FEGATO E DIETA:
VECCHIE VERITA’ E
NUOVE ACQUISIZIONI
Nutrizione e Dietetica
come leitmotiv di un ospedale proiettato
sul suo territorio
Erba, 9 Novembre 2013
Massimo Pozzi
Direttore U.O. Medicina
Ospedale Fatebenefratelli
ERBA
Figura mitologica, Prometeo era uno dei Titani.
Secondo la leggenda, portò agli uomini il dono
del fuoco, rubandolo dall'Olimpo. Per questa
trasgressione Zeus fece incatenare Prometeo a
una roccia nel Caucaso:
ogni giorno un'aquila gli divorava il fegato che
durante la notte ricresceva.
DIABETE
DISLIPIDEMIE
OBESITA’
FARMACI
ALCOOL
LE CAUSE DELLE
MALATTIE DEL FEGATO
FERRO
VIRUS B
RAME
VIRUS C
MALATTIE EREDITARIE
AGENTI TOSSICI
AUTOIMMUNITA’
In Medicina:
…1 + 1 + 1 non fa 3!
FIVE MAJOR RESPONSES TO
INJURY IN THE LIVER
1.
Degenerazione
2.
Necrosi e apoptosi
Epatite Cronica
Fibrosi
3. Infiammazione
Cirrosi
4. Rigenerazione
Fegato Sano
LE FASI DELLE EPATOPATIE
5. Fibrosi >>> Cirrosi
Storia Naturale delle malattie croniche del fegato
Malattia
cronica
del fegato
Cirrosi
compensata
Cirrosi
scompensata
Fegato normale
Morte
Fegato con cirrosi
Superficie Irregolare
Noduli
I numeri in Italia - 1
• Circa l'1% della popolazione italiana ha una
malattia seria quale la cirrosi.
• Ciò vuol dire che in uno stadio con 50.000
spettatori, circa 500 sono cirrotici.
• Ciò indica che le malattie di fegato sono un vero
problema sociale.
Prevalenza dei fattori responsabili di cirrosi epatica
in Italia
HCV+
Alcol
16%
HBsAg
7%
Alcol
12%
HBsAg anche con altri fattori=13,1%
HCV anche con altri fattori=69,9%
Alcol anche con altri fattori=31,9%
Stroffolini T. et al. Dig. Liv. Dis. 2004
HCV
51%
Altro
14%
I numeri in Italia - 2
VIRUS HCV
VIRUS HBV
Portatori di virus Epatite B: 1.000.000
Portatori di virus Epatite C: 1.500.000
• Circa 20.000 decessi all’anno (circa 55 morti al di)
• 80% dei pazienti con forma acuta di epatite C (HCV) sviluppa epatite cronica
• 20% dei malati affetti da epatite C sviluppa cirrosi epatica e il 10% di questi
degenera in tumore
i. 10% delle persone con infezione acuta da epatite B (HBV) sviluppa epatite cronica
ii. L’infezione cronica da epatite B può aumentare la possibilità di danno permanente
al fegato, compresa cirrosi e carcinoma epatico
I FATTORI DI RISCHIO
per l’epatite virale e la cirrosi
Come avviene il contagio?
L’ALCOOL: UNA PIAGA SOCIALE
I numeri in Italia - 3
Una delle principali cause
di malattie del fegato e cirrosi epatica è
l’abuso di alcool, una dieta sbagliata:
• in Italia 33 milioni di bevitori abituali,
4 milioni (12%) hanno problemi legati all’alcool
1,5 milioni (4.5%) sono alcolisti
• circa 26.000/anno sono i decessi dovuti all’alcool
(comprendendo,oltre alle malattie, gli incidenti sul lavoro,
quelli stradali, ecc.).
Quanto posso bere ?
•
Un drink è uguale a
•
•
Una pinta di birra
Un bicchiere di vino
Un bicchierino di whisky •
Non ubriacarsi mai
Il consumo di alcol giornaliero massimo deve
essere:
– < 2 drinks per le donne
– < 4 drinks per gli uomini
– < 1 drink per gli ultra 65enni
– < 1 drink per i giovani dai 16 ai 18 anni
– 0 < 15 anni
Nei soggetti con:
– infezioni croniche da virus epatite
Un long drink
–
–
–
#
sovrappeso
alterazioni del metabolismo dei lipidi
Diabete
consumo giornaliero di alcol = 0 !!
WHO Regional office of Europe. Alcohol in the European Region.: consumption, harm and policies . WHO 2001 in:
http://www.euro.who.int/document/E76240.pdf
OBESITA’ – LA NUOVA EPIDEMIA
Sindrome Metabolica
1. Distribuzione anomala del
grasso/sovrappeso/obesità
2. Diabete
3. Dislipidemia (grassi elevati nel sangue)
4. Pressione arteriosa elevata
5. Stato proinfiammatorio
6. Stato protrombotico
Ratziu V et al, Gastroenterol 2000
Steatosi
100%
Fibrosi
avanzata
30%
Cirrosi
11%
CRITERI DIAGNOSTICI PER
SINDROME METABOLICA
tre o piu fattori = diagnostici per sindrome metabolica
Circonferenza della vita
(adiposita’ viscerale)
1
• Uomo
• Donna
102 cm
88 cm
2
Pressione Arteriosa
>130 mmHG/>85 mmHG
3
Trigliceridi
>250 mg/dl
Bassi valori di Colesterolo HDL
4
5
• Uomo
• Donna
< 40 mg/dl
< 50 mg/dl
Glicemia a digiuno
>110 mg/dl
Sindrome Metabolica :
una costellazione di alterazioni
Obesità
Diabete
Dislipidemia
Insulino Resistenza
Miller JL. Insulin resistance syndrome. Description, pathogenesis, and management. Postgrad Med 2003;Spec
No:27-34
IL PATE’: IL RISULTATO DI UNA
VIOLENZA!
NAFLD
Non Alcoholic Fatty Liver Disease
cosa è?
una malattia epatica “Alcohol-like”
che si sviluppa in pazienti che non
sono bevitori
Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic
Conference. Hepatology 2003;37:1202-1219.
Prevalenza della Malattia Grassa del
Fegato di Origine non Alcoolica (NAFLD)
• La causa piu frequente di
alterazione dei tests epatici
(USA/EU) > 30 milioni di americani
• 3-20% della popolazione generale
(NAFLD 16-24%, NASH 2.1-6.3%)
• 75% degli obesi e dei DM2 (>80% vs ctrls),
20-80% dei dislipidemici
• Presente nel 3% dei bambini
normopeso e in > 50% dei bambini
obesi
Wanless Hepatology 1990
Blakwell, Hepatology 2005
Metabolic Syndrome
L’aumentato contenuto di grasso nel fegato
stimola una anormale produzione di ormoni e di
citokine che regolano la risposta infiammatoria
ANTIANTIinfiammatoria
PROPROinfiammatoria
Garg R,. Curr Drug Targets
2003;4:487-492.
Patogenesi della NAFLD/NASH
Teoria dei “2 Hit”
“First hit” – Eccesso di accumulo di grasso
“Second hit” – Stress ossidativo intraepatico
Perossidazione lipidica
TNF--alpha, citochine infiammatorie
TNF
NAFLD
Spettro della malattia epatica
Steatoepatite
NASH
Steatosi
semplice
Cirrosi
Carcinoma
epatico
Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 2004;24:3-20
Non-Alcoholic Fatty Liver (NAFL) Steatosis
Non--Alcoholic Fatty Liver (NAFLD) Steatosis
Non
Epatociti infarciti di grasso
Non-Alcoholic SteatoHeatitis (NASH)
Steato Epatite non-alcoolica (NASH)
Depositi intracellulari
di grasso
Necrosi
Fibrosi
Depositi di grasso
Infiammazione
Fibrosi con necrosi
Cirrhosis
Cirrosi
Nodulo
rigenerativo
Fibrosi
Noduli circondati
da fibrosi
NAFLD – Storia Naturale
Cicatrici e
Grasso Risposta Infiammatoria rigenerazione
NAFLD
NASH
Cirrosi
HCC
Cirrhosis
McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic
fatty liver disease. Clin Liver Dis 2004;8:521-533
Prevalenza di Fibrosi avanzata
(F3-F4) in alcune comuni malattie epatiche
100
75
NAFLD
%
ALTRE
50
25
0
Obesi candidati
Long
a chirurgia
standing
bariatrica
Diabetics
Abuso
alcoolico
Epatite Cronica
HCV
Frantzides CT, Carlson MA, Moore J. Effect of body mass index in NAFLD patients undergoing minimally invasive bariatric
surgery. J Gastrointest 2004;8:849-855.
Fattori di rischio per la Cirrosi in pazienti con NASH
• Eta > 45-50 anni
• Obesita’
• Diabete
66% prevalenza di fibrosi importante se età > 50 anni e
paziente obeso o diabetico
Angulo P, Deach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in
patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30
Hepatology, January 2012
Management - 1
• Non esiste una terapia “efficace” per NAFLD/NASH.
• Una perdita di peso graduale e sostenuta ed attivita fisica
are hallmark terapeutici (miglioramento insulinoresistenza)
• Modificare potenziali fattori di rischio (obesita, iperlipidemia, e
scarso controllo del diabete).
• Miglioramento dopo chirurgia bariatrica (82% miglioramento
istologia di NASH e 66% regressione fibrosi)
•
Aderenza alla dieta ed alla sua composizione!
Messaggi da portare a casa – 1
Le indicazioni “quasi”ovvie
Correggere le
abitudini di vita!!
Management - 2
Insulin sensitizers, citoprotettori, antiossidanti possono avere un ruolo
• Acidi grassi poliinsaturi OMEGA 3 (ac. Eicosopentanoico) > miglioramento
metabolismo epatico e riduzione steatosi > necessari piu studi ma indicato per
ipertrigliceridemia e NASH
• Vitamina E (α-tocoferolo) > “spazzino” dei radicali liberi e antifibrotico
(Studi PIVENS e TONIC) ma > incremento in overall mortality e cancro prostata
> AASLD Guidelines : Ok in non diabetici con NASH (dimostrata con biopsia)
• Metformina (insulin sensitizer) > migliora ALT ma non istologia > non indicata
• Statine: indipendentemente dalla dislipidemia non indicate per NASH
• Acido ursosdesossicolico: molti trials > efficacia non dimostrata
• Caffè > studi recenti ne evidenziano l’efficacia
(attività antiossidante a livello epatico)
Caffè: fatti
•
seconda bevanda piu consumata (oltre 500 bilioni di tazze bevute
ogni anno) dopo l’acqua
•
“commodity” più scambiata sui mercato borsistici mondiali dopo il
petrolio
•
parte integrante della vita quotidiana e della dieta di centinaia di
milioni di persone
•
E’ quindi naturale che molti studi ne abbiano studiato la
composizione e gli effetti sulla salute umana
•
Per decenni si è pensato al caffè in termini negativi, sconsigliandone
il consumo: studi recenti attribuiscono al caffe benefici effetti
metabolici per le proprietà antiossidanti ed antiinfiammatorie della
sua componente polifenolica
•
Evidenze scientifiche recenti sperimentali, epidemiologiche e cliniche
supportano l’evidenza del ruolo del caffe come protettivo nella
patologia da alcool e come modulatore della sindrome metabolica e
della sua espressione epatica (NAFLD)
Digestive Disease and Science, 2010
2011
Journal of Hepatology, 2011
Hepatology, 2012
Hepatology, 2009
Gastroenterology, 2011
Gastroenterology and Hepatology, 2013
Journal of Hepatology, 2012
Acidi
Fenolici
POLIFENOLI
Micronutrienti dotati di
potere antiossidante,
presenti nella nostra
dieta e catalogati in
base agli anelli fenolici
in 4 gruppi
Flavonoidi
ACIDO IDROSSIBENZOICO:
frutta rossa, frutta nera,
THE,cacao, sesamo,noce
ACIDO IDROSSICINNAMICO:
> acido clorogenico (in
grande quantità nel CAFFE)
FLAVONONI: mirtilli, broccoli,
THE, cipolle, cavolo, mela
FLAVONI:sedano,prezzemolo
FLAVANONI: pompelmo
agrumi,pomodoro, menta
ISOFLAVONI: legumi, soja
FLAVONOLI: cioccolato nero,
albicocche, THE,mandorle, spinaci,
capperi
ANTOCIANINE:melanzana,cavolo,r
apanello,fagiolo,ribes nero, mora
Lignani
Semi di lino, lenticchie, aglio
Stilbeni
Solo in piccole quantità nella dieta
umana, vino bianco/rosso
Composizione chimica del caffè
Oltre 1000 costituenti, ma i principali sono:
1.Caffeina
2.Diterpeni (cafestol e kahveol)
3.Acidi clorogenici
Al momento non è noto quale sia la componenete/i attiva ma…….
Meccanismi d’azione
Il caffe stimola l’enzima UDP
Glucuronosyltransferasi epatica che esprime un
potente EFFETTO ANTIOSSIDANTE
La caffeina riduce il contenuto lipidico del fegato
tramite il meccanismo della AUTOFAGIA
LISOSOMIALE favorito dalla β ossidazione degli
acidi grassi
Ciò spiega almeno in parte gli effetti positivi sulla
NASH
IMMAGINE MACROSCOPICA DI UN FEGATO SANO
ED UN FEGATO CON CIRROSI
Fegato normale
Fegato con cirrosi
Superficie Irregolare
Noduli
DIAGNOSI DI CIRROSI AVANZATA
……….molto facile!
NORMALE ANATOMIA VASCOLARE DEL FEGATO
VENA SOVRAEPATICA
Sinusoide
FEGATO
VENA PORTA
Vena cava inferiore
Vena Splenica
Arteria Epatica
FEGATO CON CIRROSI
NODULI RIGENERATIVI
Varici esofagee
Vena Porta
Splenomegalia
ipersplenismo
Ascite
PIASTRINOPENIA
A - Parenchima Epatico Normale
Cellule stellate
Filare di epatociti
Cellule endoteliali
blood
SINUSOIDE
Cellule di Kupfer
Filare di epatociti
SINUSOIDE
Fenestrae
Spazio di Disse
Cellula stellata
Normalmente i Sinusoidi non hanno una mebrana
basale e le cellule endoteliali hanno delle fenestrature
Fenestra
Sinusoide
Microvilli
epatocitari
Cellula
endoteliale
PATHOGENESIS OF LIVER FIBROSIS
Sinusoide Normale
Epatocita
Fenestrae
Cellula
stellata
Spazio di
Disse
Epatocita
Fegato
normale
Cellula
endoteliale
sinusoidale
Epatocita
FUNZIONE DEI SINUSOIDI EPATICI
Nei soggetti sani la resistenza vascolare nel fegato
è regolata dalla pressione dei sinusoidi
I sinusoidi consentono una importante
“capacitanza”:
Pertanto la pressione vascolare nel fegato
incrementa di poco anche in presenza di marcati
incrementi del flusso e del volume ematico
Uno degli aspetti chiave nello sviluppo della
fibrosi e della cirrosi è la
attivazione delle cellule stellate
epatiche
Normalmente le cellule stellate sono
quiescenti
ma….
…in risposta a insulti (ETOH, virus, grasso, metalli, etc)
le cellule stellate si attivano
Quiescente
Transizionale
Myofibroblast-like
1 – proliferano
2 – secernono matrice extracellulare matrix che si
deposita nello spazio di Disse
3 – divengono contrattili (miofibroblasti epatici).
B - PARENCHIMA EPATICO CON CIRROSI
Filare di epatociti
Cellule endoteliali
sangue
SINUSOIDE
Cellule di Kupffer
Cellule Stellate
SINUSOIDE
Spazio di Disse
Nella cirrosi, le cellule stellate attivate depositano
collagene nello spazio di Disse >>defenestrazione
delle cellule endoteliali sinusoidali cells >>
acquisiscono proprietà contrattili properties che
provocano constrizione dei sinusoidi. Cio aumenta la
resistenza vascoalre nel fegato.
Sinusoide in fegato normale
Sinusoide in fegato cirrotico
Capillarizzazione dei sinusoidi
PATHOGENESIS OF LIVER FIBROSIS
Alterazioni del microcircolo nella Cirrhosi
Sinusoide
Cellula Stellata
Spazio di Disse
• Attivazione delle cellule stellate
• Deposizione di Collagene nello spazio di Disse
Fegato cirrotico
• Constrizione dei sinusoidi
• Defenestrazione dei sinusoidi
Nell’animale da esperimento la Caffeina inibisce la
proliferazione delle cellule stellate e ne inibisce la
adesione.
Riduce inoltre la espressione di Procollagene sia in vivo
che in vitro
Quiescent
Transitional
Myofibroblast-like
Shim et al, 2013, Hepatology, in press
Il cioccolato fondente, ricco in flafonoidi del cacao
(potente antiossidante), attenua l’incremento
postprandiale della pressione portale (HVPG)
% Change
45
40
n.s.
35
30
25
p<0.02
white chocolate
20
15
10
dark chocolate
(0.55 g/kg)
5
0
Portal
Blood Flow
HBF
HVPG
HVPG
De Gottardi, Berzigotti et al. EASL 2010
MESSAGGI DA PORTARE A CASA – 2 :
LE CERTEZZE
MESSAGGI DA PORTARE A CASA 3 : - LE NOVITA’ ALIMENTI RICCHI DI « ANTIOSSIDANTI » (POLIFENOLI)
MESSAGGI DA PORTARE A CASA - 4
IL FEGATO E’ UNA FABBRICA: PER FUNZIONARE HA
NECESSITA DI MATERIA PRIMA!
IL PAZIENTE E LA MALATTIA
LA
GLOBALITA’
DEL
PROBLEMA
…. Non fate quelle facce…
…dai, è finita!
Grazie per
l’attenzione
