U.O. Neurologia ASL 8 di Arezzo
annuncio pubblicitario
Genetica ed Epigenetica delle Epilessie Amedeo Bianchi Arezzo 17 settembre 2010 V Giornate Italiane Mediche per l’Ambiente Classificazioni Crisi - Crisi Focali - Crisi Generalizzate - Crisi Riflesse Epilessie - Epilessie Focali Idiopatiche o Genetiche - Epilessie Focali Sintomatiche - Epilessie Generalizzate Idiopatiche o Genetiche - Epilessie Riflesse - Encefalopatie Epilettiche Smith et al, 1998 From W Lennox 1960 Epilessie Idiopatiche 1988 31:185-192, 1988 La prima localizzazione cromosomica 11:201-203,1995 1995 Il primo gene mutato Guerrini e Carrozzo,2001 Singh et al, 1999 Le Epilessie sono Canalopatie Helbing I et al. Lancet Neurol 7 : 231- 45, 2008 Questioni aperte in epilettologia • • • • • • Epidemiologia e differenze di genere Gemelli discordanti Famiglie con epilessia e concordanza Caratteristiche della genetica nelle epilessie Epilessie sintomatiche e rischio relativo Epilessia temporale con sclerosi dell’Ippocampo Shorvon S, 1991 Christensen J et al. Epilepsia. 46 : 956-69, 2005 Christensen J et al. Epilepsia. 46 : 956-69, 2005 Rischio in nati da Genitori con Epilessia Ottman et al , 1988 Questioni aperte in epilettologia • • • • • • Epidemiologia e differenze di genere Gemelli discordanti Famiglie con epilessia e concordanza Caratteristiche della genetica nelle epilessie Epilessie sintomatiche e rischio relativo Epilessia temporale con sclerosi dell’Ippocampo 102 : 10604-9, 2005 49 : 45-52. 2001 Questioni aperte in epilettologia • • • • • • Epidemiologia e differenze di genere Gemelli discordanti Famiglie con epilessia e concordanza Caratteristiche della genetica nelle epilessie Epilessie sintomatiche e rischio relativo Epilessia temporale con sclerosi dell’Ippocampo 34 : 819-826, 1993 Questioni aperte in epilettologia • • • • • • Epidemiologia e differenze di genere Gemelli discordanti Famiglie con epilessia e concordanza Caratteristiche della genetica nelle epilessie Epilessie sintomatiche e rischio relativo Epilessia temporale con sclerosi dell’Ippocampo Caratteristiche della Genetica nelle Epilessie • Individuazione di mutazioni geniche solo in rare famiglie e rare forme di epilessia (Modello di Trasmissione Mendeliano) • Nella maggioranza dei casi trattasi di forme sporadiche dove può essere accettabile solo un Modello di Trasmissione Complesso di tipo PoligenicoMultifattoriale (geni di suscettibilità e fattori ambientali) • Lo stesso fenotipo può essere determinato da mutazioni geniche differenti (Eterogeneità) e lo stesso gene mutato può determinare differenti forme di epilessia (Variabilità espressiva) • Un apparente differente meccanismo genetico Mendeliano o Complesso può determinare la stessa sindrome epilettica Questioni aperte in epilettologia • • • • • • Epidemiologia e differenze di genere Gemelli discordanti Famiglie con epilessia e concordanza Caratteristiche della genetica nelle epilessie Epilessie sintomatiche e rischio relativo Epilessia temporale con sclerosi dell’Ippocampo Smith et al, 1998 Questioni aperte in epilettologia • • • • • • Epidemiologia e differenze di genere Gemelli discordanti Famiglie con epilessia e concordanza Caratteristiche della genetica nelle epilessie Epilessie sintomatiche e rischio relativo Epilessia temporale con sclerosi dell’Ippocampo R.Rocchi, GP Vatti, 2004 Meccanismi epigenetici: Metilazione del DNA La metilazione del DNA è un processo post-replicativo. L’estensione delle modificazioni riguardanti la metilazione del DNA è fondamentalmente decisa durante lo sviluppo. La metilazione del DNA è quindi uno dei meccanismi correlati con il differenziamento cellulare, tramite l’inibizione dell’espressione genica a livello trascrizionale. Meccanismi epigenetici: Modificazioni degli Istoni I residui amminoacidici all’N-terminale di ciascun istone (20-60 residui) si estendono al di fuori della superficie del nucleosoma. Queste regioni sono particolarmente ricche in lisina (K) che può essere reversibilmente modificata mediante acetilazione, fosforilazione e metilazione Sindrome di Rett 23 : 185-8, 1999 X dominante – Locus Xp28 65 : 204-210, 2009 14 : 1049-1058, 2005 Sindrome di Angelman 54 :741-7, 1994 Lissencefalia X-linked con genitali anormali 32 : 359-369, 2002 61 : 232-5, 2003 Mutazioni gene ARX ed epilessia 30 : 441- 5, 2002 81 : 361-6, 2007 Sindrome X fragile 31 : 905-14, 1991 Epilessia del Lobo Temporale 68 : 356-374, 2009 276 : 36734-41, 2001 1 :131-137,2006 Conclusioni Lo studio e la conoscenza dei meccanismi epigenetici può aiutare a risolvere le questioni aperte nella patogenesi delle Epilessie
