso di terapia con MC-correlato è caratterizzato da un tionamidi va infatti sempre indagata modesto aumento delle transaminain quanto rappresenta un temuto ef- si associato ad un quadro istologico fetto collaterale di questi farmaci, so- non specifico di epatite reattiva (epav.n. 5-35; ALT 155 U/L, v.n. 6-50) per cui la paziente veniva inviata presso nostro Centro per ulteriori approfondimenti. SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Fellow’s Corner a cura di Claudio Romano Epatite celiaca: una diagnosi talvolta ingannevole Giulia Maria Tronconi et al tite celiaca): tale condizione risulta reversibile nell’arco di 6-12 mesi di rigorosa dieta priva di glutine (DPG) (5) (tabella 1). 4) Epatite autoimmune (EA): si tratta di forme con una spiccata prevalenza nel sesso femminile (75-80%), una aumentata associazione con patologie autoimmuni concomitanti (circa nel 20%) e familiari (40%), tra cui tiroiditi come nel presente caso (6). È inoltre nota l’associazione con la MC: è stato infatti dimostrato da un recente lavoro multicentrico italiano che più del 16% dei pazienti pediatrici affetti da EA sono celiaci (7): si tratta prevalentemente di forme di EA di tipo 1 anche se sono state documentate possibili associazione con il tipo 2 e con colangiti autoimmuni. La diagnosi di EA è definita dai criteri dell’International AIH Group (8) e si basa sulla presenza di un quadro istologico caratteristico in associazione alla positività di autoanticorpi epatici, di autoanticorpi non organo specifici, elevazione della transaminasemia e del livello sierico delle IgG/gammaglobuline, in assenza di altre cause note (tabella 1). Sviluppo del caso clinico Poiché l’aumento delle transaminasi poteva essere conseguente sia ad un inadeguato controllo dell’ipertiroidismo, sia ad un effetto collaterale da me- timazolo, si sospendeva tale farmaco e si impostava terapia con propiltiouracile, con il raggiungimento di eutiroidismo. La funzionalità epatica valutata nei giorni seguenti dimostrava una costante ipertransaminasemia associata ad ipergammaglobulinemia. Gli accertamenti effettuati escludevano le principali cause infettive e metaboliche. L’ecografia addominale risultava nei limiti. La sierologia per MC mostrava invece positività della classe IgG degli anticorpi anti transglutaminasi (>100 U.A., v.n. 0-8) in paziente con deficit selettivo di IgA. La diagnosi di MC veniva quindi confermata dall’esecuzione di esofagogastroduodenoscopia che documentava la presenza di atrofia villare completa (tipo 3c secondo Marsh/ Oberhuber). Veniva quindi posta indicazione ad intraprendere DPG e si poneva iniziale sospetto diagnostico di “epatite celiaca”. Tuttavia, nei mesi successivi, nonostante una rigorosa compliance dietetica, si documentava persistenza dell’ipertransaminasemia (4-5 volte i livelli di norma), associata a elevati livelli di gammaglobuline (2,36 g/dl), di IgG (2157 mg/dl vn <1300), presenza di autoanticorpi anti nucleo 1:280 (vn < 1: 20 ) ed HLA DRB1*03: si poneva quindi indicazione dopo circa 8 mesi Fig. 2 Biopsia epatica di DPG, ad effettuare biopsia epatica nel sospetto di EA. L’esame istologico mostrava parenchima epatico con architettura conservata, sede di lieve fibrosi portale e di infiltrato flogistico cronico portale (prevalentemente linfocitario ma con presenza di alcune plasmacellule), con moderata necrosi della lamina limitante (interface hepatitis) e focale diffusione nei lobuli (lobular hepatitis) (figura 2). In considerazione di tale dato istologico, dei dati clinici ed ematochimici, veniva posta diagnosi di EA di tipo I ed iniziato trattamento immunosoppressivo con prednisone ed azatioprina, associati a gastroprotettore, a supplementazione di calcio e di vitamina D. La bambina mostrava completa normalizzazione delle transaminasi dopo 5 settimane di terapia. Tab. 1 Principali differenze tra l’epatite celiaca e l’epatite autoimmune (5,6) Epatite celiaca Epatite autoimmune - 40% casi: sintomi non specifici (malessere, nauseavomito, anoressia, dolore addominale) - Asintomatica Manifestazioni cliniche - Sintomi gastrointestinali ed extra-intestinali associati alla MC - 25-40% casi: esordio insidioso (astenia ingravescente, ittero intermittente, cefalea, anoressia, perdita di peso) - 10% casi: segni da ipertensione portale (splenomegalia, varici esofagee, diatesi emorragica, diarrea cronica, perdita di peso). Elevazione transaminasi Modesta, soprattutto delle ALT Anche significativa, associata ad aumento di IgG/gammaglobuline Presenza di anticorpi MC correlati - EA tipo 1: Anti muscolo liscio (SMA) +/- anti nucleo (ANA) - EA tipo 2: Anti microsomi epatici e renali (LKM-1, LC1) Quadro istologico Non specifico, come da epatite reattiva: modesta infiammazione periportale, iperplasia delle cellule del Kupffer, infiltrazione di cellule mononucleate. Raro e modesto il riscontro di steatosi e fibrosi Tipico: infiltrato di cellule mononucleate e plasmacellule nelle aree portali con estensione nei lobuli epatici; distruzione degli epatociti alla periferia dei lobuli epatici con erosione della lamina limitante (epatite d’interfaccia); collasso del tessuto connettivo; rigenerazione epatica con formazione di rosette Terapia Dieta priva di glutine Immunosoppressiva Effetto DPG Risoluzione in 6-12 mesi Nessuno 27 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Fellow’s Corner a cura di Claudio Romano Epatite celiaca: una diagnosi talvolta ingannevole Giulia Maria Tronconi et al PUNTI CRITICI DELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE Come nel presente caso, spesso si registra un ritardo nella diagnosi di EA in pazienti affetti da MC: questo si verifica per la asintomaticità di tale condizione clinica e per la diagnosi spesso ingannevole di epatite celiaca. Di solito la diagnosi di MC può precedere anche di anni l’esordio dell’EA che si manifesta solitamente in forma di epatite acuta (7). La comparsa di una ipertransaminasemia in corso di MC merita sempre grande attenzione, in particolar modo se l’anomalia persiste dopo l’esclusione del glutine dalla dieta. In presenza inoltre di MG è fondamentale escludere anche una tossicità epatica indotta da tionamidi, soprattutto in corso di terapia con propiltiouracile. CONCLUSIONI In letteratura sono riportati pochi casi (9) in età pediatrica di diagnosi contemporanea di MC, MG e EA. Il ruolo della DPG nella prevenzione dell’insorgenza delle patologie autoim- muni è un argomento molto dibattuto, anche se esistono dati a favore (10) di una relazione fra la prevalenza di disordini autoimmuni in pazienti con MC e la durata di esposizione al glutine: l’aumento della permeabilità intestinale verso antigeni intraluminali potrebbe infatti innescare un processo autoimmune. La seconda teoria postulata per spiegare la comorbidità tra MC e patologie autoimmuni ipotizza invece la presenza di un linkage disequilibrium tra i geni responsabili di tali malattie (11). Il presente caso riconferma l’importanza di effettuare uno screening per la MC nei pazienti con malattia tiroidea autoimmune, così come con altre patologie autoimmuni: una precoce diagnosi e l’inizio di una rigorosa DPG, potrebbe avere un ruolo preventivo nell’insorgenza di ulteriori patologie autoimmuni. <<<<Bibliografia >>>> 1. Rivkees SA, Mattison DR. Ending propylthiouracilinduced liver failure in children. N Engl J Med 2009;360(15):1574-5. 2. Rivkees SA, Szarfman A. Dissimilar Hepatotoxicity profiles of propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(7):3260-7. 3. Iuorio R, Mercuri V, Barbarulo F, D’Amico T. Prevalence of celiac disease in patients with autoimmune thyroiditis. Minerva Endocrinol 2007;32(4):239-43. 4. Farre C, Esteve M, Curcov A. Hypertransaminasemia in pediatric celiac disease patients and its prevalence as a diagnostic clue. Am J Gastroenterol 2002;97(12):3176-81. 5. Volta U. Pathogenesis and clinical significance of liver injury in celiac disease. Clinic Rev Allerg Immunol 2009;36:62-70. 6. Mieli-Vergani G, Vergani D. Autoimmune paediatric liver disease. World J Gastroenterol 2008;14(21):3360-3367. 7. Caprai S, Vajro P, Ventura A. Autoimmune liver disease associated with celiac disease in childhood: a multicenter study. Clinical Gastroenterol Hepatol 2008;6(7):803-6. 8. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:929-938. 9. Arvola T, Mustalahti K, Saha M-T. Celiac disease, thyrotoxicosis and autoimmune hepatitis in a child. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:90-92. 10. Ventura A, Magazzu G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in celiac disease. Gastroenterol 1999;117:297-303. 11. Fasano A. Systemic autoimmune disorders in celiac disease. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:674-679. Key Points ¬¦ La terapia medica del MG con tionamidi, soprattutto mediante propiltiouracile, può associarsi a danno epatico anche severo ¬¦ La prevalenza di MC nei pazienti pediatrici affetti da MG varia dal 2 al 5% ¬¦ Un difficile controllo della funzionalità tiroidea nel MG può derivare da un quadro di malassorbimento MC-correlato ¬¦ Un’ipertransaminasemia modesta è di frequente riscontro alla diagnosi di MC ¬¦ L’epatite celiaca si associa a normalizzazione del livello di transaminasi entro 6-12 mesi dall’inizio della DPG ¬¦ La presenza di ipertransaminasemia persistente, in presenza di patologie autoimmuni multiple, deve sempre far sospettare la presenza di EA 28 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Endoscopy Learning Library a cura di Giovanni Di Nardo Filippo Torroni Un caso di doppia membrana duodenale in lattante Vi presentiamo il caso di una paziente di 11 mesi valutata per vomito persistente, con diagnosi di doppia membrana duodenale trattata endoscopicamente con successo. Serena Arrigo, Paolo Gandullia, Silvia Vignola e Arrigo Barabino UO Pediatria III-Gastroenterologia, Istituto G. Gaslini di Genova caso clinico Una lattante di 11 mesi, nata a termine da gravidanza normodecorsa, viene ricoverata per vomito ricorrente, spesso biliare, ad andamento ingravescente. L’esame obiettivo è normale, con peso di 8,180 kg (10° percentile) e lunghezza di 70.5 cm (10-25° percentile). Non alterazioni significative agli esami di laboratorio. La radiografia del primo tratto digerente evidenzia dilatazione del duodeno con immagine curvilinea di stop nella seconda porzione, compatibile con diaframma duodenale. Si decide di procedere a gastroscopia operativa, in collaborazione con i Colleghi Chirurghi, pronti ad intervenire in caso di insorgenza di complicanze o di fallimento. Viene utilizzato un videogastroscopio standard (8.6 mm ∅, GIF 160, Olympus) che conferma la presenza di un diaframma duodenale con un piccolo foro centrale di circa 2 mm di diametro. La papilla di Vater non viene identificata. L’intervento endoscopico è eseguito usando un ago diatermico con punta protetta da pallina elettricamente isolata (ITDK, M.G. Lorenzatto, Torino), connesso ad elettrobisturi (ICC 200 E, ERBE, GA, USA) settato in modalità ENDO-CUT® (80 W taglio/40 W coagulo). Il device viene portato a livello del foro della membrana duodenale attraverso il canale operativo del gastroscopio e si avvia resezione “step by step” del diaframma. Al fine di evitare un potenziale trauma della papilla di Vater, idealmente posizionata sulla parete sinistra e dietro alla membrana, si procede radialmente verso ore 3. Raggiunta un’adeguata apertura, al tentativo di oltrepassarre la membrana con il gastroscopio, si riscontra un secondo diaframma translucido fibrotico, con vasi visibi- 29 Fig. 1 immagine radiologica prima del trattamento endoscopico Fig. 4 immagine radiologica dopo 1 mese dal trattamento endoscopico Fig. 2 ITDK e membrana prossimale con il piccolo foro centrale Fig. 3 seconda membrana duodenale con foro eccentrico e più ampio li nel suo spessore. Tale membrana presenta un foro eccentrico più ampio, per cui si rende necessaria solo una minima incisione alle ore 3 con successivo agevole passaggio dello SIGENP NEWS strumento nella terza porzione duodenale. Nel periodo post-procedura, a circa sei ore di distanza, si assiste ad isolato rialzo di amilasi (7,5xN) e lipasi (32xN), senza alcuna sintomatologia associata. La bambina viene mantenuta a digiuno fino a normalizzazione del profilo pancreatico, osservato entro 24 ore. Successivamente si riavvia l’alimentazione per os con dimissione in terza giornata. A distanza di un mese: buon accrescimento ponderale (peso 8,7 kg, 1025° percentile) e miglioramento dei reperti radiologici, che dimostrano notevole riduzione della dilatazione duodenale e risoluzione dello stop prima evidenziato. La bambina rimane ad oggi asintomatica. conclusioni I diaframmi duodenali sono molto rari (1/10000-1/40000) e si manifestano soprattutto in lattanti e bambini. Ancor più raro è il riscontro di un doppio diaframma duodenale. Prima degli anni ’80 il trattamento era esclusivamente chirurgico. I progressi dell’endoscopia operativa hanno rivoluzionato tale approccio diven- Volume II - n. 4 dicembre 2010 Endoscopy Learning Library a cura di Giovanni Di Nardo e Filippo Torroni Un caso di doppia membrana duodenale in lattante Serena Arrigo et al tando la prima scelta nell’adulto ed affacciandosi anche nel bambino. In questo caso è stato utilizzato l’ITDK, device normalmente usato per la mucosectomia nell’adulto. L’ITDK è a nostro avviso prezioso strumento per la membranotomia per prevenire il trauma dei tessuti circostanti ed in particolare di una possibile seconda membrana retroposta. Nel periodo post-procedura suggeriamo di porre attenzione al possibile rialzo asintomatico degli enzimi pancreatici a rapida risoluzione. Tale riscontro è molto probabilmente correlato al danno 30 termico (transmural burn syndrome) ed all’edema del parenchima pancreatico contiguo. La decisione di un approccio endoscopico nel trattamento delle membrane duodenali in età pediatrica dovrebbe tenere conto delle abilità dell’endoscopista e di una stretta collaborazione con i Chirurghi nel caso si rendesse necessario un pronto intervento. <<Letture 3. 4. consigliate >> 1. Kay GA, Lobe TE, Custer MD, Hollabaugh RS. Endoscopic laser ablation of obstructing congenital duodenal webs in the newborn: a SIGENP NEWS 2. 5. case report of limited success with criteria for patient selection. J Pediatr Surg 1992;27:279-81. Torroni F, De Angelis P, Caldaro T, di Abriola GF, Ponticelli A, Bergami G, Dall'Oglio L. Endoscopic membranectomy of duodenal diaphragm: pediatric experience. Gastrointest Endosc 2006;63:530-1. Nose S, Kubota A, Kawahara H, Okuyama H, Oue T, Tazuke Y, Ihara Y, Okada A. Endoscopic membranectomy with a high-frequency-wave snare/cutter for membranous stenosis in the upper gastrointestinal tract. J Pediatr Surg 2005;40:1486-8. Beeks A, Gosche J, Giles H, Nowicki M. Endoscopic dilatation and partial resection of a duodenal wed in an infant. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;48:378-381. Reiner RG, Alp MH, O'Brien JA, Jones GH. Double duodenal diaphragm: report of a case. Aust N Z J Surg 1978;48:310-3. Volume II - n. 4 dicembre 2010 Pediatric Gastroenterology Educational Article a cura di Salvatore Accomando Ipertransaminasemie Raffaele Iorio Dipartimento di Pediatria, Università degli Studi “Federico II” di Napoli Vista la molteplicità delle cause di ipertransaminasemia (Box 1), è auspicabile valorizzare al massimo l’anamnesi e l’esame obiettivo (Box 2 e 3) per favorire il più possibile una ricerca mirata” dell’etiologia ed evitare approfondimenti “eccessivi”. Punti chiave: - Un aumento transitorio delle transaminasi si può verificare in corso di episodi infettivi intercorrenti. - Un’ipertransaminasemia che dura più di 6 mesi riflette solitamente una patologia cronica. - La diagnosi di alcune epatopatie croniche, quali m. di Wilson, intolleranza al fruttosio, epatite autoimmune, deve essere tempestiva perché, in assenza della specifica terapia, il decorso clinico può essere molto severo. Flow chart Ipertransaminasemia: algoritmo diagnostico Testare CK Aumentato Se aumento isolato dell’AST con ALT normale, considerare macro-AST (BOX1) Normale Miopatie: • miositi virali • distrofie muscolari • miopatie dismetaboliche Considerare cause di ipertransaminasemia prevalentemente epatiche GGT elevata Epatopatia colestatica Testare GGT GGT normale Effettuare ecografia epatobiliare Negativa per patologia biliari diagnosticabili all’ecografia Calcolosi Cisti coledoco Malattia di Caroli Considerare epatopatie colestatiche quali ipoplasia duttulare, sindrome di Alagille, PFIC 3, colangite sclerosante. Oltre ad escludere tali entità, procedere come per ipertransaminasemia con GGT normale Ricercare segni anamnestici e clinici suggestivi di specifiche epatopatie (BOX 1 e 2) In particolare: • Ricercare eccesso ponderale e steatosi all’ecografia • Effettuare anamnesi alimentare per individuare avversione al fruttosio o a cibi proteici (deficit OTC) • Effettuare anamnesi farmacologica per farmaci convenzionali e non • Ricercare segni di malassorbimento (celiachia, fibrosi cistica) • Sierologia per virus epatotropi maggiori e minori • Sierologia celiachia (AGA, EMA, tTGasi) • Test sudore • Test autoimmunità (Ig sieriche e autoanticorpi) • Test per malattie metaboliche, quali Wilson, deficit di α1-antitripsina • Ricercare segni clinici endocrinopatia (Addison, ipotiroidismo) Nei casi di ipertransaminasemia moderata-severa e comunque ogni qualvolta si sospetti un danno epatico significativo, testare: INR, albuminemia, bilirubinemia, glicemia, ammoniemia 31 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Pediatric Gastroenterology Educational Article a cura di Salvatore Accomando Ipertransaminasemie Testatina apertura rubrica Raffaele Iorio Box 1 Principali cause di ipertransaminasemia in età pediatrica HAV, HBV ± HDV, HCV, HEV, EBV, CMV, HIV, brucellosi, salmonellosi, TBC, leishmaniosi, toxoplasmosi, sepsi Infezioni Tipo 1 (positività degli anti-nucleo, ANA, e/o degli anti-muscolo liscio, SMA) Epatite autoimmune Tipo 2 (positività degli anti-microsomi di fegato e rene, LKM-1, e/o degli anti-liver citosol tipo 1, LC1) Malattie metaboliche (*) Intolleranza ereditaria al fruttosio Tirosinemia Glicogenosi Deficit di α1-antitripsina Malattia di Wilson Deficit di ornitina carbamiltransferasi (OCT) Patologie biliari (**) Calcolosi Cisti del coledoco Sindrome di Alagille (ipoplasia duttulare) Malattia di Caroli Colangite sclerosante primitiva Epatopatie di diversa natura Obesità Farmaci Celiachia Fibrosi cistica Sindrome di Turner Cause extraepatiche Miopatie Miocardiopatie Disordini emolitici Pancreatopatie Nefropatie Macro-AST(***) (*) Sono citate solo quelle che possono presentare ipertransaminasemia come unica o prevalente espressione clinica (**) Di solito è presente anche iper-GGT (***) La macro-AST è caratterizzata da un aumento isolato dell’AST con livelli normali di ALT. E’ dovuta alla presenza in circolo di macrocomplessi tra AST e altre molecole (di solito Ig), non dipende pertanto da un’aumentata dimissione in circolo di AST da danno tissutale. Si tratta in età pediatrica di una condizione a decorso favorevole Box 2 Dati anamnestici utili per l’orientamento diagnostico nel bambino con ipertransaminasemia Dato anamnestico Orientamento Diagnostico Trasfusioni di sangue ed emoderivati, interventi chirurgici, cure odontoiatriche e otorinolaringoiatriche, assunzione di cibi potenzialmente contaminati, contatto con pazienti affetti da epatite virale, presenza di madre con epatite virale Epatiti infettive Casi analoghi in famiglia, decessi di fratelli in età pediatrica non spiegati, consanguineità dei genitori, provenienza di entrambi i genitori da un piccolo centro Ricorrenza di vomito o di crisi di torpore o di altri segni di squilibrio metabolico, correlazione della sintomatologia con l’assunzione di particolari elementi o sostanze Epatopatie dismetaboliche Assunzione di farmaci convenzionali e non Epatotossicità da farmaci Eccessivo incremento ponderale Epatopatia steatosica da obesità Alvo diarroico, crescita stentata, bassa statura Celiachia, malattie infiammatorie croniche intestinali Ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo motorio Distrofie muscolari Storia di dolori addominali ricorrenti, episodi ricorrenti di feci ipoacoliche e/o ipercromia delle urine Patologie primitive delle vie biliari Storia di infezioni respiratorie e/o di steatorrea Fibrosi cistica Familiarità per malattie autoimmuni. Presenza nell’anamnesi personale di altre malattie autoimmuni Epatite autoimmune 32 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Pediatric Gastroenterology Educational Article a cura di Salvatore Accomando Ipertransaminasemie Raffaele Iorio Box 3 Dati clinici utili per l’orientamento diagnostico nel bambino con ipertransaminasemia Segni clinici Orientamento diagnostico Facies da bambola Glicogenosi (le forme VI e IX possono manifestarsi con ipertransaminasemia ed epatomegalia, in assenza di ipoglicemia) Facies triangolare, fronte bombata, occhi infossati, ipertelorismo, mento appuntito Sindrome di Alagille. Poiché l’ittero può mancare, i pazienti possono venire all’osservazione per ipertransaminasemia. Dal punto di vista laboratoristico è sempre presente iper GGT Rapporto peso/statura < 2DS oppure BMI < 2DS Celiachia, epatopatie colestatiche croniche Obesità, acanthosis nigricans Epatopatia steatosica da obesità Bassa statura Celiachia, Sindrome di Turner Vitiligine Epatite autoimmune Ippocratismo digitale Fibrosi cistica, epatopatie colestatiche croniche Enfisema polmonare Fibrosi cistica Tremori, distonia, disartria, ipersalivazione, ridotto rendimento scolastico, disturbi comportamentali, anello di Kayser-Fleischer “Tenere presente che la sintomatologia neurologica da m. di Wilson non è frequente in età pediatrica. è molto più comune invece che i bambini Wilson abbiano all’esordio ipertransaminasemia ed epatomegalia con segni di steatosi all’ecografia”. Malattia di Wilson Cataratta Galattosemia, infezioni connatali Linfoadenomegalia Infezioni da CMV, EBV, toxoplasma, leucemie, linfomi Pseudoipertrofia dei gastrocnemi, manovra di Gowers positiva Miopatie Epatomegalia severa “isolata” Epatopatie dismetaboliche (glicogenosi, fruttosemia, Wilson ecc.) tumori epatici Lesioni da grattamento Tutte le epatopatie a impronta colestatica Nevi stellari, eritema palmare Cirrosi di qualsiasi eziologia <<<<Bibliografia >>>> 1. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71. 2. Iorio R, Sepe A, Giannattasio A, Cirillo F, Vegnente A. Hypertransaminasemia in childhood as a marker of genetic liver disorders. J Gastroenterol 2005;40:820-6. 33 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010 Ped GI Snapshots a cura del Comitato di Redazione Forum SIGENP dei Giovani Ricercatori 2011 Roma 4 - 5 marzo 2011 Centro Congressi "La Marcigliana" SEGRETERIA ORGANIZZATIVA Alberto Ravelli Master II Livello: Gastroenterologia ed Epatologia Pediatrica Coordinatore Forum SIGENP dei Giovani Ricercatori [email protected] Sorrento 25 - 28 maggio 2011 Roma 24 gennaio - 12 ottobre 2011 Hilton Sorrento Palace Hotel Unità di Gastroenterologia e Epatologia Policlinico Umberto I SEGRETERIA ORGANIZZATIVA U.O.C. Gastroenterologia SEGRETERIA ORGANIZZATIVA ESPGHAN 2011 GastroPed Incontri di Gastroenterologia Pediatrica, Medica e Chirurgica Viale Regina Elena, 326 00161 - Roma Tel. +39 06 49979326 Fax +39 06 49979325 [email protected] www.gastropediatriaroma.it 44th Meeting annuale ESPGHAN c/o MCI UK, Durford Mill, Petersfield, Hampshire GU31 5AZ Tel. + 44 (0) 845 1800 360 Fax + 44 (0) 870 4429 940 [email protected] www.espghan2011.org Firenze 3 - 4 febbraio 2011 Istituto degli Innocenti SEGRETERIA ORGANIZZATIVA ECON S.r.l. Via della Moscova, 16 20121 - Milano Tel. +39 02 29005745 Fax +39 02 29005790 [email protected] www.econcongressi.it XVIII Congresso Nazionale SIGENP Malattie infiammatorie croniche intestinali 2011 6° Congresso europeo del Crohn e della Colite Padova 13 - 15 ottobre 2011 Padova SEGRETERIA ORGANIZZATIVA ECON S.r.l. Via della Moscova, 16 20121 - Milano Tel. +39 02 29005745 Fax +39 02 29005790 [email protected] www.econcongressi.it Dublino, Ireland 24 - 26 febbraio 2011 Convention Centre SEGRETERIA ORGANIZZATIVA ECCO Hollandstr. 14/Mezzanine A-1020 Vienna / Austria Tel. + 43 (0)1 212 74 17 Fax + 43 (0)1 212 74 17-49 [email protected] Website: ecco10.ecco-ibd.eu 34 SIGENP NEWS Volume II - n. 4 dicembre 2010
