Melone. Malattie Motorie Degenerative e genetiche

A.A. 2012/13
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia ‐ Sede di Napoli
Corso Integrato sulle “Malattie del Sistema Nervoso” a.a. 2012‐2013
Malattie degenerative, sporadiche ed ereditarie, con prevalenti disordini di organizzazione e coordinazione dei movimenti
Prof. Marina Melone
[email protected]
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A.A. 2012/13
Morte delle cellule nel Sistema Nervoso
Incapacità a Rigenerare
Danno Permanente
Brain courtesy of http://images.encarta.msn.com/xrefmedia/sharemed/targets/images/pho/t012/T012859C.jpg
D. Altshuler, 2003
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A.A. 2012/13
Alcuni Fattori Interattivi nella Neurodegenerazione
Stress
Ossidativo
Aggregazione
di Proteine
Eccitotossicità
Infiammazione
Mitocondri
Apoptosi
Disease
Protein
Locus
Neuropathology
Alzheimer’s disease *
Amyloid β-protein
Tau
Extracellular plaques
Tangles in neuronal cytoplasm
Frontotemporal dementia
with parkinsonism *
Tau
Tangles in neuronal cytoplasm
Parkinson’s disease;
dementia with Lewy bodies *
α-Synuclein
Neuronal cytoplasm
Creutzfeldt–Jakob disease;
‘mad cow disease’*
Prion protein
(PrPsc)
Extracellular plaques
Oligomers, inside and outside
neurons
Polyglutamine expansion
diseases
(Huntington’s disease,
Spinocerebellar Ataxias,
and so on)
Long glutamine
stretches
within certain
proteins
Neuronal nuclei and cytoplasm
Amyotrophic lateral
sclerosis*
Superoxide
dismutase
Neuronal cytoplasm
*Figures reproduced from Trattato di Neuropatologia, 2006 (copyright Contatto & Archimedica)
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A.A. 2012/13
 Sindromi caratterizzate da demenza progressiva con assenza o minima presenza di segni neurologici
 es. Malattia di Alzheimer
 Sindromi caratterizzate da demenza progressiva in associazione con altre anomalie neurologiche
 es. Corea di Huntington
 Sindromi caratterizzate da alterazione della postura e dei movimenti
 es. Malattia di Parkinson
 Sindromi caratterizzate da atassia  Sindromi caratterizzate da debolezza muscolare e da atrofia a lenta evoluzione
 es. Sclerosi Laterale Amiotrofica
 Disturbi sensitivi e sensitivo‐motori
 es. Neuropatie ereditarie sensitivo‐
motorie
 Sindromi caratterizzate da cecità
progressiva od oftalmoplegia associate o meno ad altre alterazioni neurologiche
 es. Degerazione pigmentosa della retina
 Sindromi caratterizzate da sordità
neuro‐sensoriale 
es. Sordità neuro‐sensoriale pura
progressiva
 es. Atassia di Friedreich
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A.A. 2012/13
Tremore
Atassia
Spasticità
Tics
Distonia
Ballismo
Rigidità
Mioclono
Atetosi
Corea
Le paraparesi spastiche ereditarie (HSPs) rappresentano
un largo gruppo di disordini geneticamente trasmessi in
cui il sintoma predominante è la debolezza spastica degli
arti inferiori. La prevalenza delle HSPs (stimata in un
intervallo tra 1.27 a 9.6 per 100,000 è simile a quella della
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA: ~1.6 per 100,000)
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A.A. 2012/13
• Malattia neurodegenerativa
• Esordio variabile (II- IV decade di
Tipo I
vita)
• Progressiva spasticita' degli arti
inferiori
• Aumento dei riflessi tendinei
Forme non complicate
clinica
Forme complicate
ETEROGENEITA’
AD-HSP
genetica
Tipo II
SPG 3
SPG 4
SPG 6
SPG 8
SPG 9
SPG 10
SPG 12
SPG 13
Spastina
AR-HSP
SPG 5
SPG 7
SPG 11
SPG 14
Paraplegina
X-linked HSP
SPG 1
SPG 2
SPG15
L1CAM
PLP
GENETICA E CLASSIFICAZIONE SINDROMICA
Tipo I
Tipo II
Esordio < 35 anni
Esordio > 35 anni
Evoluzione più lenta
Evoluzione più rapida
Debolezza, disturbi
sensitivi ed urinari
meno marcati
Usualmente
deambulante fino alla
morte per altre cause
Debolezza, disturbi
sensitivi ed urinari più
marcati
Perdita della
deambulazione tra i 60
e i 70 anni
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A.A. 2012/13
 Degenerazione assonale a carico soprattuttto delle porzioni distali del primo neurone di moto (tratto corticospinale) e delle fibre sensitive (fasciculus gracilis).
Le forme HSP complicate hanno una neuropatologia sindromico‐specifica
addizionale. Gissen, P. et al. J Med Genet 2007;44:545-555
Axonal traffic
ES, endosomes; MT, microtubules; N, nucleus; SV, synaptic vesicle
Numerosi e differenti processi molecolari sottendono le varie forme di HSP:
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A.A. 2012/13
Degenerazione
Olivo‐ponto‐cerebellare
Sindrome di
Shy‐Drager
Degenerazione
Striato‐nigrica
Sporadica
Progressiva
S. autonomica
Degenerativa
S. cerebellare
Eziologia
non definita
S. piramidale
S. extrapiramidale
“Consensus Committees” of
“American Autonomic Society” &
“American Academy of Neurology”
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A.A. 2012/13
Criteri diagnostici per MSA
Quinn et al JNNP 1994
Consensus Criteria for MSA
Gilman S et al J Neurol Sci 1999
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A.A. 2012/13
Il termine Tauopatia si applica ad un gruppo eterogeneo di disordini neurodegenerativi clinicamente caratterizzati da demenza e/o sintomi motori, in cui l’elemento patologico prevalente è
l’accumulo intracellulare di filamenti anomali derivati da proteine tau iperfosforilate
associate a microtubuli.
PSP
Malattia
di
Pick
Sindrome
di
Down
SLA
tau
AD
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A.A. 2012/13
La τ è una proteina fosforilata associata ai microtubuli (MAP) ed è presente in
grosse quantità sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico.
È coinvolta nell’assemblaggio e stabilizzazione dei microtubuli e, quindi,
insieme ad altre MAP (es. MAP 1 a, b; MAP 2), gioca un ruolo fondamentale
nel trasporto assoplasmatico
Isoforme della proteina tau
 Il termine demenza fronto‐
 Depositi di filamenti di temporale e parkinsonismo legato al cromosoma 17 si riferisce ad un gruppo di patologie neurodegenerative ereditarie caratterizzate da iniziali alterazioni comportamentali e seguiti da disturbi cognitivi e motori.  Dal punto di vista anatomopatologico, FTDP‐17 è
caratterizzata da atrofia dei lobi frontali e temporali con perdita di cellule nervose, gliosi
astrocitaria e microvacuolizzazioni del neuropilo più pronunciato nei livelli corticali superficiali ma presenti anche nei gangli della base e nella sostanza nera.
proteina tau, simili a quelli osservati nella malattia di Alzheimer o abbastanza simili a quelli riportati nella Degenerazione Cortico‐
Basale (CBD), possono essere identificati sia nei neuroni che nelle cellule gliali. Le diverse manifestazioni patologiche riscontrate in famiglie affette da FTDP‐17 dipendono probabilmente dalla localizzazione di diverse mutazioni descritte sul gene tau Scaricato da Sunhope.it
A.A. 2012/13
CorticoBasal Degeneration (CBD)
CARATTERISTICHE CLINICHE:
• Esordio attorno ai 60 anni o oltre
• Rigidità asimmetrica, tremore
posturale e d’azione
• Segni corticali
• aprassia unilaterale
• deficit sensitivi corticali
• mano aliena
• Distonia degli arti
• Mioclono degli arti
• Disfagia e disartria precoce
• Demenza  caratteristica tardiva
MR-Imaging
morfo-strutturale
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A.A. 2012/13
Malattia di Parkinson vs MSA-P
Putamen
Pallido
MSA
MP
Ipointensità del globus pallidus
da deposizione di ferro…il
putamen è generalmente di
segnale normale
L’ipointensità da deposizione di ferro
interessa anche il putamen con
iperintensità peri-putaminali causate
da fenomeni di gliosi
Arch Neurol. 2002; 59,835-842
Malattia di Parkinson vs MSA-P
Tronco-encefalo
MP
MSA
Arch Neurol. 2002; 59,835-842
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A.A. 2012/13
Malattia di Parkinson vs MSA-P
A causa della degenerazione pontocerebellare, le fibre pontine laterali e
longitudinali risultano evidenti come
iperintensità (per fenomeni di gliosi) in T2.
“Hot-cross-bun*”
MSA
* iperintensità cruciforme in T2
Arch Neurol. 2002; 59,835-842
Malattia di Parkinson vs MSA-C
Cervelletto
Iperintensità dei peduncoli cerebellari medi in T2: presente in
entrambi le forme di MSA…più frequente nella forma cerebellare
MCP
MP
MSA
Arch Neurol. 2002; 59,835-842
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A.A. 2012/13
A. I putamen sono atrofici e di
colore brunastro (freccie
bianche).
B. La substantia nigra è quasi
totalmente decolorata (freccie
bianche).
 Fu descritta clinico‐patologicamente per la prima volta in 3 articoli scritti tra il 1963 ed il 1964 da Steele, Richardson e Olszewsky.
 Patologia degenerativa, estremamente grave, lentamente progressiva, che coinvolge il sistema nervoso centrale a livello dei gangli della base, della corteccia cerebrale e del cervelletto da cui deriva la definizione di sopranucleare.
 Ha un’incidenza di 1.1/100.000 abitanti.  Colpisce dopo i 40 anni e, nel giro di 6‐10 anni costringe il paziente sulla sedia a rotelle o all’allettamento.
 Non esiste una terapia patogenetica in grado di rallentarne il decorso.
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A.A. 2012/13
Paralisi Sopranucleare Progressiva
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A.A. 2012/13
CRITERI DI INCLUSIONE OBBLIGATORI
 Esordio a partire dai 40 anni con decorso progressivo
 Instabilità posturale con cadute frequenti
 Lentezza dei movimenti saccadici verticali (PSP possibile)
 Paralisi S.N. dello sguardo verticale (PSP probabile)
CRITERI DI SUPPORTO
•
•
•
•
Disfunzione cognitiva frontale/sotto-corticale
Rigidità assiale
Disfagia e disartria pseudobulbare
Blefarospasmo/aprassia dell’apertura degli occhi
 Encefalite recente;
 Sindrome dell’arto alieno, difetti della corteccia sensitiva o atrofia temporo‐
parietale;
 Psicosi non dovute al trattamento dopaminergico;
 Importanti segni cerebellari;
 Importanti disturbi disautonomici
inspiegati;
 Segni di parkinsonismo asimmetrici, severi (tremore)
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A.A. 2012/13
rigidita'
bradicinesia
simmetrica assiale/nucale
apatia
limitazione di sguardo
cadute all'indietro
asimmetrico
tremore a riposo
migliora con terapia
PSP
M di Parkinson
asimmetrico
disautonomia
perdita di efficacia
terapeutica
MSA/SND
voce
atassia
tipo cerebellare
Multiple system atrophy (MSA) Striato Nigral Degeneration
(SND), Sporadic Olivo Ponto Cerebellar Atrophy (OPCA)
MSA/OPCA
PD vs Parkinsonism plus
Quando pensare ad un P+ ?
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A.A. 2012/13
PD vs Parkinsonism plus
Quando pensare ad un P+ ?
• Taupathies
PSP, CBD
• α-synucleinopathies
PD, MSA, DLB
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A.A. 2012/13
Atrofia Multisistemica
(54 pz; 30-P, 24-C)
Paralisi Sopranucleare Progressiva
(35 pz)
•Diametro troncoencefalico < 17mm
PPV: 80 spec: 96
• Aumento di segnale troncoencefalico
PPV: 56 spec: 70
• Ipointensità putaminale
PPV: 84 spec: 91
• Ipertensità putaminale
PPV: 100 spec: 100
• Dilatazione del IV ventricolo
PPV: 94 spec: 94
• Atrofia del nucleo dentato
PPV: 97 spec: 97
• Aumento del segnale
Peduncoli cerebellari medi (MSA-C)
PPV: 93 spec: 94
Segno del “hot-cross bun” nel ponte
PPV: 97 spec: 97
•Dilatazione del III ventricolo
PPV: 71 spec: 80
• Atrofia frontale o temporale
PPV: 78 spec: 96
• Atrofia o aumento del segnale del nucleo rosso
PPV: 82 spec: 96
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A.A. 2012/13
CBD-MRI
Structural MRI (26 CBD)
L’atrofia corticale (generalmente fronto‐
parietale e asimmetrica) sembra essere più
caratteristica della CBD
Yekhlef F. et al J Neural Trasm, 2003
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A.A. 2012/13
Frequency of
MRI
abnormalities
PD (%) MSA (%) PSP (%) CBD (%)
n=32
n=28
n=30
n=26
Frontal atrophy
20
13.7
6.6
45
36.8
37.5
59
55
47.6
90
87.5
61.9
38.8
< 100
84.6
100
Putaminal
hyperintensities
3.2
36
7.4
4.17
Third ventricle
dilatation
13.3
58.3
77.3
82.3
Midbrain atrophy
13.3
8.7
38.9
36.4
75
29.4
75
18.7
0
0
45.5
21.4
18.2
50
15
Parietal atrophy
Lateral ventricle
dilatation
Putaminal atrophy
Fourth ventricle
dilatation
Pontine atrophy
Cerebellar atrophy
41.7 c
USEFULNSESS OF ROUTINE MRI TO
DIFFERENTIATE PSP FROM PD AND MSA
22
20
18
16
14
12
PSP
10
MSA-P
10
PD
30
Controls
40
Nicoletti G et al Neurological Sciences 2003
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A.A. 2012/13
USEFULNSESS OF ROUTINE MRI TO
DIFFERENTIATE PSP FROM PD AND MSA
22
20
18
16
14
12
PSP
10
MSA-P
10
PD
30
Controls
40
Nicoletti G et al Neurological Sciences 2003
 Sindrome parkinsoniana
 Disturbi di tipo autonomico:
 Ipotensione ortostatica
 Impotenza
 Secchezza delle fauci
 Ritenzione urinaria
 Anidrosi
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A.A. 2012/13
PD with
dementia (PDD)
"Lewy body disorders" as the
umbrella term for PD, PDD, and
DLB
Parkinson
disease (PD)
Dementia with
Lewy bodies
(DLB)
• Parkinson disease (PD)
• Dementia with Lewy bodies (DLB)
• Lewy body variant of Alzheimer disease (LBV-
AD)
• Multiple System Atrophy (MSA)
• Pure autonomic failure
• Hallervorden-Spatz disease
 Other disease with Lewy bodies
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A.A. 2012/13
NEURITI DISTROFICI CON CORPI DI LEWY
CORPI DI LEWY: inclusioni citoplasmatiche ialine, polimeri di α
synucleina (forma arrotondata, con parte centrale fortemente acidofila),
non patognomoniche della malattia di Parkinson.
EVOLUZIONE DELLA MP IN SEI STADI NEUROPATOLOGICI
The allocortex (red) consists
of the olfactory
bulb, entorhinal region, and
hippocampal formation.
Heiko Braak et al.Cell Tissue Res (2004) 318: 121–134
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A.A. 2012/13
Neuropathology of sporadic Parkinson's disease: Evaluation and changes of concepts
Scheme of the
hypothetic
progression
pathways and
stages of Lewy
body (LB)
disorders.
The pathway for Parkinson's
disease (PD) is suggested
to proceed through stage iia
(brain stem predominant)
and that for dementia with
Lewy bodies (DLB) and
Alzheimer's disease (AD)
with LBs probably pass
through stage IIb. For
incidental LB disease
(iLBD), both pathways seem
possible, whereas only
PD/PD dementia (PDD),
DLB, and the LB variant of
AD (LBV/AD) progress to
the neocortical stage.
Movement Disorders
Volume 27, Issue 1, pages 8-30, 11 NOV 2011 DOI: 10.1002/mds.23795
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.23795/full#fig4
Lewy Body related dementia
Alzheimer
Disease
Parkinson
disease
with
Dementia
Parkinson
Disease
From: DEMENTIA WITH LEWY BODIES, Daniel Kaufer, AAN* 2003
*American Academy of Neurology
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A.A. 2012/13
AD
DLB
RMN coronale di pazienti con malattia di Alzheimer e DLB matched per severità
clinica della demenza: l’atrofia ippocampale è meno pronunciata nella DLB
DAT
SCAN
Malattia di Parkinson con demenza e Malattia con
corpi di Lewy diffusi : caratteristiche differenziali
(Da: B. Dubois, 1998)
In favore di una malattia di Parkinson con demenza:
1. storia tipica di malattia di Parkinson con buona risposta alla
levodopa;
2. demenza che si manifesta dopo anni di malattia;
3. demenza di tipo “sottocorticale” caratterizzata da:
 severa sindrome disesecutiva;
 cue recall normale (sindrome “pseudo-amnesica”) ;
 instrumental activities normali (linguaggio, prassie e
gnosie).
In favore di una malattia con corpi di Lewy diffusi:
1.
2.
3.
4.
parkinsonismo atipico e scarsa responsività alla L-Dopa;
precoce comparsa dei disturbi cognitivi;
precoci e ricorrenti allucinazioni visive;
fluttuazioni dei deficit cognitivi (“stato confusionale
cronico”).
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A.A. 2012/13
• Neuroni della Substantia Nigra
(SN) muoiono
• Distruzione delle connessioni tra
la SN e lo striato (nucleo caudato
e putamen)
• E’ necessario uno spopolamento
di almeno l’80% nella SN perchè
segni della malattia comincino ad apparire
Il paradigma
patologico
Changing concepts in Parkinson disease
Moving beyond the Decade of the Brain
C.Marras and A.Lang Neurology 2008;70;1996-2003
J. William Langston
Points Of View / The parkinson's complex: Parkinsonism is just the tip of the iceberg
Annals of Neurology, 2006
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A.A. 2012/13
Chi si ammala di malattia di Parkinson?
Quali sono i fattori di rischio ?
Età avanzata
Storia familiare
Vita rurale (acqua di pozzo,
lavori agricoli)
Esposizione a tossine (modelli
animali, contaminazione)
Esposizione a metalli pesanti
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A.A. 2012/13
L’ MPTP non
diviene tossico se
non dopo
ossidazione in 1methyl-4phenylpyridinium
(MPP+) attraverso
l’enzima
monoamine
oxydase (MAO) B
Schematic illustration of factors that might be involved in the pathogenesis of cell death in PD.
ETIOLOGY
Oxidative
Stress
Inflammation
Protein
Aggregation
Mitochondrial
Dysfunction
APOPTOSIS
Excitotoxicity
This flowchart
attempts to
demonstrate
that multiple
factors may
contribute to
the cascade
of events
leading to cell
death in
patients with
PD and that
different
factors might
be
more
important in
different
individuals.
Adapted from
Olanow, 2007
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A.A. 2012/13
GENETICA DEL PARKINSON
13 loci: PARK 1-12
9 geni: Parkina, PINK1, DJ-1,
ATP13A2, SNCA, UCHL1,
LRRK2, GIGYF2 e Omi/HTRA2
3 mutazioni puntiformi riportate in letteratura
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A.A. 2012/13
Diagrammatic representation of the age predilections for
typical, sporadic Parkinson’s disease and genetically
determined Parkinsonism [J.W. Langston / NeuroToxicology
23 (2002) 443–450]
PARK1 (α-sinucleina)
Clayton & George, 1998
Lotharius & Brundin, 2002
Lipid
surface
Interazione con le membrane
- La proteina si lega
specificamente alle membrane
acidiche?
α-Sinucleina e deposito
intracellulare di dopamina
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A.A. 2012/13
componente
significativa dei corpi di Lewy trovati nei neuroni
degeneranti di pazienti con MP sporadica (Spillantini et al.
997);
proteina
presente nei terminali pre-sinaptici cerebrali, sembra
coinvolta nella plasticità sinaptica e/o nella regolazione della
interazione proteina-proteina (George et al, 1995);
tende
ad auto-aggregarsi e a formare filamenti simil-amiloide
(forme mutate più della normale) (Conway et al. 1998; Narhi et
.,1999);
induce
apoptosi in cellule di neuroblastoma umano (El-Agnaf
et al., 1998);
interagisce
con la sinfilina che ne modula l’aggregazione
(Engelender et al., 1999)
 6q25.2-27
 12 esoni
 465 aa
 Autosomico recessivo (20 anni)
 no Corpi di Lewy
 E3 ubiquitin-protein ligase
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A.A. 2012/13
 6q25.2-27
 12 esoni
 465 aa
 Autosomico recessivo (20 anni)
 no Corpi di Lewy
 E3 ubiquitin-protein ligase
 Leroy E, et al. (1998) The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease [letter]. Nature 395: 451–452
 La sindrome clinica (German): tipica per PD, tremore a riposo all'età di 51 a. progressione fino a rigidità, bradicinesia ed instabilità posturale; risposta alla L‐
DOPA.
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A.A. 2012/13
 4p14‐15.1
 9 esoni
 212 aa
 Abbondante nel cervello
 Autosomico dominante
 I93M
 Penetranza incompleta
 Corpi di Lewy ?
A model of how the three characterized PD genes, PARK1, PARK2, and PARK5, may converge to promote Parkinson’s disease. [Lansbury PT, Brice A. Curr Opin Genet Dev. 2002 , 12(3):299-306]
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A.A. 2012/13
IPOTESI PATOGENETICA PER MP
SPORADICO
Topi Knock-out per -sinucleina 
resistenti alla tossicità di MPTP
E.Tolosa et al Neurology 2009;72;S1-S136
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A.A. 2012/13
 Anticolinergici:
 L-DOPA +inibitori
 Biperidene
 Prociclidina
 Metixene
decarbossilasi
 Amantadina
(carbidopa/ benserazide)  Inibitori delle MAO
 Inibitori COMT
 Entacapone
 Tolcapone
 Selegilina
 Agonisti dopaminergici





Bromocriptina
Pergolide
Cabergolina
Pramipexolo
Ropinirolo
Rapid-Onset Dystonia
Parkinsonism (DYT12)
Criteri diagnostici:
• Abrupt onset of dystonia with
features of parkinsonism over a
few minutes to 30 days
• A clear rostrocaudal
(face>arm>leg) gradient of
involvement
• Prominent bulbar findings
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A.A. 2012/13
DYT16, a novel young-onset
dystonia-parkinsonism
disorder: identifi cation of a
segregating mutation in the
stress-response protein PRKRA
Sarah Camargos, Sonja Scholz,
Javier Simón-Sánchez, Coro
Paisán-Ruiz, Patrick Lewis, Dena
Hernandez, Jinhui Ding, J Raphael
Gibbs,
Mark R Cookson, Jose Bras, Rita
Guerreiro, Catarina Resende
Oliveira, Andrew Lees, John Hardy,
Francisco Cardoso, Andrew B
Singleton
DYT1: Early‐onset generalized torsion dystonia
(Oppenheim Dystonia)
 Eredità autosomica dominante con una penetranza ridotta(~30%, 70% asintomatici)
 Maggior parte dei casi causata da delezione GAGdel gene DYT1 su cromosoma 9q34, che determina perdita di residuo di acido glutammico nella proteina TorsinA
(Ozelius et al., Nature Genetics, 1997)
 No evidenza di neurodegenerazione
 “Tipico” fenotipo DYT1 :‐ early‐onset
(< 28 anni), esordio ad un arto; frequente generalizzazione;  No trattamenti curativi
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A.A. 2012/13
Ipotesi “striatale” di distonia



Lesioni ischemiche o meccaniche dello
striato causano distonia (Bhatia and Marsden 1994)
Blocco farmacologico acuto dei recettori
D2 striatali causa distonia
La distonia è spesso manifestazione di
malattia di Parkinson Scaricato da Sunhope.it
A.A. 2012/13
Malattie da triplette
Sequenze di triplette ripetute sono molto frequenti:
Molte non sono malattie‐correlate
Alcune sono malattie‐correlate (in relazione alla lunghezza)
La prima descrizione di una malattia da triplette
risale all’inizio del 1990
(Malattia di Kennedy & Sindrome dell’ X fragile)
Spesso associate al fenomeno dell’anticipazione= comparsa piu’
precoce e spesso aggravamento dei sintomi in generazioni
successive di una stessa famiglia (distrofia miotonica)
Si possono accompagnare ad anomalie citogenetiche (sito
fragile)
Tendenza al rapporto lineare fra numero di repeats e gravita’
del quadro clinico, in genere disordini neurologici
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A.A. 2012/13
MALATTIE DA TRIPLETTE
Concetti generali
Origine delle ripetizioni
Instabilità del tratto ripetuto
Gravità di malattia
Correlazione genotipo‐fenotipo
Anticipazione
Ripetizione in
regione codificante
Ripetizione in regione
non codificante
no CAG
CAG
(Brain, nov. 2004 - Everett & Wood)
Loss o Gain di funzione nelle malattie da triplette.
FRAXE
FRAXF
HD
SBMA
SCA-1
SCA-3
SCA-7
DRPLA
SCA-2
SCA-4
SCA-5
SCA-6
GAIN
GAIN
FRAXA
LOSS
DM
FRDA
LOSS
LOSS
LOSS
LOSS
FRAXA 11B
FRAXA 16A
INTRONI
ESONI
Il difetto genetico non consiste sempre nella perdita di
funzione (loss of function) della proteina tradotta, come spesso avviene per le malattie genetiche recessive, ma nell'acquisizione di proprietà nuove e patologiche della
proteina neosintetizzata (gain of function).
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A.A. 2012/13
La degenerazione dei
neuroni GABAergici dello
striato (nucleo caudato e
putamen) è la stigmata
neuropatologica della
malattia di Huntington.
huntingtin gene
(CAG)n
3D structure = function
DNA
protein
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A.A. 2012/13
huntingtin gene
(CAG)n
3D structure = function
DNA
protein
How does polyQ expansion in huntingtin protein lead to
PolyQ
+ HD Neuropathology.jpg
the neuropathology
of Huntington’s Disease?
Atrophy of the caudate and putamen is
the pathological hallmark of HD.
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A.A. 2012/13
Vonsattel and
DiFiglia
(1998)
suggested
that ‘with the
progression
of the
disease, the
striatal
degeneration
appears to
move in a
caudo-rostral
direction and
in a dorsoventral/medio
-lateral
direction’.
Ferrante R.J. et al. J Neurosci
Dec 1991
mHtt aggregates
(NIIs,
cytoplasmic) are
largely confined to
the cortex in
patients, with very
little localization in
the striatum
(cytoprotective
mechanism
inactivates polyQinduced
neurotoxicity by
sequestering the
mutant protein
until ubiquitination
can dismantle it
!!!!)
The medium-sized spiny GABAergic
neurons of the striatum (caudate
nucleus and putamen) degenerate in
HD
NON-CELL
AUTONOMOUS
DEGENERATION
IN HD
In HD, there is
compelling
evidence that
both projecting
neurons and
surrounding
glial cells are
essential
mediators of
mutant htt
toxicity.
Lobsiger & Cleveland
Nat Neurosci. 2007
November
Medium-sized spiny projection neurons in normal human striatum
Enkephalin + GABA Indirect pathway
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A.A. 2012/13
The introduction of a
grading system of postmortem neuropathology in
HD based almost entirely on
two standard coronal
sections through the head of
caudate and putamen
(Vonsattel et al., 1985) has
tended to perpetuate the
belief that regional
pathology outside the
striatum is insignificant.
Assessment of cortical and striatal
involvement in 523 Huntington
disease brains
Male sex: 511 !!!!
Boston University School of Medicine (BUSM)
TC Hadzi et al.
Neurology
79(16):1708-1715
2012
© 2013 American Academy of Neurology
Cases below the trend line have less cortical involvement than expected based
upon their striatal involvement and cases above the trend line have more
cortical involvement than expected based upon their striatal involvement.
The 2 brain
clusters had
different
relationships to
the HD CAG
repeat size,
onset age, and
brain weight,
suggesting that
neuropathologic
involvement
does not proceed
in a strictly
coupled fashion.
The pattern and
extent of
involvement
varies
substantially
from one brain
to the next.
Cortical
involvement vs
striatal
involvement
Hadzi T et al. Neurology
2012;79:1708-1715
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A.A. 2012/13
HD brains have similar low grade 4 striatal involvement but present dramatically different cortical
involvement The medial outline of the head of the caudate nucleus (indicated by arrow A) and that of
the internal capsule (indicated by arrow B) is medially concave for both brains although modestly
less so in the left panel.
Hadzi T et al. Neurology
2012;79:1708-1715
There are many
cases with dramatic
striatal involvement
that have no or
minimal cortical
involvement.
Across the
spectrum of striatal
involvement scores,
there is a wide
range of cortical
involvement.
These cases demonstrate the importance of
evaluating multiple brain regions in defining the
neuropathologic involvement in HD brains.
forma classica
Prevalenza
4-10/100.000
Ereditarietà
Dominante
Esordio
35-40 anni
Quadro clinico
segni iniziali: Disturbi della personalità
Corea
segni tardivi: Demenza progressiva
Disartria
Anomalia movimenti oculari
Coreoatetosi
Distonia
Rigidità
forma giovanile
(variante di Westphal)
0.5-1/100.000
Dominante*
< 15 anni
Disturbi della personalità
Rigidità, distonia
Demenza progressiva
Disartria
Anomalia movimenti oculari
Tremore, atassia, epilessia
Corea (rara)
Rigidità
* Nell’80% dei casi è trasmessa dal padre.
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A.A. 2012/13
HD ed altri
disordini da
ripetizione
di
trinucleotidi
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A.A. 2012/13
Atassie autosomiche recessive
Atassia di Friedreich
Atassia cerebellare ad esordio precoce con ROT conservati
Atassia con deficit di vitamina E
Atassia con: ipogonadismo (atassia ereditaria di Holmes)
mioclono (sindrome di Ramsay Hunt) retinopatia pigmentaria
atrofia ottica + insufficienza mentale (S. di Behr)
cataratta e insufficienza mentale (S. di Marinesco‐ Sjögren)
sordità infantile
sindrome extrapiramidale
Atassia cerebellare ad esordio tardivo
Atassie cerebellari autosomiche dominanti (ACDA)
ACDA I ‐ IV
Atassia periodica o episodica
Atassia spino‐cerebellare X‐legata
ADCA* I: atassia cerebellare, oftalmoplegia, atrofia ottica, demenza e/o segni extrapiramidali.
ADCA II: atassia cerebellare, retinopatia pigmentaria + oftalmoplegia e/o segni extrapiramidali.
ADCA III: atassia cerebellare “pura” ad esordio tardivo.
ADCA IV: atassia cerebellare, ipoacusia e neuropatia.
ATASSIA PERIODICA O EPISODICA
*ADCA = Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia.
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A.A. 2012/13
Reperto anatomopatologico
Midollo spinale di pz. con FA:
si nota la degenerazione
dei cordoni posteriori e dei fasci
cortico-spinali laterali
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A.A. 2012/13
ATASSIA DI FRIEDREICH
 Atassia Spinocerebellare A.R.
 Incidenza:1/30000‐1/50000 nati vivi (Italia: 1/22000‐1/25000).  Esordio solitamente prima dei 20 anni di età
 Incoordinazione degli arti
 Andatura atassica
 Difficoltà nell’articolazione della parola
 Senso di posizione e pallestesia deficitaria
Piede cavo  R.O.T. Ridotti/Assenti
 Segno di Babinski
(disegno originale di Friedreich)
 Scoliosi
 Patologie cardiache
 Deformità del piede
MALATTIA DI FRIEDREICH:
problematiche diagnostiche
1. Forme ad esordio precoce
con conservazione dei riflessi
2. Forme ad esordio tardivo
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A.A. 2012/13
 Espansione della sequenza GAA in un introne del gene
per la fratassina (X25 gene)
 Tipi allelici:
 Alleli normali  < 34 ripetizioni
 Alleli di portatori di pre-mutazioni da 36 a 100
ripetizioni
 Alleli di portatori della malattia  > 100 ripetizioni
CGG
AUG
GAA
CAG
TAA
CTG
Mutazioni del gene FRDA (locus 9q13; 7 esoni, di cui il 6 non codificante; due splicing alternativi), che codifica la proteina FRATASSINA

Eterogeneità genetica: ‐ in una piccola percentuale di casi è coinvolto un locus in posizione 9p23‐p11: FRDA2 ‐ <1% dei pazienti non ha alterazioni né di FRDA, nè
di FRDA2

•
•
•
Mutazioni puntiformi di FRDA che alterano o troncano la regione codificante Il 96% dei malati è omozigote per l’espansione della tripletta, i pazienti rimanenti sono eterozigoti composti (espansione + mutaz. puntiforme)
Nessun caso di malati con mutazioni puntiformi di FRDA su entrambi gli alleli: incompatibilità con la vita?
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A.A. 2012/13
 L’espansione della tripletta GAA interferisce con la trascrizione del gene FRDA 
alterazione del processo di elongazione del trascritto
 La riduzione della trascrizione del gene FRDA è proporzionale alla lunghezza dell’espansione della tripletta
 Nei malati  notevole riduzione dei livelli di fratassina
 Alterazioni mitocondriali:
‐  attività aconitasi ed enzimi dei complessi I‐III della catena respiratoria (N.B. enzimi che contengono un gruppo Fe‐S)
‐ accumulo di ferro intramitocondriale
‐ perdita di DNA mitocondriale
  fosfolipidi nella corteccia cerebellare e occipitale
 Perdita neuronale nel midollo spinale, nella corteccia e nel cervelletto
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A.A. 2012/13
La frataxina codifica per una proteina mitocondriale
coinvolta nel metabolismo del ferro
 I pz. affetti da FA hanno un iperaccumulo di ferro nei
tessuti cardiaci
 Il sistema nervoso, il cuore ed il pancreas sarebbero
particolarmene suscettibili al danno da parte dei radicali
liberi (prodotti da una reazione tra l’ossigeno ed il ferro in eccesso)
 I nervi periferici ed i muscoli hanno un elevato bisogno di
ossigeno per il loro metabolismo per cui risultano
particolarmente sensibili al danno dei radicali
Opzioni terapeutiche nell’atassia di Friedreich
Supplemento di fratassina
Antiossidanti
Chelanti per il
ferro
Supplementazione di
L-Carnitina
Terapia genica
Ehnancers esogeni
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