allegato i riassunto delle caratteristiche del prodotto

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni ml contiene 1 mg di sirolimus.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico
da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune
inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a
3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a
corticosteroidi soltanto se la ciclosporina può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e
5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato
in modo idoneo.
Adulti
Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio normalmente raccomandato
di Rapamune consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo
il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose di Rapamune deve essere poi
adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi
cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). La terapia con Rapamune
deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. I
range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto
sono di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).
Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8
settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose
compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del
farmaco). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la
sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la combinazione di ciclosporina
e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando
clinicamente conveniente, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo
alternativo.
Pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore
(principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici predose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri. Allo stato
2
attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche
raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore.
Uso nei bambini e adolescenti: non c’è sufficiente esperienza clinica per raccomandare l'uso di
sirolimus nei bambini e adolescenti. Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in
bambini (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune non sono stati arruolati un sufficiente
numero di pazienti > 65 anni di età, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa
rispetto ai pazienti più giovani. Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni
con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta ( n= 822) di età compresa tra i
18 e i 65 anni.
Pazienti con compromissione renale: non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere Proprietà
farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti con compromissione epatica lieve o moderata: si raccomanda di monitorare attentamente i
livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Non è
necessario modificare la dose di carico di Rapamune (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
La farmacocinetica di sirolimus non è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto
2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano
nel range prefissato di 4-12 ng/ml. La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni
terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente
monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando forti
induttori (es. rifampina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4 vengono somministrati
contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5); e/o (3) se il dosaggio della
ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di
richiedere particolari aggiustamenti di dose.
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione
alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo
(vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2). In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio
di Rapamune deve essere basato su più di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente
cambiamento della dose.
Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso
tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di
conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a
meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus
sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di
2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di
2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla
velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.
I range raccomandati di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. In media i metodi
cromatografici con determinazione spettrometrica sia di massa che ultravioletta, forniscono risultati
che sono approssimativamente del 20% inferiori a quelli delle determinazioni nel sangue intero con
analisi immunologiche. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di
analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Pertanto, il paragone tra le
concentrazioni presenti a livello di letteratura pubblicata e una concentrazione individuale di un
paziente, utilizzando i metodi di analisi corrente deve essere fatto con la conoscenza dettagliata dei
metodi di analisi utilizzati.
3
Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l’aggiustamento
della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle
biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.
Altre considerazioni per l’uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non
medicinali possono interagire con sirolimus (vedere sezione 4.5).
4.3
Controindicazioni
Rapamune è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a sirolimus o a uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Rapamune è solo per somministrazione orale.
Negli studi clinici Rapamune é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina,
azatioprina, mofetil micofenolato, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di Rapamune
con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente.
Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico.
La farmacocinetica di Rapamune non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. Si
raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus in pazienti con
compromissione epatica.
Non si raccomanda la somministrazione concomitante di Rapamune con potenti induttori (es.
rifampicina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4, a meno che i benefici superino il
rischio dovuto alla potenziale interazione. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici
pre-dose di sirolimus sia quando lo si somministra in concomitanza con induttori o inibitori del
CYP3A4, sia dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5).
Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne,
in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere Effetti
indesiderati, sezione 4.8). Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la
suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.
Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e
alla luce UV deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad
alto fattore di protezione.
Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la
profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere
somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al
trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di
colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare nei
pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si
accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta,
l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime
immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia stabile, deve essere valutato il
rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continua con
Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.
4
Nel limitato numero di pazienti studiati, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori
della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. I pazienti che hanno ricevuto Rapamune in
associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi o un fibrato, devono essere monitorati per
quanto riguarda lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.
La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e
ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in
considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante
di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.
Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica
più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con
ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il
trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di
filtrazione glomerulare più alti rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con
ciclosporina.
Fino a che non saranno disponibili ulteriori dati clinici, non può essere raccomandata l’associazione di
ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e
nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina
(P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus
assorbito sistemicamente possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste
proteine.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocità ed il grado dell'assorbimento di sirolimus sono stati
significativamente influenzati dalla ciclosporina. La ciclosporina microemulsione, somministrata 4 ore
prima di sirolimus, ha aumentato la AUC, il Cmax e il tmax di sirolimus rispettivamente di 1,8 volte, 1,4
volte e 1,6 volte. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica
della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è
stata somministrata a distanza di 4 ore. Sulla base del disegno degli studi clinici di Fase III allargata,
si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina
(microemulsione).
Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha
diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune
soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha
diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. Se la rifampicina viene
somministrata con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata a 8 volte la dose
di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i
livelli terapeutici del farmaco. Al termine della terapia con rifampicina, la dose di sirolimus deve
essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento originale.
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha
significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e dei livelli di esposizione del
sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,3 volte, 1,4
volte e 10,9 volte, rispettivamente. Se il ketoconazolo viene somministrato con sirolimus, la dose di
sirolimus deve essere inizialmente ridotta ad 1/6 della dose di mantenimento, seguita da un
campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco. Al
termine della terapia con ketoconazolo, la dose di sirolimus deve essere aumentata alla dose di
mantenimento originale.
Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune
soluzione orale, e di 120mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di
5
sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte
e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti
desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di
sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.
Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente
significativa tra sirolimus e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno
studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione
farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali
da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con
Rapamune.
Altre interazioni possibili: inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e
aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina, verapamil; antifungini: clotrimazolo,
fluconazolo, itraconazolo; antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agenti
gastrointestinali procinetici: cisapride, metoclopramide; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina,
danazolo, inibitori delle proteasi). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di
sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; antibiotici: rifabutina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro
il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5,
non si prevede che il farmaco inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di
sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che
ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus
dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.
Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una
qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone,
nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso di Rapamune in donne in stato di gravidanza. Gli studi
negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è
sconosciuto. Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia
strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia
con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.
Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che
allattano. Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni
avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La lista riportata di seguito contiene reazioni avverse osservate in studi clinici e in report postmarketing. Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una
relazione causale con la terapia con Rapamune.
La maggior parte dei pazienti negli studi clinici sono stati trattati con ciclosporina e corticosteroidi;
pertanto, la frequenza degli effetti indesiderati inclusi nella lista comprende la somministrazione di
Rapamune combinato con ciclosporina e corticosteroidi.
6
La frequenza degli effetti indesiderati di seguito elencati ricavati da dati di studi clinici è stata
determinata da quattro studi clinici. Tali studi includono due studi randomizzati, in doppio cieco,
multicentrici e controllati, in cui 499 pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con Rapamune
2 mg/die e 477 sono stati trattati con Rapamune 5 mg/die insieme a ciclosporina e corticosteroidi. In
aggiunta a due studi in aperto che hanno arruolato 771 pazienti trattati inizialmente con Rapamune e
ciclosporina. Questi pazienti sono stati randomizzati per continuare la terapia con ciclosporina o per
sospendere la ciclosporina dopo 2-3 mesi dal trapianto.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:
Molto comune:
≥10%
Comune:
1% e < 10%
Non comune:
≥0,1% e <1%
Effetti sistemici:
Molto comune:
Comune:
Disturbi cardiaci:
Comune:
linfocele
cicatrizzazione anormale; edema; infezioni fungine, virali e batteriche (come
infezioni da micobatteri, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes
simplex; sepsi
tachicardia
Apparato gastrointestinale:
Molto comune:
dolore addominale, diarrea
Comune:
stomatite
Non comune:
pancreatite
Sangue e sistema linfatico:
Molto comune:
anemia; trombocitopenia
Comune:
leucopenia; porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica
Non comune:
linfomi/disordini linfoproliferativi post-trapianto
Metabolismo e nutrizione:
Molto comune:
ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia (iperlipemia); ipokaliemia; aumento della
latticodeidrogenasi (LDH)
Comune:
anomalie dei test di funzionalità epatica
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:
Molto comune:
artralgia
Comune:
necrosi ossea
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Comune:
epistassi; polmoniti
Cute e annessi:
Molto comune:
Comune:
acne
rash
Sistema urinario:
Molto comune:
Comune:
infezioni del tratto urinario
pielonefriti
L'immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre patologie maligne, in
particolare della pelle (vedere sezione 4.4).
7
In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati
casi di polmonite ad eziologia infettiva non identificata, talvolta con un pattern interstiziale. In alcuni
casi, la polmonite si è risolta dopo la sospensione di Rapamune.
8
4.9
Sovradosaggio
Ad oggi, l’esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l’ingestione di 150 mg di
Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In tutti i casi di sovradosaggio devono
essere intraprese le misure di supporto generali. E’ stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilità in
acqua e sull’elevato legame di Rapamune agli eritrociti, che Rapamune non è dializzabile in misura
significativa.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica; agenti ad azione immunosoppressiva selettiva. Codice ATC :
L04A A10.
Sirolimus inibisce l’attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il
segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi hanno dimostrato
che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del
tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi. Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega
alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’attivazione
del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per
la progressione del ciclo cellulare. L’inibizione dell' mTOR determina il blocco di diversi segnali
specifici delle vie di trasduzione. L’effetto finale è l’inibizione dell’attivazione del linfocita, che ha
come risultato l’immunosoppressione.
Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le
reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.
Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati negli studi di eliminazione di
ciclosporina-mantenimento di sirolimus, che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da
donatori cadaveri o donatori viventi. In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri-trapiantati nei quali il
trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi. La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che
hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di
creatinina sierica > 400 µmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere
l’interruzione della ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati
studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus,
pertanto per questi tale regime di trattamento non è raccomandato.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione
di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti renetrapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple. La disponibilità sistemica di sirolimus in
combinazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta
aumentata di circa 3 volte. In pazienti rene-trapiantati stabilizzati l’emivita terminale dopo dosi orali
multiple è stata di 62±16h. L’emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie
allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36,
indica che sirolimus è ampiamente ripartito all'interno della componente corpuscolata del sangue.
In 19 pazienti rene-trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina in microemulsione (4 ore prima di
Rapamune) e corticosteroidi, a seguito di dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune soluzione in uno
studio di fase III, i parametri farmacocinetici di sirolimus sono stati; Cmax,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01
± 2,40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati
ottenuti con il test LC-MS/MS). Non c’è stata alcuna differenza significativa di questi parametri per
un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto. La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus
9
nello stesso studio di fase III è stata 9 ng/ml (da 5 a 14 ng/ml, metodo immunologico; n=226) con il
dosaggio di 2 mg al giorno, e 17 ng/ml (da 10 a 28 ng/ml, metodo immunologico; n=219) con il
dosaggio di 5 mg al giorno.
Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione. Sono stati
identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.
Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90%
dell'attività immunosoppressiva.
Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività
è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.
Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di età
per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani. I dati sulle
concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di età, sono stati
simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità del sirolimus
liquido orale. Si è avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di
sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco
(tmax), e un aumento del 35% nell’esposizione totale (AUC). Si raccomanda di assumere Rapamune
sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
L’utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC. Il
succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%)
con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio è stato
maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi
(450 ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/Kg). C'è stata una grande
variabilità interindividuale all’interno dei gruppi di età.
In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh di tipo A o B), i
valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43% rispettivamente e la
CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani. La farmacocinetica di sirolimus non
è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni con funzione renale variante da
normale ad assente (pazienti in dialisi).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione
simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell’utilizzo clinico, sono state le seguenti:
vacualizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione
gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutagenico nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di
abberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione
primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfomi
(topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia
granulocitica (topo femmina). E' noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all'utilizzo cronico di
agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti. Le lesioni
cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate. Le variazioni possono essere correlate
all’immunosoppressione cronica. Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati
10
verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di
norma considerati di limitata rilevanza clinica.
Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio
di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia
tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia. Sirolimus ha
causato nei ratti embrio/feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale
(con associato un ritardo nell’ossificazione scheletrica).
Vedere Gravidanza e allattamento, punto 4.6.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5 %2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).
6.2
Incompatibilità
Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido all'infuori di
acqua o succo d'arancia. Vedere Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, punto 6.6.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
30 giorni dopo apertura del flacone.
24 ore nella siringa dosatrice (a temperatura ambiente, ma non superiore a 25°C).
Dopo diluizione, (vedere Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, punto 6.6) il prodotto deve
essere utilizzato immediatamente.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Conservare nell’astuccio originale
al fine di proteggere dalla luce.
Se necessario, il paziente può conservare i flaconi a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo (24 ore ).
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Flaconi di vetro ambrato di tipo III da 60 ml o 150 ml con adattatore per siringa e 30 siringhe dosatrici
ambrate, in plastica.
6.6
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
La siringa dosatrice deve essere utilizzata per prelevare dal flacone la quantità prescritta di
Rapamune. Versare la corretta quantità di Rapamune dalla siringa in un contenitore che sia soltanto di
vetro o di plastica, con almeno 60ml di acqua o di succo di arancia. Per la diluizione non utilizzare
altri liquidi, incluso il succo di pompelmo. Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta.
Riempire di nuovo il contenitore con un volume addizionale (almeno 120ml) di acqua o di succo
d’arancia, mescolare vigorosamente e bere in un'unica volta.
11
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8.
NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
12
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/1ml soluzione orale.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni ml contiene 1 mg di sirolimus.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico
da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune
inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a
3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a
corticosteroidi soltanto se la ciclosporina può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e
5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato
in modo idoneo.
Adulti
Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio normalmente raccomandato
di Rapamune consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo
il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose di Rapamune deve essere poi
adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi
cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). La terapia con Rapamune
deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. I
range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto
sono di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).
Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8
settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose
compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del
farmaco). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la
sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la combinazione di ciclosporina
e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando
clinicamente conveniente, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo
alternativo.
Pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore
(principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici predose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri. Allo stato
attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche
raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore.
13
Uso nei bambini e adolescenti: non c’è sufficiente esperienza clinica per raccomandare l'uso di
sirolimus nei bambini e adolescenti. Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in
bambini (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune non sono stati arruolati un sufficiente
numero di pazienti > 65 anni di età, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa
rispetto ai pazienti più giovani. Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni
con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta ( n= 822) di età compresa tra i
18 e i 65 anni.
Pazienti con compromissione renale: non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere Proprietà
farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti con compromissione epatica lieve o moderata: si raccomanda di monitorare attentamente i
livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Non è
necessario modificare la dose di carico di Rapamune (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
La farmacocinetica di sirolimus non è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto
2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano
nel range prefissato di 4-12 ng/ml. La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni
terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente
monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando forti
induttori (es. rifampina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4 vengono somministrati
contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5); e/o (3) se il dosaggio della
ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di
richiedere particolari aggiustamenti di dose.
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione
alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo
(vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2). In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio
di Rapamune deve essere basato su più di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente
cambiamento della dose.
Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso
tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di
conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a
meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus
sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di
2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di
2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla
velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.
I range raccomandati di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. In media i metodi
cromatografici con determinazione spettrometrica sia di massa che ultravioletta, forniscono risultati
che sono approssimativamente del 20% inferiori a quelli delle determinazioni nel sangue intero con
analisi immunologiche. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di
analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Pertanto, il paragone tra le
concentrazioni presenti a livello di letteratura pubblicata e una concentrazione individuale di un
paziente, utilizzando i metodi di analisi corrente deve essere fatto con la conoscenza dettagliata dei
metodi di analisi utilizzati.
Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l’aggiustamento
della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle
biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.
14
Altre considerazioni per l’uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non
medicinali possono interagire con sirolimus (vedere sezione 4.5).
4.3
Controindicazioni
Rapamune è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a sirolimus o a uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Rapamune è solo per somministrazione orale.
Negli studi clinici Rapamune é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina,
azatioprina, mofetil micofenolato, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di Rapamune
con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente.
Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico.
La farmacocinetica di Rapamune non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. Si
raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus in pazienti con
compromissione epatica.
Non si raccomanda la somministrazione concomitante di Rapamune con potenti induttori (es.
rifampicina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4, a meno che i benefici superino il
rischio dovuto alla potenziale interazione. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici
pre-dose di sirolimus sia quando lo si somministra in concomitanza con induttori o inibitori del
CYP3A4, sia dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5).
Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne,
in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere Effetti
indesiderati, sezione 4.8). Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la
suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.
Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e
alla luce UV deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad
alto fattore di protezione.
Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la
profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere
somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al
trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di
colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare nei
pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si
accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta,
l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime
immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia stabile, deve essere valutato il
rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continua con
Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.
Nel limitato numero di pazienti studiati, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori
della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. I pazienti che hanno ricevuto Rapamune in
associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi o un fibrato, devono essere monitorati per
15
quanto riguarda lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.
La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e
ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in
considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante
di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.
Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica
più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con
ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il
trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di
filtrazione glomerulare più alti rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con
ciclosporina.
Fino a che non saranno disponibili ulteriori dati clinici, non può essere raccomandata l’associazione di
ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e
nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina
(P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus
assorbito sistemicamente possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste
proteine.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocità ed il grado dell'assorbimento di sirolimus sono stati
significativamente influenzati dalla ciclosporina. La ciclosporina microemulsione, somministrata 4 ore
prima di sirolimus, ha aumentato la AUC, il Cmax e il tmax di sirolimus rispettivamente di 1,8 volte, 1,4
volte e 1,6 volte. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica
della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è
stata somministrata a distanza di 4 ore. Sulla base del disegno degli studi clinici di Fase III allargata,
si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina
(microemulsione).
Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha
diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune
soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha
diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. Se la rifampicina viene
somministrata con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata a 8 volte la dose
di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i
livelli terapeutici del farmaco. Al termine della terapia con rifampicina, la dose di sirolimus deve
essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento originale.
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha
significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e dei livelli di esposizione del
sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,3 volte, 1,4
volte e 10,9 volte, rispettivamente. Se il ketoconazolo viene somministrato con sirolimus, la dose di
sirolimus deve essere inizialmente ridotta ad 1/6 della dose di mantenimento, seguita da un
campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco. Al
termine della terapia con ketoconazolo, la dose di sirolimus deve essere aumentata alla dose di
mantenimento originale.
Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune
soluzione orale, e di 120mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di
sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte
e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti
16
desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di
sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.
Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente
significativa tra sirolimus e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno
studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione
farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali
da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con
Rapamune.
Altre interazioni possibili: inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e
aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina, verapamil; antifungini: clotrimazolo,
fluconazolo, itraconazolo; antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agenti
gastrointestinali procinetici: cisapride, metoclopramide; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina,
danazolo, inibitori delle proteasi). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di
sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; antibiotici: rifabutina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro
il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5,
non si prevede che il farmaco inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di
sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che
ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus
dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.
Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una
qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone,
nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso di Rapamune in donne in stato di gravidanza. Gli studi
negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è
sconosciuto. Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia
strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia
con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.
Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che
allattano. Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni
avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La lista riportata di seguito contiene reazioni avverse osservate in studi clinici e in report postmarketing. Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una
relazione causale con la terapia con Rapamune.
La maggior parte dei pazienti negli studi clinici sono stati trattati con ciclosporina e corticosteroidi;
pertanto, la frequenza degli effetti indesiderati inclusi nella lista comprende la somministrazione di
Rapamune combinato con ciclosporina e corticosteroidi.
La frequenza degli effetti indesiderati di seguito elencati ricavati da dati di studi clinici è stata
determinata da quattro studi clinici. Tali studi includono due studi randomizzati, in doppio cieco,
multicentrici e controllati, in cui 499 pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con Rapamune
17
2 mg/die e 477 sono stati trattati con Rapamune 5 mg/die insieme a ciclosporina e corticosteroidi. In
aggiunta a due studi in aperto che hanno arruolato 771 pazienti trattati inizialmente con Rapamune e
ciclosporina. Questi pazienti sono stati randomizzati per continuare la terapia con ciclosporina o per
sospendere la ciclosporina dopo 2-3 mesi dal trapianto.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:
Molto comune:
≥10%
Comune:
1% e < 10%
Non comune:
≥0,1% e <1%
Effetti sistemici:
Molto comune:
Comune:
Disturbi cardiaci:
Comune:
linfocele
cicatrizzazione anormale; edema; infezioni fungine, virali e batteriche (come
infezioni da micobatteri, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes
simplex; sepsi
tachicardia
Apparato gastrointestinale:
Molto comune:
dolore addominale, diarrea
Comune:
stomatite
Non comune:
pancreatite
Sangue e sistema linfatico:
Molto comune:
anemia; trombocitopenia
Comune:
leucopenia; porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica
Non comune:
linfomi/disordini linfoproliferativi post-trapianto
Metabolismo e nutrizione:
Molto comune:
ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia (iperlipemia); ipokaliemia; aumento della
latticodeidrogenasi (LDH)
Comune:
anomalie dei test di funzionalità epatica
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:
Molto comune:
artralgia
Comune:
necrosi ossea
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Comune:
epistassi; polmoniti
Cute e annessi:
Molto comune:
Comune:
acne
rash
Sistema urinario:
Molto comune:
Comune:
infezioni del tratto urinario
pielonefriti
L'immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre patologie maligne, in
particolare della pelle (vedere sezione 4.4).
In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati
casi di polmonite ad eziologia infettiva non identificata, talvolta con un pattern interstiziale. In alcuni
casi, la polmonite si è risolta dopo la sospensione di Rapamune.
18
4.9
Sovradosaggio
Ad oggi, l’esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l’ingestione di 150 mg di
Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In tutti i casi di sovradosaggio devono
essere intraprese le misure di supporto generali. E’ stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilità in
acqua e sull’elevato legame di Rapamune agli eritrociti, che Rapamune non è dializzabile in misura
significativa.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva. Codice ATC :
L04A A10.
Sirolimus inibisce l’attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il
segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi hanno dimostrato
che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del
tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi. Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega
alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’attivazione
del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per
la progressione del ciclo cellulare. L’inibizione dell' mTOR determina il blocco di diversi segnali
specifici delle vie di trasduzione. L’effetto finale è l’inibizione dell’attivazione del linfocita, che ha
come risultato l’immunosoppressione.
Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le
reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.
Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati negli studi di eliminazione di
ciclosporina-mantenimento di sirolimus, che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da
donatori cadaveri o donatori viventi. In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri-trapiantati nei quali il
trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi. La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che
hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di
creatinina sierica > 400 µmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere
l’interruzione della ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati
studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus,
pertanto per questi tale regime di trattamento non è raccomandato.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione
di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti renetrapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple. La disponibilità sistemica di sirolimus in
combinazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta
aumentata di circa 3 volte. In pazienti rene-trapiantati stabilizzati l’emivita terminale dopo dosi orali
multiple è stata di 62±16h. L’emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie
allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36,
indica che sirolimus è ampiamente ripartito all'interno della componente corpuscolata del sangue.
In 19 pazienti rene-trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina in microemulsione (4 ore prima di
Rapamune) e corticosteroidi, a seguito di dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune soluzione in uno
studio di fase III, i parametri farmacocinetici di sirolimus sono stati; Cmax,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01
± 2,40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati
ottenuti con il test LC-MS/MS). Non c’è stata alcuna differenza significativa di questi parametri per
un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto. La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus
19
nello stesso studio di fase III è stata 9 ng/ml (da 5 a 14 ng/ml, metodo immunologico; n=226) con il
dosaggio di 2 mg al giorno, e 17 ng/ml (da 10 a 28 ng/ml, metodo immunologico; n=219) con il
dosaggio di 5 mg al giorno.
Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione. Sono stati
identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.
Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90%
dell'attività immunosoppressiva.
Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività
è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.
Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di età
per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani. I dati sulle
concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di età, sono stati
simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità del sirolimus
liquido orale. Si è avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di
sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco
(tmax), e un aumento del 35% nell’esposizione totale (AUC). Si raccomanda di assumere Rapamune
sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
L’utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC. Il
succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%)
con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio è stato
maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi
(450 ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/Kg). C'è stata una grande
variabilità interindividuale all’interno dei gruppi di età.
In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh di tipo A o B), i
valori medi dell’AUC e il t½ del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43% rispettivamente e la
CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani. La farmacocinetica di sirolimus non
è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni con funzione renale variante da
normale ad assente (pazienti in dialisi).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione
simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell’utilizzo clinico, sono state le seguenti:
vacualizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione
gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutagenico nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di
abberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione
primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfomi
(topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia
granulocitica (topo femmina). E' noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all'utilizzo cronico di
agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti. Le lesioni
cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate. Le variazioni possono essere correlate
all’immunosoppressione cronica. Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati
20
verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di
norma considerati di limitata rilevanza clinica.
Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio
di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia
tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia.
Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del
peso fetale (con associato un ritardo nell’ossificazione scheletrica).
Vedere Gravidanza e allattamento, punto 4.6.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5 %2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).
6.2
Incompatibilità
Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido all'infuori di
acqua o succo d'arancia. Vedere Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, punto 6.6.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Utilizzare la bustina immediatamente dopo la sua apertura.
Dopo diluizione, (vedere Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, punto 6.6) il prodotto deve
essere utilizzato immediatamente.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Se necessario, il paziente può conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo (24 ore ).
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Astuccio di cartone contentente 30 bustine in alluminio laminato da 1 ml.
6.6
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Versare l’intero contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, con
almeno 60 ml di acqua o di succo d’arancia. Per la diluizione non utilizzare altri liquidi, incluso il
succo di pompelmo. Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta. Riempire di nuovo il
contenitore con un volume addizionale (almeno 120 ml) di acqua o di succo d’arancia, mescolare
vigorosamente e bere in un'unica volta.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
21
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8.
NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
22
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 2 mg/2 ml soluzione orale.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni ml contiene 1 mg di sirolimus.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico
da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune
inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a
3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a
corticosteroidi soltanto se la ciclosporina può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e
5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato
in modo idoneo.
Adulti
Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio normalmente raccomandato
di Rapamune consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo
il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose di Rapamune deve essere poi
adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi
cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). La terapia con Rapamune
deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. I
range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto
sono di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).
Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8
settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose
compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del
farmaco). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la
sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la combinazione di ciclosporina
e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando
clinicamente conveniente, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo
alternativo.
Pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore
(principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici predose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri. Allo stato
attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche
raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore.
23
Uso nei bambini e adolescenti: non c’è sufficiente esperienza clinica per raccomandare l'uso di
sirolimus nei bambini e adolescenti. Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in
bambini (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune non sono stati arruolati un sufficiente
numero di pazienti > 65 anni di età, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa
rispetto ai pazienti più giovani. Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni
con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta ( n= 822) di età compresa tra i
18 e i 65 anni.
Pazienti con compromissione renale: non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere Proprietà
farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti con compromissione epatica lieve o moderata: si raccomanda di monitorare attentamente i
livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Non è
necessario modificare la dose di carico di Rapamune (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
La farmacocinetica di sirolimus non è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto
2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano
nel range prefissato di 4-12 ng/ml. La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni
terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente
monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando forti
induttori (es. rifampina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4 vengono somministrati
contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5); e/o (3) se il dosaggio della
ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di
richiedere particolari aggiustamenti di dose.
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione
alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo
(vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2). In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio
di Rapamune deve essere basato su più di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente
cambiamento della dose.
Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso
tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di
conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a
meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus
sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di
2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di
2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla
velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.
I range raccomandati di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. In media i metodi
cromatografici con determinazione spettrometrica sia di massa che ultravioletta, forniscono risultati
che sono approssimativamente del 20% inferiori a quelli delle determinazioni nel sangue intero con
analisi immunologiche. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di
analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Pertanto, il paragone tra le
concentrazioni presenti a livello di letteratura pubblicata e una concentrazione individuale di un
paziente, utilizzando i metodi di analisi corrente deve essere fatto con la conoscenza dettagliata dei
metodi di analisi utilizzati.
Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l’aggiustamento
della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle
biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.
24
Altre considerazioni per l’uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non
medicinali possono interagire con sirolimus (vedere sezione 4.5).
4.3
Controindicazioni
Rapamune è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a sirolimus o a uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Rapamune è solo per somministrazione orale.
Negli studi clinici Rapamune é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina,
azatioprina, mofetil micofenolato, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di Rapamune
con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente.
Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico.
La farmacocinetica di Rapamune non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. Si
raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus in pazienti con
compromissione epatica.
Non si raccomanda la somministrazione concomitante di Rapamune con potenti induttori (es.
rifampicina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4, a meno che i benefici superino il
rischio dovuto alla potenziale interazione. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici
pre-dose di sirolimus sia quando lo si somministra in concomitanza con induttori o inibitori del
CYP3A4, sia dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5).
Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne,
in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere Effetti
indesiderati, sezione 4.8). Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la
suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.
Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e
alla luce UV deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad
alto fattore di protezione.
Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la
profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere
somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al
trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di
colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare nei
pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si
accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta,
l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime
immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia stabile, deve essere valutato il
rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continua con
Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.
Nel limitato numero di pazienti studiati, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori
della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. I pazienti che hanno ricevuto Rapamune in
associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi o un fibrato, devono essere monitorati per
quanto riguarda lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.
25
La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e
ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in
considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante
di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.
Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica
più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con
ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il
trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di
filtrazione glomerulare più alti rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con
ciclosporina.
Fino a che non saranno disponibili ulteriori dati clinici, non può essere raccomandata l’associazione di
ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e
nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina
(P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus
assorbito sistemicamente possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste
proteine.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocità ed il grado dell'assorbimento di sirolimus sono stati
significativamente influenzati dalla ciclosporina. La ciclosporina microemulsione, somministrata 4 ore
prima di sirolimus, ha aumentato la AUC, il Cmax e il tmax di sirolimus rispettivamente di 1,8 volte, 1,4
volte e 1,6 volte. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica
della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è
stata somministrata a distanza di 4 ore. Sulla base del disegno degli studi clinici di Fase III allargata,
si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina
(microemulsione).
Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha
diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune
soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha
diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. Se la rifampicina viene
somministrata con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata a 8 volte la dose
di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i
livelli terapeutici del farmaco. Al termine della terapia con rifampicina, la dose di sirolimus deve
essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento originale.
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha
significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e dei livelli di esposizione del
sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,3 volte, 1,4
volte e 10,9 volte, rispettivamente. Se il ketoconazolo viene somministrato con sirolimus, la dose di
sirolimus deve essere inizialmente ridotta ad 1/6 della dose di mantenimento, seguita da un
campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco. Al
termine della terapia con ketoconazolo, la dose di sirolimus deve essere aumentata alla dose di
mantenimento originale.
Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune
soluzione orale, e di 120mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di
sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte
e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti
desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di
sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.
26
Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente
significativa tra sirolimus e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno
studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione
farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali
da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con
Rapamune.
Altre interazioni possibili: inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e
aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina, verapamil; antifungini: clotrimazolo,
fluconazolo, itraconazolo; antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agenti
gastrointestinali procinetici: cisapride, metoclopramide; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina,
danazolo, inibitori delle proteasi). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di
sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; antibiotici: rifabutina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro
il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5,
non si prevede che il farmaco inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di
sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che
ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus
dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.
Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una
qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone,
nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso di Rapamune in donne in stato di gravidanza. Gli studi
negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è
sconosciuto. Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia
strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia
con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.
Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che
allattano. Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni
avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La lista riportata di seguito contiene reazioni avverse osservate in studi clinici e in report postmarketing. Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una
relazione causale con la terapia con Rapamune.
La maggior parte dei pazienti negli studi clinici sono stati trattati con ciclosporina e corticosteroidi;
pertanto, la frequenza degli effetti indesiderati inclusi nella lista comprende la somministrazione di
Rapamune combinato con ciclosporina e corticosteroidi.
La frequenza degli effetti indesiderati di seguito elencati ricavati da dati di studi clinici è stata
determinata da quattro studi clinici. Tali studi includono due studi randomizzati, in doppio cieco,
multicentrici e controllati, in cui 499 pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con Rapamune
2 mg/die e 477 sono stati trattati con Rapamune 5 mg/die insieme a ciclosporina e corticosteroidi. In
aggiunta a due studi in aperto che hanno arruolato 771 pazienti trattati inizialmente con Rapamune e
27
ciclosporina. Questi pazienti sono stati randomizzati per continuare la terapia con ciclosporina o per
sospendere la ciclosporina dopo 2-3 mesi dal trapianto.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:
Molto comune:
≥10%
Comune:
1% e < 10%
Non comune:
≥0,1% e <1%
Effetti sistemici:
Molto comune:
Comune:
Disturbi cardiaci:
Comune:
linfocele
cicatrizzazione anormale; edema; infezioni fungine, virali e batteriche (come
infezioni da micobatteri, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes
simplex; sepsi
tachicardia
Apparato gastrointestinale:
Molto comune:
dolore addominale, diarrea
Comune:
stomatite
Non comune:
pancreatite
Sangue e sistema linfatico:
Molto comune:
anemia; trombocitopenia
Comune:
leucopenia; porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica
Non comune:
linfomi/disordini linfoproliferativi post-trapianto
Metabolismo e nutrizione:
Molto comune:
ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia (iperlipemia); ipokaliemia; aumento della
latticodeidrogenasi (LDH)
Comune:
anomalie dei test di funzionalità epatica
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:
Molto comune:
artralgia
Comune:
necrosi ossea
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Comune:
epistassi; polmoniti
Cute e annessi:
Molto comune:
Comune:
acne
rash
Sistema urinario:
Molto comune:
Comune:
infezioni del tratto urinario
pielonefriti
L'immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre patologie maligne, in
particolare della pelle (vedere sezione 4.4).
In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati
casi di polmonite ad eziologia infettiva non identificata, talvolta con un pattern interstiziale. In alcuni
casi, la polmonite si è risolta dopo la sospensione di Rapamune.
28
4.9
Sovradosaggio
Ad oggi, l’esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l’ingestione di 150 mg di
Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In tutti i casi di sovradosaggio devono
essere intraprese le misure di supporto generali. E’ stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilità in
acqua e sull’elevato legame di Rapamune agli eritrociti, che Rapamune non è dializzabile in misura
significativa.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva. Codice ATC:
L04A A10.
Sirolimus inibisce l’attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il
segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi hanno dimostrato
che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del
tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi. Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega
alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’attivazione
del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per
la progressione del ciclo cellulare. L’inibizione dell' mTOR determina il blocco di diversi segnali
specifici delle vie di trasduzione. L’effetto finale è l’inibizione dell’attivazione del linfocita, che ha
come risultato l’immunosoppressione.
Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le
reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.
Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati negli studi di eliminazione di
ciclosporina-mantenimento di sirolimus, che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da
donatori cadaveri o donatori viventi. In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri-trapiantati nei quali il
trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi. La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che
hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di
creatinina sierica > 400 µmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere
l’interruzione della ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati
studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus,
pertanto per questi tale regime di trattamento non è raccomandato.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione
di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti renetrapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple. La disponibilità sistemica di sirolimus in
combinazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta
aumentata di circa 3 volte. In pazienti rene-trapiantati stabilizzati l’emivita terminale dopo dosi orali
multiple è stata di 62±16h. L’emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie
allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36,
indica che sirolimus è ampiamente ripartito all'interno della componente corpuscolata del sangue.
In 19 pazienti rene-trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina in microemulsione (4 ore prima di
Rapamune) e corticosteroidi, a seguito di dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune soluzione in uno
studio di fase III, i parametri farmacocinetici di sirolimus sono stati; Cmax,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01
± 2,40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati
ottenuti con il test LC-MS/MS). Non c’è stata alcuna differenza significativa di questi parametri per
29
un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto. La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus
nello stesso studio di fase III è stata 9 ng/ml (da 5 a 14 ng/ml, metodo immunologico; n=226) con il
dosaggio di 2 mg al giorno, e 17 ng/ml (da 10 a 28 ng/ml, metodo immunologico; n=219) con il
dosaggio di 5 mg al giorno.
Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione. Sono stati
identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.
Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90%
dell'attività immunosoppressiva.
Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività
è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.
Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di età
per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani. I dati sulle
concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di età, sono stati
simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità del sirolimus
liquido orale. Si è avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di
sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco
(tmax), e un aumento del 35% nell’esposizione totale (AUC). Si raccomanda di assumere Rapamune
sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
L’utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC. Il
succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%)
con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio è stato
maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi
(450 ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/Kg). C'è stata una grande
variabilità interindividuale all’interno dei gruppi di età.
In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh di tipo A o B), i
valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43% rispettivamente e la
CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani. La farmacocinetica di sirolimus non
è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni con funzione renale variante da
normale ad assente (pazienti in dialisi).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione
simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell’utilizzo clinico, sono state le seguenti:
vacualizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione
gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutagenico nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di
abberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione
primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfomi
(topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia
granulocitica (topo femmina). E' noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all'utilizzo cronico di
agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti. Le lesioni
cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate. Le variazioni possono essere correlate
all’immunosoppressione cronica. Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati
30
verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di
norma considerati di limitata rilevanza clinica.
Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio
di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia
tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia. Sirolimus ha
causato nei ratti embrio/feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale
(con associato un ritardo nell’ossificazione scheletrica).
Vedere Gravidanza e allattamento, punto 4.6.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5 %2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).
6.2
Incompatibilità
Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido all'infuori di
acqua o succo d'arancia. Vedere Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, punto 6.6.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Utilizzare la bustina immediatamente dopo la sua apertura.
Dopo diluizione, (vedere Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, punto 6.6) il prodotto deve
essere utilizzato immediatamente.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Se necessario, il paziente può conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo (24 ore ).
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Astuccio di cartone contentente 30 bustine in alluminio laminato da 2 ml.
6.6
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Versare l’intero contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, con
almeno 60 ml di acqua o di succo d’arancia. Per la diluizione non utilizzare altri liquidi, incluso il
succo di pompelmo. Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta. Riempire di nuovo il
contenitore con un volume addizionale (almeno 120 ml) di acqua o di succo d’arancia, mescolare
vigorosamente e bere in un'unica volta.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
31
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8.
NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
32
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 5 mg/5 ml soluzione orale.
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni ml contiene 1 mg di sirolimus.
Per gli eccipienti vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Soluzione orale.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico
da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune
inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a
3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a
corticosteroidi soltanto se la ciclosporina può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e
5.1).
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato
in modo idoneo.
Adulti
Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio normalmente raccomandato
di Rapamune consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo
il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose di Rapamune deve essere poi
adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi
cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). La terapia con Rapamune
deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. I
range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto
sono di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).
Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8
settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose
compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del
farmaco). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la
sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la combinazione di ciclosporina
e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando
clinicamente conveniente, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo
alternativo.
Pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore
(principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici predose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri. Allo stato
attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche
raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore.
33
Uso nei bambini e adolescenti: non c’è sufficiente esperienza clinica per raccomandare l'uso di
sirolimus nei bambini e adolescenti. Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in
bambini (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune non sono stati arruolati un sufficiente
numero di pazienti > 65 anni di età, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa
rispetto ai pazienti più giovani. Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni
con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta ( n= 822) di età compresa tra i
18 e i 65 anni.
Pazienti con compromissione renale: non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere Proprietà
farmacocinetiche, sezione 5.2).
Pazienti con compromissione epatica lieve o moderata: si raccomanda di monitorare attentamente i
livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Non è
necessario modificare la dose di carico di Rapamune (vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2).
La farmacocinetica di sirolimus non è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto
2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano
nel range prefissato di 4-12 ng/ml. La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni
terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente
monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando forti
induttori (es. rifampina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4 vengono somministrati
contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5); e/o (3) se il dosaggio della
ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di
richiedere particolari aggiustamenti di dose.
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione
alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo
(vedere Proprietà farmacocinetiche, sezione 5.2). In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio
di Rapamune deve essere basato su più di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente
cambiamento della dose.
Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso
tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di
conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a
meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus
sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di
2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di
2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla
velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.
I range raccomandati di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. In media i metodi
cromatografici con determinazione spettrometrica sia di massa che ultravioletta, forniscono risultati
che sono approssimativamente del 20% inferiori a quelli delle determinazioni nel sangue intero con
analisi immunologiche. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di
analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Pertanto, il paragone tra le
concentrazioni presenti a livello di letteratura pubblicata e una concentrazione individuale di un
paziente, utilizzando i metodi di analisi corrente deve essere fatto con la conoscenza dettagliata dei
metodi di analisi utilizzati.
Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l’aggiustamento
della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle
biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.
34
Altre considerazioni per l’uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non
medicinali possono interagire con sirolimus (vedere sezione 4.5).
4.3
Controindicazioni
Rapamune è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a sirolimus o a uno qualsiasi degli
eccipienti.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Rapamune è solo per somministrazione orale.
Negli studi clinici Rapamune é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina,
azatioprina, mofetil micofenolato, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di Rapamune
con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente.
Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico.
La farmacocinetica di Rapamune non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. Si
raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus in pazienti con
compromissione epatica.
Non si raccomanda la somministrazione concomitante di Rapamune con potenti induttori (es.
rifampicina, rifabutina) o inibitori (es. ketoconazolo) del CYP3A4, a meno che i benefici superino il
rischio dovuto alla potenziale interazione. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici
pre-dose di sirolimus sia quando lo si somministra in concomitanza con induttori o inibitori del
CYP3A4, sia dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5).
Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne,
in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere Effetti
indesiderati, sezione 4.8). Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la
suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.
Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e
alla luce UV deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad
alto fattore di protezione.
Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la
profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere
somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al
trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di
colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare nei
pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si
accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta,
l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime
immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia stabile, deve essere valutato il
rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continua con
Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.
Nel limitato numero di pazienti studiati, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori
della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. I pazienti che hanno ricevuto Rapamune in
associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi o un fibrato, devono essere monitorati per
quanto riguarda lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.
35
La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e
ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in
considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante
di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.
Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica
più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con
ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il
trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di
filtrazione glomerulare più alti rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con
ciclosporina.
Fino a che non saranno disponibili ulteriori dati clinici, non può essere raccomandata l’associazione di
ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e
nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina
(P-gp) situata nell'intestino tenue. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus
assorbito sistemicamente possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste
proteine.
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocità ed il grado dell'assorbimento di sirolimus sono stati
significativamente influenzati dalla ciclosporina. La ciclosporina microemulsione, somministrata 4 ore
prima di sirolimus, ha aumentato la AUC, il Cmax e il tmax di sirolimus rispettivamente di 1,8 volte, 1,4
volte e 1,6 volte. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica
della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è
stata somministrata a distanza di 4 ore. Sulla base del disegno degli studi clinici di Fase III allargata,
si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina
(microemulsione).
Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha
diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune
soluzione orale. La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha
diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. Se la rifampicina viene
somministrata con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata a 8 volte la dose
di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i
livelli terapeutici del farmaco. Al termine della terapia con rifampicina, la dose di sirolimus deve
essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento originale.
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha
significativamente influenzato la velocità ed il grado dell'assorbimento e dei livelli di esposizione del
sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,3 volte, 1,4
volte e 10,9 volte, rispettivamente. Se il ketoconazolo viene somministrato con sirolimus, la dose di
sirolimus deve essere inizialmente ridotta ad 1/6 della dose di mantenimento, seguita da un
campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco. Al
termine della terapia con ketoconazolo, la dose di sirolimus deve essere aumentata alla dose di
mantenimento originale.
Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune
soluzione orale, e di 120mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di
sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte
e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti
desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di
sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.
36
Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente
significativa tra sirolimus e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno
studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione
farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali
da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con
Rapamune.
Altre interazioni possibili: inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e
aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina, verapamil; antifungini: clotrimazolo,
fluconazolo, itraconazolo; antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agenti
gastrointestinali procinetici: cisapride, metoclopramide; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina,
danazolo, inibitori delle proteasi). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di
sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti:
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; antibiotici: rifabutina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro
il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5,
non si prevede che il farmaco inibisca l'attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di
sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che
ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus
dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.
Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una
qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone,
nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.
4.6
Gravidanza ed allattamento
Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso di Rapamune in donne in stato di gravidanza. Gli studi
negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è
sconosciuto. Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia
strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia
con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.
Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che
allattano. Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni
avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La lista riportata di seguito contiene reazioni avverse osservate in studi clinici e in report postmarketing. Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una
relazione causale con la terapia con Rapamune.
La maggior parte dei pazienti negli studi clinici sono stati trattati con ciclosporina e corticosteroidi;
pertanto, la frequenza degli effetti indesiderati inclusi nella lista comprende la somministrazione di
Rapamune combinato con ciclosporina e corticosteroidi.
La frequenza degli effetti indesiderati di seguito elencati ricavati da dati di studi clinici è stata
determinata da quattro studi clinici. Tali studi includono due studi randomizzati, in doppio cieco,
multicentrici e controllati, in cui 499 pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con Rapamune
2 mg/die e 477 sono stati trattati con Rapamune 5 mg/die insieme a ciclosporina e corticosteroidi. In
aggiunta a due studi in aperto che hanno arruolato 771 pazienti trattati inizialmente con Rapamune e
37
ciclosporina. Questi pazienti sono stati randomizzati per continuare la terapia con ciclosporina o per
sospendere la ciclosporina dopo 2-3 mesi dal trapianto.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:
Molto comune:
≥10%
Comune:
1% e < 10%
Non comune:
≥0,1% e <1%
Effetti sistemici:
Molto comune:
Comune:
Disturbi cardiaci:
Comune:
linfocele
cicatrizzazione anormale; edema; infezioni fungine, virali e batteriche (come
infezioni da micobatteri, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes
simplex; sepsi
tachicardia
Apparato gastrointestinale:
Molto comune:
dolore addominale, diarrea
Comune:
stomatite
Non comune:
pancreatite
Sangue e sistema linfatico:
Molto comune:
anemia; trombocitopenia
Comune:
leucopenia; porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emolitica
Non comune:
linfomi/disordini linfoproliferativi post-trapianto
Metabolismo e nutrizione:
Molto comune:
ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia (iperlipemia); ipokaliemia; aumento della
latticodeidrogenasi (LDH)
Comune:
anomalie dei test di funzionalità epatica
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:
Molto comune:
artralgia
Comune:
necrosi ossea
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Comune:
epistassi; polmoniti
Cute e annessi:
Molto comune:
Comune:
acne
rash
Sistema urinario:
Molto comune:
Comune:
infezioni del tratto urinario
pielonefriti
L'immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre patologie maligne, in
particolare della pelle (vedere sezione 4.4).
In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati
casi di polmonite ad eziologia infettiva non identificata, talvolta con un pattern interstiziale. In alcuni
casi, la polmonite si è risolta dopo la sospensione di Rapamune.
38
4.9
Sovradosaggio
Ad oggi, l’esperienza con il sovradosaggio è minima. In un paziente, dopo l’ingestione di 150 mg di
Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale. In tutti i casi di sovradosaggio devono
essere intraprese le misure di supporto generali. E’ stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilità in
acqua e sull’elevato legame di Rapamune agli eritrociti, che Rapamune non è dializzabile in misura
significativa.
5.
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva. Codice ATC :
L04A A10.
Sirolimus inibisce l’attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il
segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente. Studi hanno dimostrato
che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del
tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi. Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega
alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’attivazione
del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per
la progressione del ciclo cellulare. L’inibizione dell' mTOR determina il blocco di diversi segnali
specifici delle vie di trasduzione. L’effetto finale è l’inibizione dell’attivazione del linfocita, che ha
come risultato l’immunosoppressione.
Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le
reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.
Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati negli studi di eliminazione di
ciclosporina-mantenimento di sirolimus, che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da
donatori cadaveri o donatori viventi. In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri-trapiantati nei quali il
trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi. La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che
hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di
creatinina sierica > 400 µmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere
l’interruzione della ciclosporina. I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati
studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus,
pertanto per questi tale regime di trattamento non è raccomandato.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione
di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti renetrapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple. La disponibilità sistemica di sirolimus in
combinazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta
aumentata di circa 3 volte. In pazienti rene-trapiantati stabilizzati l’emivita terminale dopo dosi orali
multiple è stata di 62±16h. L’emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie
allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni. Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36,
indica che sirolimus è ampiamente ripartito all'interno della componente corpuscolata del sangue.
In 19 pazienti rene-trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina in microemulsione (4 ore prima di
Rapamune) e corticosteroidi, a seguito di dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune soluzione in uno
studio di fase III, i parametri farmacocinetici di sirolimus sono stati; Cmax,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01
± 2,40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati
ottenuti con il test LC-MS/MS). Non c’è stata alcuna differenza significativa di questi parametri per
39
un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto. La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus
nello stesso studio di fase III è stata 9 ng/ml (da 5 a 14 ng/ml, metodo immunologico; n=226) con il
dosaggio di 2 mg al giorno, e 17 ng/ml (da 10 a 28 ng/ml, metodo immunologico; n=219) con il
dosaggio di 5 mg al giorno.
Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione. Sono stati
identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.
Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90%
dell'attività immunosoppressiva.
Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività
è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.
Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di età
per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani. I dati sulle
concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di età, sono stati
simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità del sirolimus
liquido orale. Si è avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di
sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco
(tmax), e un aumento del 35% nell’esposizione totale (AUC). Si raccomanda di assumere Rapamune
sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
L’utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC. Il
succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%)
con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio è stato
maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi
(450 ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/Kg). C'è stata una grande
variabilità interindividuale all’interno dei gruppi di età.
In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh di tipo A o B), i
valori medi dell’AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43% rispettivamente e la
CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani. La farmacocinetica di sirolimus non
è stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.
La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni con funzione renale variante da
normale ad assente (pazienti in dialisi).
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione
simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell’utilizzo clinico, sono state le seguenti:
vacualizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione
gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutagenico nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di
abberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione
primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfomi
(topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia
granulocitica (topo femmina). E' noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all'utilizzo cronico di
agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti. Le lesioni
cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate. Le variazioni possono essere correlate
all’immunosoppressione cronica. Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati
40
verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di
norma considerati di limitata rilevanza clinica.
Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi. In uno studio
di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia
tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia.
Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del
peso fetale (con associato un ritardo nell’ossificazione scheletrica).
Vedere Gravidanza e allattamento, punto 4.6.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5 %2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).
6.2
Incompatibilità
Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido all'infuori di
acqua o succo d'arancia. Vedere Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, punto 6.6.
6.3
Periodo di validità
18 mesi.
Utilizzare la bustina immediatamente dopo la sua apertura.
Dopo diluizione, (vedere Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, punto 6.6) il prodotto deve
essere utilizzato immediatamente.
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
Se necessario, il paziente può conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo (24 ore ).
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Astuccio di cartone contentente 30 bustine in alluminio laminato da 5 ml.
6.6
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Versare l’intero contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, con
almeno 60 ml di acqua o di succo d’arancia. Per la diluizione non utilizzare altri liquidi, incluso il
succo di pompelmo. Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta. Riempire di nuovo il
contenitore con un volume addizionale (almeno 120 ml) di acqua o di succo d’arancia, mescolare
vigorosamente e bere in un'unica volta.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
41
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
8.
NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
42
ALLEGATO II
A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA
PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
43
A.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL
RILASCIO DEI LOTTI
Produttore responsabile del rilascio dei lotti di fabbricazione:
Wyeth Medica Ireland
Little Connell
Newbridge, Co. Kildare
Irlanda
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 28 gennaio 1999 dall’Irish Medicines Board
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: riassunto delle
caratteristiche del prodotto, 4.2).
44
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
45
A. ETICHETTATURA
46
TESTO DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CONTENENTE SIRINGHE/ASTUCCIO CON
FLACONE): FLACONE DA 60 ML
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
60 ml soluzione orale
30 siringhe dosatrici
1 adattatore per siringa
1 contenitore per il trasporto.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Proteggere dalla luce.
L’astuccio con il flacone contenente Rapamune può essere rimosso dall’imballaggio esterno e può
essere conservato direttamente in frigorifero a 2°C - 8°C.
Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura del flacone.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
47
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
48
TESTO DELL’ASTUCCIO INTERMEDIO DI RAPAMUNE: FLACONE DA 60 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
60 ml soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Proteggere dalla luce.
Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura del flacone.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
49
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
50
TESTO DELL’ETICHETTA DEL FLACONE DI RAPAMUNE: FLACONE DA 60 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
60 ml soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Proteggere dalla luce.
Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura del flacone.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
51
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Sollevare per ulteriori informazioni.
Data di apertura:
52
TESTO DELL’IMBALLAGGIO ESTERNO (CONTENENTE SIRINGHE/ASTUCCIO CON
FLACONE): FLACONE DA 150 ML
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
150 ml soluzione orale
30 siringhe dosatrici
1 adattatore per siringa
1 contenitore per il trasporto.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Proteggere dalla luce.
L’astuccio con il flacone contenente Rapamune può essere rimosso dall’imballaggio esterno e può
essere conservato direttamente in frigorifero a 2°C - 8°C.
Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura del flacone.
53
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
54
TESTO DELL’ASTUCCIO INTERMEDIO DI RAPAMUNE: FLACONE DA 150 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% -2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
150 ml soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Proteggere dalla luce.
Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura del flacone.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
55
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
56
TESTO DELL’ETICHETTA DEL FLACONE DI RAPAMUNE: FLACONE DA 150 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
150 ml soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero). Proteggere dalla luce.
Utilizzare entro 30 giorni dall’apertura del flacone.
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
57
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA.
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
Sollevare per ulteriori informazioni.
Data di apertura:
58
TESTO DELL’ASTUCCIO DI RAPAMUNE: BUSTINE DA 1 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 1 mg/1 ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
30 Bustine
Ogni bustina contiene 1 ml di soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero).
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
La bustina deve essere gettata via dopo l’uso singolo.
59
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito.
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA.
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
60
TESTO DELLA BUSTINA: BUSTINE DA 1 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rapamune 1 mg/1 ml soluzione orale
Sirolimus
Uso orale.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso.
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
1 ml
61
TESTO DELL’ASTUCCIO DI RAPAMUNE: BUSTINE DA 2 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 2 mg/2 ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
30 Bustine
Ogni bustina contiene 2 ml di soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero).
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
La bustina deve essere gettata via dopo l’uso singolo.
62
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito.
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA.
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
63
TESTO DELLA BUSTINA: BUSTINE DA 2 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rapamune 2 mg/ 2 ml soluzione orale
Sirolimus
Uso orale.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso.
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
2 ml
64
TESTO DELL’ASTUCCIO DI RAPAMUNE: BUSTINE DA 5 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Rapamune 5 mg/5 ml soluzione orale
Sirolimus
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
30 Bustine
Ogni bustina contiene 5 ml di soluzione orale.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY.
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero).
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
La bustina deve essere gettata via dopo l’uso singolo.
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
65
Wyeth Europa Ltd.,
Huntercombe Lane South,
Taplow, Maidenhead,
Berkshire, SL6 0PH,
Regno Unito.
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/x/xx/xxx/xxx.
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA.
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
66
TESTO DELLA BUSTINA: BUSTINE DA 5 ml
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Rapamune 5 mg/5 ml soluzione orale
Sirolimus
Uso orale.
2.
MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso.
3.
DATA DI SCADENZA
Scad.: XX/YYYY
4.
NUMERO DI LOTTO
Lotto: AAAA
5.
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
5 ml
67
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
68
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Rapamune 1 mg/ml soluzione orale (Sirolimus)
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti per altri
individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai
Suoi.
Contenuto di questo foglio illustrativo:
1.
Che cos'è Rapamune e a che cosa serve
2.
Prima di assumere Rapamune
3.
Come assumere Rapamune
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rapamune
6.
Altre informazioni
Il nome del Suo medicinale è Rapamune soluzione orale. Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg del
principio attivo sirolimus. Gli altri componenti sono: Polisorbato 80 e Phosal 50 PG (fosfatidilcolina,
glicol propilenico, mono-digliceridi, etanolo (1,5% – 2,5 %), acidi grassi della soia e ascorbil
palmitato).
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio di Rapamune è:
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito.
1.
Rapamune è prodotto da:
Wyeth Medica Ireland
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irlanda.
CHE COS'È RAPAMUNE E A CHE COSA SERVE
Rapamune appartiene ad un gruppo di farmaci definiti immunosoppressori. Aiuta a controllare il
sistema immunitario del Suo organismo dopo che Lei ha ricevuto un trapianto d’organo. E’ utilizzato
per impedire che il Suo organismo rigetti i reni trapiantati ed è normalmente usato in associazione a
farmaci chiamati ciclosporina e corticosteroidi.
Rapamune soluzione orale è fornito in flaconi di vetro ambrato da 60 ml e da 150 ml. Non tutte le
confezioni potrebbero essere in commercio.
2.
PRIMA DI ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune non deve essere assunto:
se Lei è ipersensibile (allergico) a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rapamune
Faccia attenzione con Rapamune soprattutto:
se Lei ha problemi al fegato o ha avuto una malattia che può aver colpito il Suo fegato, ne informi
il Suo medico, poiché questo può influenzare la dose di Rapamune che Lei riceve.
i farmaci immunosoppressori possono diminuire la capacità del Suo organismo di combattere le
infezioni, e possono aumentare il rischio di sviluppare un tumore dei tessuti linfatici e della pelle.
69
Assunzione di Rapamune con cibo e bevande
Rapamune deve essere assunto sempre nelle stesse condizioni, in coincidenza dei pasti o lontano dai
pasti. Rapamune deve essere diluito solo con acqua o con succo d’arancia. Non assuma Rapamune con
succo di pompelmo.
Gravidanza
Durante il trattamento con Rapamune e nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento
deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. Se Lei è in dubbio, o ritiene di poter essere
in stato di gravidanza, ne parli al Suo medico.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Allattamento
Non è noto se Rapamune passa nel latte materno. Le pazienti che assumono Rapamune devono
interrompere l’allattamento al seno.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti
C’è una esperienza limitata per quanto riguarda l’utilizzo di Rapamune nei bambini e negli
adolescenti.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Rapamune sull’abilità alla guida e sull’utilizzo di
macchinari. Sebbene non si preveda che il trattamento con Rapamune influenzi l’abilità alla guida, se
Lei ha qualche dubbio consulti il Suo medico.
Informazioni importanti su un eccipiente di Rapamune
ATTENZIONE: questo medicinale contiene dall’1,5% al 2,5% di etanolo. Ogni dose da 2 mg
contiene fino a 50 mg di alcool. L’alcool può essere dannoso per chi soffre di alcoolismo, epilessia,
lesione o malattia cerebrale così come per le donne in stato di gravidanza e per i bambini. L’alcool
può modificare o aumentare l’effetto di altri farmaci.
Assunzione di altri farmaci:
Sta assumendo, o ha assunto recentemente qualsiasi altro farmaco, anche quelli non prescritti per Lei?
Alcuni farmaci possono interferire con l’azione di Rapamune. In particolare, è necessario che Lei
informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo:
qualsiasi altro agente immunosoppressivo esclusi ciclosporina o corticosteroidi.
farmaci antibiotici o antifungini utilizzati per il trattamento delle infezioni per esempio
rifampicina, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolo, fluconazolo,
itraconazolo, ketoconazolo.
Farmaci antipertensivi o farmaci per i problemi cardiaci inclusi nicardipina, verapamil e
diltiazem.
farmaci anti-epilettici inclusi carbamazepina, fenobarbital, fenitoina.
Farmaci impiegati per il trattamento dell’ulcera o di altri disturbi gastrointestinali come cisapride,
cimetidina, metoclopramide, bromocriptina ( impiegata nella cura del Parkinson e di vari squilibri
ormonali), danazolo (impiegato nel trattamento di disturbi ginecologici), o gli inibitori delle
proteasi (utilizzati nella cura dell’HIV)
3.
COME ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune è solo per uso orale. Assuma sempre Rapamune esattamente come Le ha indicato il Suo
medico. Se ha dei dubbi, deve chiedere al Suo dottore o al Suo farmacista.
70
Il Suo medico deciderà esattamente quale dose di Rapamune Lei deve assumere e con quale frequenza.
Segua esattamente le istruzioni del Suo medico e non cambi mai la dose di Sua iniziativa. Non smetta
di assumere il Suo farmaco senza che Le venga detto dal Suo medico.
Generalmente per un adulto il Suo medico prescriverà, al momento dell’intervento di trapianto renale,
una dose iniziale di 6 mg. In seguito Lei avrà bisogno di assumere, ogni giorno, una dose di 2 mg di
Rapamune, a meno che il Suo medico non disponga diversamente. La Sua dose può essere modificata
in funzione della concentrazione di Rapamune nel Suo sangue. Il Suo medico avrà bisogno di
effettuare un test ematico per determinare le concentrazioni di Rapamune.
Se Lei sta assumendo anche la ciclosporina, allora deve assumere i due farmaci a circa 4 ore di
distanza l’uno dall’altro.
Istruzioni su come diluire Rapamune
1.
Tolga il tappo di sicurezza dal flacone premendo le linguette sul tappo e svitando. Inserisca
l’adattatore per siringa nel flacone fino a che non sia in linea con il margine superiore del flacone.
Non provi a rimuovere l’adattatore per siringa dal flacone una volta inserito.
2.
Con lo stantuffo completamente abbassato, inserisca una delle siringhe dosatrici nell’apertura
dell’adattatore.
3.
Prelevi l’esatta quantità di Rapamune soluzione orale, come prescritta dal suo medico, estraendo
delicatamente lo stantuffo della siringa dosatrice fino a che la parte inferiore della linea nera dello
stantuffo sia allineata con il segno appropriato sulla siringa dosatrice. Durante il prelievo della
soluzione, il flacone deve rimanere in posizione verticale. Se durante il prelievo si formano delle
bolle d’aria nella siringa dosatrice, vuotare la soluzione di Rapamune di nuovo nel flacone e
ripetere la procedura di prelievo.
4.
Le può essere stato prescritto di assumere la soluzione orale di Rapamune ad una particolare ora
del giorno. Se è necessario portare con sé il Suo farmaco, riempia la siringa dosatrice fino al
segno appropriato e la chiuda accuratamente con un tappo– il tappo deve fare uno scatto. Metta
poi la siringa dosatrice chiusa nel contenitore fornito per il trasporto. Una volta messo nella
siringa, il farmaco può essere tenuto a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) o conservato
in frigorifero e deve essere utilizzato entro 24 ore.
71
Versi il contenuto della siringa dosatrice in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica,
contenente almeno 60ml di acqua o di succo d’arancia. Mescoli bene per un minuto e beva
immediatamente. Riempia nuovamente il bicchiere con almeno 120ml di acqua o di succo d’arancia,
mescoli bene e beva immediatamente. Nessun altro liquido, incluso il succo di pompelmo, deve essere
usato per la diluizione. La siringa dosatrice ed il tappo devono essere utilizzati una sola volta e poi
eliminati.
Informazioni aggiuntive
Quando refrigerata la soluzione nel flacone può sviluppare una lieve opacità. Se ciò si verificasse,
porti semplicemente Rapamune soluzione orale a temperatura ambiente e agiti delicatamente. La
presenza di questa opacità non pregiudica la qualità di Rapamune.
Se Lei assume una quantità di Rapamune superiore a quella prescritta
Se Lei ha assunto più farmaco di quanto Le era stato detto di assumere consulti un medico o si rechi
direttamente al pronto soccorso dell’ospedale più vicino. Porti sempre con se il flacone etichettato del
farmaco, anche se vuoto.
Se dimentica di assumere Rapamune
Se dimentica di prendere Rapamune, lo assuma non appena se ne ricorda, ma non entro le 4 ore dalla
dose successiva di ciclosporina. Successivamente continui ad assumere i Suoi farmaci come di
consueto. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata, e assuma sempre
Rapamune e la ciclosporina a circa 4 ore di distanza l’una dall’altra. Se Lei dimentica completamente
di assumere una dose di Rapamune, deve avvertire il Suo medico.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i farmaci, Rapamune può avere effetti collaterali. Comunque, poiché Rapamune è assunto
in combinazione ad altri farmaci, gli effetti indesiderati non possono essere sempre attribuiti, con
assoluta certezza, a Rapamune.
Gli effetti collaterali più comuni sono dolore addominale, raccolta di liquido intorno al rene,
tachicardia, gonfiore, diarrea, ulcerazioni della bocca, cicatrizzazione anormale, dolori articolari,
deterioramento della massa ossea, epistassi, acne, rash ed infezioni ( per esempio polmonite, infezioni
del tratto urinario, infezioni renali). Meno frequentemente si è verificata anche una intossicazione del
sangue. Altri effetti collaterali possono comprendere: infiammazione del polmone o del pancreas.
Ci sono effetti collaterali di cui Lei potrebbe non essere consapevole mentre assume il Suo farmaco,
questi includono anomalie negli esami di laboratorio come variazioni nel numero delle cellule
ematiche o dei livelli di sostanze trasportate nel Suo sangue quali grassi, colesterolo e creatinina.
Durante il trattamento il Suo medico può prescriverLe delle analisi del sangue per misurare tali
cambiamenti.
Deve essere limitata l’esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando un abbigliamento
protettivo e utilizzando una crema solare dotata di elevato fattore di protezione, poiché è aumentato il
rischio di una neoplasia cutanea.
Se Lei è preoccupato per un qualsiasi effetto collaterale o se nota la comparsa di altri effetti non
menzionati in questo foglio illustrativo, informi il Suo medico o il farmacista.
72
5.
COME CONSERVARE RAPAMUNE SOLUZIONE ORALE
Mantenere Rapamune soluzione orale nel suo contenitore originale per proteggerlo dalla luce.
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, in frigorifero. Una volta che il flacone è stato
aperto, il contenuto deve essere conservato in frigorifero e utilizzato entro 30 giorni. Se necessario Lei
può conservare i flaconi a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve periodo di tempo ( non più
di 24 ore).
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull’astuccio di cartone.
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni su questo prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Tel/Tél+
32 1049 4711
France
Wyeth-Lederlé
Le Wilson 2
80, Avenue du General de Gaulle
Puteaux
F-92031 Paris la Défense Cedex
Tél:+ 33 41 02 7000
Österreich
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Storchengasse 1
A-1150 Wien
Tel:+ 43 222 89 1140
Denmark
Wyeth Lederle Denmark
Produktionsvej 24
DK-2600 Glostrup
Tlf:+ 45 44 88 88 05
Ireland
Wyeth Laboratories
765 South Circular Road
Islandbridg
Dublin 8
Tel:+ 3531 670 920
Portugal
Wyeth-Lederle Portugal
(Farma) Lda.
Rua Dr. António Loureiro
Borges, 2
Arquiparque - Miraflores
P-1495 Algés
Tel:+ 35 1 412 82 00
Deutschland
Wyeth-Pharma GmbH
Schleebrüggenkamp 15
D-48159 Münster
Tel:+ 49251 2040
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Via Nettunense, 90
I-04011 Aprilia (LT)
Tel:+ 39 06 927151
Suomi/Finland
Wyeth Lederle Finland
Rajatorpantie 41C
FIN-01640 Vantaa
Puh/Tlf::+ 3539 853 2066
Ελλάδα
Luxembourg/Luxemburg
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tél:+ 32 1049 4711
Sverige
Wyeth Lederle Nordiska AB
Råsundavägen 1-3
S-171 24 Solna
Tlf:+46 8 470 3200
Nederland
AHP Pharma B.V.
Postbus 255
NL-2130 AG Hoofddorp
Tel:+ 31 23 567 2567
United Kingdom
Wyeth Laboratories
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire SL6 0PH
Tel:+ 44 1628 604377
Wyeth Hellas AEPE
Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου
GR-164 52 Αργυρούπολη
Αθήνα
Tηλ + 30 1 99 66 670
España
Wyeth Orfi SA
Ctra. De Burgos, km.23
E-28700 San Sebastian de
Los Reyes, Madrid
Tel:+ 34 334 65 65
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il :
73
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Rapamune 1 mg/1 ml soluzione orale (Sirolimus)
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti per altri
individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai
Suoi.
Contenuto di questo foglio illustrativo:
1.
Che cos'è Rapamune e a che cosa serve
2.
Prima di assumere Rapamune
3.
Come assumere Rapamune
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rapamune
6.
Altre informazioni
Il nome del Suo medicinale è Rapamune soluzione orale. Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg del
principio attivo sirolimus. Gli altri componenti sono: Polisorbato 80 e Phosal 50 PG (fosfatidilcolina,
glicol propilenico, mono-digliceridi, etanolo (1,5% – 2,5 %), acidi grassi della soia e ascorbil
palmitato).
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio di Rapamune è:
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito.
1.
Rapamune è prodotto da:
Wyeth Medica Ireland
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irlanda.
CHE COS'È RAPAMUNE E A CHE COSA SERVE
Rapamune appartiene ad un gruppo di farmaci definiti immunosoppressori. Aiuta a controllare il
sistema immunitario del Suo organismo dopo che Lei ha ricevuto un trapianto d’organo. E’ utilizzato
per impedire che il Suo organismo rigetti i reni trapiantati ed è normalmente usato in associazione a
farmaci chiamati ciclosporina e corticosteroidi.
Rapamune soluzione orale è fornito in bustine di alluminio laminato da 1 ml contenute in un astuccio
di cartone da 30 bustine
2.
PRIMA DI ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune non deve essere assunto:
se Lei è ipersensibile (allergico) a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rapamune
Faccia attenzione con Rapamune soprattutto:
se Lei ha problemi al fegato o ha avuto una malattia che può aver colpito il Suo fegato, ne informi
il Suo medico, poiché questo può influenzare la dose di Rapamune che Lei riceve.
i farmaci immunosoppressori possono diminuire la capacità del Suo organismo di combattere le
infezioni, e possono aumentare il rischio di sviluppare un tumore dei tessuti linfatici e della pelle.
74
Assunzione di Rapamune con cibo e bevande
Rapamune deve essere assunto sempre nelle stesse condizioni, in coincidenza dei pasti o lontano dai
pasti. Rapamune deve essere diluito solo con acqua o con succo d’arancia. Non assuma Rapamune con
succo di pompelmo.
Gravidanza
Durante il trattamento con Rapamune e nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento
deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. Se Lei è in dubbio, o ritiene di poter essere
in stato di gravidanza, ne parli al Suo medico.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Allattamento
Non è noto se Rapamune passa nel latte materno. Le pazienti che assumono Rapamune devono
interrompere l’allattamento al seno.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti
C’è una esperienza limitata per quanto riguarda l’utilizzo di Rapamune nei bambini e negli
adolescenti.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Rapamune sull’abilità alla guida e sull’utilizzo di
macchinari. Sebbene non si preveda che il trattamento con Rapamune influenzi l’abilità alla guida, se
Lei ha qualche dubbio consulti il Suo medico.
Informazioni importanti su un eccipiente di Rapamune
ATTENZIONE: questo medicinale contiene dall’1,5% al 2,5% di etanolo. Ogni dose da 2 mg
contiene fino a 50 mg di alcool. L’alcool può essere dannoso per chi soffre di alcoolismo, epilessia,
lesione o malattia cerebrale così come per le donne in stato di gravidanza e per i bambini. L’alcool
può modificare o aumentare l’effetto di altri farmaci.
Assunzione di altri farmaci:
Sta assumendo, o ha assunto recentemente qualsiasi altro farmaco, anche quelli non prescritti per Lei?
Alcuni farmaci possono interferire con l’azione di Rapamune. In particolare, è necessario che Lei
informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo:
qualsiasi altro agente immunosoppressivo esclusi ciclosporina o corticosteroidi.
farmaci antibiotici o antifungini utilizzati per il trattamento delle infezioni per esempio
rifampicina, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolo, fluconazolo,
itraconazolo, ketoconazolo.
Farmaci antipertensivi o farmaci per i problemi cardiaci inclusi nicardipina, verapamil e
diltiazem.
farmaci anti-epilettici inclusi carbamazepina, fenobarbital, fenitoina.
Farmaci impiegati per il trattamento dell’ulcera o di altri disturbi gastrointestinali come cisapride,
cimetidina, metoclopramide, bromocriptina ( impiegata nella cura del Parkinson e di vari squilibri
ormonali), danazolo (impiegato nel trattamento di disturbi ginecologici), o gli inibitori delle
proteasi (utilizzati nella cura dell’HIV)
3.
COME ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune è solo per uso orale. Assuma sempre Rapamune esattamente come Le ha indicato il Suo
medico. Se ha dei dubbi, deve chiedere al Suo dottore o al Suo farmacista.
75
Il Suo medico deciderà esattamente quale dose di Rapamune Lei deve assumere e con quale frequenza.
Segua esattamente le istruzioni del Suo medico e non cambi mai la dose di Sua iniziativa. Non smetta
di assumere il Suo farmaco senza che Le venga detto dal Suo medico.
Generalmente per un adulto il Suo medico prescriverà, al momento dell’intervento di trapianto renale,
una dose iniziale di 6 mg. In seguito Lei avrà bisogno di assumere, ogni giorno, una dose di 2 mg di
Rapamune, a meno che il Suo medico non disponga diversamente. La Sua dose può essere modificata
in funzione della concentrazione di Rapamune nel Suo sangue. Il Suo medico avrà bisogno di
effettuare un test ematico per determinare le concentrazioni di Rapamune.
Se Lei sta assumendo anche la ciclosporina, allora deve assumere i due farmaci a circa 4 ore di
distanza l’uno dall’altro.
Istruzioni su come diluire Rapamune
1.
2.
Prima di aprire la bustina, la comprima nell’area contrassegnata per spingere il contenuto nella
parte più bassa della bustina.
Apra con attenzione la bustina piegando l’area contrassegnata e poi tagliando con le forbici lungo
la linea tratteggiata.
Versi il contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, contenente
almeno 60ml di acqua o di succo d’arancia. Mescoli bene per un minuto e beva immediatamente.
Riempia nuovamente il bicchiere con almeno 120ml di acqua o di succo d’arancia, mescoli bene e
beva immediatamente. Nessun altro liquido, incluso il succo di pompelmo, deve essere usato per la
diluizione. La bustina deve essere utilizzata una sola volta e poi eliminata.
Se Lei assume una quantità di Rapamune superiore a quella prescritta
Se Lei ha assunto più farmaco di quanto Le era stato detto di assumere consulti un medico o si rechi
direttamente al pronto soccorso dell’ospedale più vicino. Porti sempre con se la bustina del farmaco,
anche se vuota.
Se dimentica di assumere Rapamune
Se dimentica di prendere Rapamune, lo assuma non appena se ne ricorda, ma non entro le 4 ore dalla
dose successiva di ciclosporina. Successivamente continui ad assumere i Suoi farmaci come di
consueto. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata, e assuma sempre
Rapamune e la ciclosporina a circa 4 ore di distanza l’una dall’altra. Se Lei dimentica completamente
di assumere una dose di Rapamune, deve avvertire il Suo medico.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i farmaci, Rapamune può avere effetti collaterali. Comunque, poiché Rapamune è assunto
in combinazione ad altri farmaci, gli effetti indesiderati non possono essere sempre attribuiti, con
assoluta certezza, a Rapamune.
Gli effetti collaterali più comuni sono dolore addominale, raccolta di liquido intorno al rene,
tachicardia, gonfiore, diarrea, ulcerazioni della bocca, cicatrizzazione anormale, dolori articolari,
deterioramento della massa ossea, epistassi, acne, rash ed infezioni ( per esempio polmonite, infezioni
del tratto urinario, infezioni renali). Meno frequentemente si è verificata anche una intossicazione del
sangue. Altri effetti collaterali possono comprendere: infiammazione del polmone o del pancreas.
Ci sono effetti collaterali di cui Lei potrebbe non essere consapevole mentre assume il Suo farmaco,
questi includono anomalie negli esami di laboratorio come variazioni nel numero delle cellule
ematiche o dei livelli di sostanze trasportate nel Suo sangue quali grassi, colesterolo e creatinina.
Durante il trattamento il Suo medico può prescriverLe delle analisi del sangue per misurare tali
cambiamenti.
76
Deve essere limitata l’esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando un abbigliamento
protettivo e utilizzando una crema solare dotata di elevato fattore di protezione, poiché è aumentato il
rischio di una neoplasia cutanea.
Se Lei è preoccupato per un qualsiasi effetto collaterale o se nota la comparsa di altri effetti non
menzionati in questo foglio illustrativo, informi il Suo medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE RAPAMUNE SOLUZIONE ORALE
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, in frigorifero. Gettare via la bustina dopo l’uso
singolo. Se necessario Lei può conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo (non più di 24 ore).
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull’astuccio di cartone.
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
77
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni su questo prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Tel/Tél:+32 1049 4711
France
Wyeth-Lederlé
Le Wilson 2
80, Avenue du General de Gaulle
Puteaux
F-92031 Paris la Défense Cedex
Tél:+33 41 02 7000
Österreich
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Storchengasse 1
A-1150 Wien
Tel:+43 222 89 1140
Denmark
Wyeth Lederle Denmark
Produktionsvej 24
DK-2600 Glostrup
Tlf:+45 44 88 88 05
Ireland
Wyeth Laboratories
765 South Circular Road
Islandbridg
Dublin 8
Tel:+3531 670 920
Portugal
Wyeth-Lederle Portugal
(Farma) Lda.
Rua Dr. António Loureiro
Borges, 2
Arquiparque - Miraflores
P-1495 Algés
Tel:+35 1 412 82 00
Deutschland
Wyeth-Pharma GmbH
Schleebrüggenkamp 15
D-48159 Münster
Tel:+49251 2040
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Via Nettunense, 90
I-04011 Aprilia (LT)
Tel:+39 06 927151
Suomi/Finland
Wyeth Lederle Finland
Rajatorpantie 41C
FIN-01640 Vantaa
Puh/Tlf::+ 3539 853 2066
Ελλάδα
Wyeth Hellas AEPE
Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου
GR-164 52 Αργυρούπολη
Αθήνα
Tηλ + 30 1 99 66 670
Luxembourg/Luxemburg
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tél:+32 1049 4711
Sverige
Wyeth Lederle Nordiska AB
Råsundavägen 1-3
S-171 24 Solna
Tlf:+46 8 470 3200
España
Wyeth Orfi SA
Ctra. De Burgos, km.23
E-28700 San Sebastian de
Los Reyes, Madrid
Tel:+34 334 65 65
Nederland
AHP Pharma B.V.
Postbus 255
NL-2130 AG Hoofddorp
Tel:+31 23 567 2567
United Kingdom
Wyeth Laboratories
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire SL6 0PH
Tel:+44 1628 604377
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il :
78
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Rapamune 2 mg/2 ml soluzione orale (Sirolimus)
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti per altri
individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai
Suoi.
Contenuto di questo foglio illustrativo:
1.
Che cos'è Rapamune e a che cosa serve
2.
Prima di assumere Rapamune
3.
Come assumere Rapamune
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rapamune
6.
Altre informazioni
Il nome del Suo medicinale è Rapamune soluzione orale. Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg del
principio attivo sirolimus. Gli altri componenti sono: Polisorbato 80 e Phosal 50 PG (fosfatidilcolina,
glicol propilenico, mono-digliceridi, etanolo (1,5% – 2,5 %), acidi grassi della soia e ascorbil
palmitato).
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio di Rapamune è:
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito.
1.
Rapamune è prodotto da:
Wyeth Medica Ireland
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irlanda.
CHE COS'È RAPAMUNE E A CHE COSA SERVE
Rapamune appartiene ad un gruppo di farmaci definiti immunosoppressori. Aiuta a controllare il
sistema immunitario del Suo organismo dopo che Lei ha ricevuto un trapianto d’organo. E’ utilizzato
per impedire che il Suo organismo rigetti i reni trapiantati ed è normalmente usato in associazione a
farmaci chiamati ciclosporina e corticosteroidi.
Rapamune soluzione orale è fornito in bustine di alluminio laminato da 2 ml contenute in un astuccio
di cartone da 30 bustine.
2.
PRIMA DI ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune non deve essere assunto:
se Lei è ipersensibile (allergico) a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rapamune
Faccia attenzione con Rapamune soprattutto:
se Lei ha problemi al fegato o ha avuto una malattia che può aver colpito il Suo fegato, ne informi
il Suo medico, poiché questo può influenzare la dose di Rapamune che Lei riceve.
i farmaci immunosoppressori possono diminuire la capacità del Suo organismo di combattere le
infezioni, e possono aumentare il rischio di sviluppare un tumore dei tessuti linfatici e della pelle.
79
Assunzione di Rapamune con cibo e bevande
Rapamune deve essere assunto sempre nelle stesse condizioni, in coincidenza dei pasti o lontano dai
pasti. Rapamune deve essere diluito solo con acqua o con succo d’arancia. Non assuma Rapamune con
succo di pompelmo.
Gravidanza
Durante il trattamento con Rapamune e nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento
deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. Se Lei è in dubbio, o ritiene di poter essere
in stato di gravidanza, ne parli al Suo medico.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Allattamento
Non è noto se Rapamune passa nel latte materno. Le pazienti che assumono Rapamune devono
interrompere l’allattamento al seno.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti
C’è una esperienza limitata per quanto riguarda l’utilizzo di Rapamune nei bambini e negli
adolescenti.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Rapamune sull’abilità alla guida e sull’utilizzo di
macchinari. Sebbene non si preveda che il trattamento con Rapamune influenzi l’abilità alla guida, se
Lei ha qualche dubbio consulti il Suo medico.
Informazioni importanti su un eccipiente di Rapamune
ATTENZIONE: questo medicinale contiene dall’1,5% al 2,5% di etanolo. Ogni dose da 2 mg
contiene fino a 50 mg di alcool. L’alcool può essere dannoso per chi soffre di alcoolismo, epilessia,
lesione o malattia cerebrale così come per le donne in stato di gravidanza e per i bambini. L’alcool
può modificare o aumentare l’effetto di altri farmaci.
Assunzione di altri farmaci:
Sta assumendo, o ha assunto recentemente qualsiasi altro farmaco, anche quelli non prescritti per Lei?
Alcuni farmaci possono interferire con l’azione di Rapamune. In particolare, è necessario che Lei
informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo:
qualsiasi altro agente immunosoppressivo esclusi ciclosporina o corticosteroidi.
farmaci antibiotici o antifungini utilizzati per il trattamento delle infezioni per esempio
rifampicina, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolo, fluconazolo,
itraconazolo, ketoconazolo.
Farmaci antipertensivi o farmaci per i problemi cardiaci inclusi nicardipina, verapamil e
diltiazem.
farmaci anti-epilettici inclusi carbamazepina, fenobarbital, fenitoina.
Farmaci impiegati per il trattamento dell’ulcera o di altri disturbi gastrointestinali come cisapride,
cimetidina, metoclopramide, bromocriptina ( impiegata nella cura del Parkinson e di vari squilibri
ormonali), danazolo (impiegato nel trattamento di disturbi ginecologici), o gli inibitori delle
proteasi (utilizzati nella cura dell’HIV)
3.
COME ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune è solo per uso orale. Assuma sempre Rapamune esattamente come Le ha indicato il Suo
medico. Se ha dei dubbi, deve chiedere al Suo dottore o al Suo farmacista.
80
Il Suo medico deciderà esattamente quale dose di Rapamune Lei deve assumere e con quale frequenza.
Segua esattamente le istruzioni del Suo medico e non cambi mai la dose di Sua iniziativa. Non smetta
di assumere il Suo farmaco senza che Le venga detto dal Suo medico.
Generalmente per un adulto il Suo medico prescriverà, al momento dell’intervento di trapianto renale,
una dose iniziale di 6 mg. In seguito Lei avrà bisogno di assumere, ogni giorno, una dose di 2 mg di
Rapamune, a meno che il Suo medico non disponga diversamente. La Sua dose può essere modificata
in funzione della concentrazione di Rapamune nel Suo sangue. Il Suo medico avrà bisogno di
effettuare un test ematico per determinare le concentrazioni di Rapamune.
Se Lei sta assumendo anche la ciclosporina, allora deve assumere i due farmaci a circa 4 ore di
distanza l’uno dall’altro.
Istruzioni su come diluire Rapamune
4.
5.
Prima di aprire la bustina, la comprima nell’area contrassegnata per spingere il contenuto nella
parte più bassa della bustina.
Apra con attenzione la bustina piegando l’area contrassegnata e poi tagliando con le forbici lungo
la linea tratteggiata.
Versi il contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, contenente
almeno 60ml di acqua o di succo d’arancia. Mescoli bene per un minuto e beva immediatamente.
Riempia nuovamente il bicchiere con almeno 120ml di acqua o di succo d’arancia, mescoli bene e
beva immediatamente. Nessun altro liquido, incluso il succo di pompelmo, deve essere usato per la
diluizione. La bustina deve essere utilizzata una sola volta e poi eliminata.
Se Lei assume una quantità di Rapamune superiore a quella prescritta
Se Lei ha assunto più farmaco di quanto Le era stato detto di assumere consulti un medico o si rechi
direttamente al pronto soccorso dell’ospedale più vicino. Porti sempre con se la bustina del farmaco,
anche se vuota.
Se dimentica di assumere Rapamune
Se dimentica di prendere Rapamune, lo assuma non appena se ne ricorda, ma non entro le 4 ore dalla
dose successiva di ciclosporina. Successivamente continui ad assumere i Suoi farmaci come di
consueto. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata, e assuma sempre
Rapamune e la ciclosporina a circa 4 ore di distanza l’una dall’altra. Se Lei dimentica completamente
di assumere una dose di Rapamune, deve avvertire il Suo medico.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i farmaci, Rapamune può avere effetti collaterali. Comunque, poiché Rapamune è assunto
in combinazione ad altri farmaci, gli effetti indesiderati non possono essere sempre attribuiti, con
assoluta certezza, a Rapamune.
Gli effetti collaterali più comuni sono dolore addominale, raccolta di liquido intorno al rene,
tachicardia, gonfiore, diarrea, ulcerazioni della bocca, cicatrizzazione anormale, dolori articolari,
deterioramento della massa ossea, epistassi, acne, rash ed infezioni ( per esempio polmonite, infezioni
del tratto urinario, infezioni renali). Meno frequentemente si è verificata anche una intossicazione del
sangue.
Altri effetti collaterali possono comprendere: infiammazione del polmone o del pancreas.
Ci sono effetti collaterali di cui Lei potrebbe non essere consapevole mentre assume il Suo farmaco,
questi includono anomalie negli esami di laboratorio come variazioni nel numero delle cellule
ematiche o dei livelli di sostanze trasportate nel Suo sangue quali grassi, colesterolo e creatinina.
81
Durante il trattamento il Suo medico può prescriverLe delle analisi del sangue per misurare tali
cambiamenti.
Deve essere limitata l’esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando un abbigliamento
protettivo e utilizzando una crema solare dotata di elevato fattore di protezione, poiché è aumentato il
rischio di una neoplasia cutanea.
Se Lei è preoccupato per un qualsiasi effetto collaterale o se nota la comparsa di altri effetti non
menzionati in questo foglio illustrativo, informi il Suo medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE RAPAMUNE SOLUZIONE ORALE
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, in frigorifero. Gettare via la bustina dopo l’uso
singolo. Se necessario Lei può conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo ( non più di 24 ore).
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull’astuccio di cartone.
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
82
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni su questo prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Tel/Tél+
32 1049 4711
France
Wyeth-Lederlé
Le Wilson 2
80, Avenue du General de Gaulle
Puteaux
F-92031 Paris la Défense Cedex
Tél:+ 33 41 02 7000
Österreich
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Storchengasse 1
A-1150 Wien
Tel:+ 43 222 89 1140
Denmark
Wyeth Lederle Denmark
Produktionsvej 24
DK-2600 Glostrup
Tlf:+ 45 44 88 88 05
Ireland
Wyeth Laboratories
765 South Circular Road
Islandbridg
Dublin 8
Tel:+ 3531 670 920
Portugal
Wyeth-Lederle Portugal
(Farma) Lda.
Rua Dr. António Loureiro
Borges, 2
Arquiparque - Miraflores
P-1495 Algés
Tel:+ 35 1 412 82 00
Deutschland
Wyeth-Pharma GmbH
Schleebrüggenkamp 15
D-48159 Münster
Tel:+ 49251 2040
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Via Nettunense, 90
I-04011 Aprilia (LT)
Tel:+ 39 06 927151
Suomi/Finland
Wyeth Lederle Finland
Rajatorpantie 41C
FIN-01640 Vantaa
Puh/Tlf::+ 3539 853 2066
Ελλάδα
Wyeth Hellas AEPE
Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου
GR-164 52 Αργυρούπολη
Αθήνα
Tηλ + 30 1 99 66 670
Luxembourg/Luxemburg
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tél:+ 32 1049 4711
Sverige
Wyeth Lederle Nordiska AB
Råsundavägen 1-3
S-171 24 Solna
Tlf:+46 8 470 3200
España
Wyeth Orfi SA
Ctra. De Burgos, km.23
E-28700 San Sebastian de
Los Reyes, Madrid
Tel:+ 34 334 65 65
Nederland
AHP Pharma B.V.
Postbus 255
NL-2130 AG Hoofddorp
Tel:+ 31 23 567 2567
United Kingdom
Wyeth Laboratories
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire SL6 0PH
Tel:+ 44 1628 604377
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il :
83
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Rapamune 5 mg/ 5 ml soluzione orale (Sirolimus)
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere questo medicinale.
• Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
• Se ha dei dubbi, si rivolga al Suo medico o al Suo farmacista.
• Questo medicinale è stato prescritto per Lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: infatti per altri
individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai
Suoi.
Contenuto di questo foglio illustrativo:
1.
Che cos'è Rapamune e a che cosa serve
2.
Prima di assumere Rapamune
3.
Come assumere Rapamune
4.
Possibili effetti indesiderati
5.
Come conservare Rapamune
6.
Altre informazioni
Il nome del Suo medicinale è Rapamune soluzione orale. Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg del
principio attivo sirolimus. Gli altri componenti sono: Polisorbato 80 e Phosal 50 PG (fosfatidilcolina,
glicol propilenico, mono-digliceridi, etanolo (1,5% – 2,5 %), acidi grassi della soia e ascorbil
palmitato).
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione
in commercio di Rapamune è:
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito.
1.
Rapamune è prodotto da:
Wyeth Medica Ireland
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irlanda.
CHE COS'È RAPAMUNE E A CHE COSA SERVE
Rapamune appartiene ad un gruppo di farmaci definiti immunosoppressori. Aiuta a controllare il
sistema immunitario del Suo organismo dopo che Lei ha ricevuto un trapianto d’organo. E’ utilizzato
per impedire che il Suo organismo rigetti i reni trapiantati ed è normalmente usato in associazione a
farmaci chiamati ciclosporina e corticosteroidi.
Rapamune soluzione orale è fornito in bustine di alluminio laminato da 5 ml contenute in un astuccio
di cartone da 30 bustine.
2.
PRIMA DI ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune non deve essere assunto:
se Lei è ipersensibile (allergico) a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rapamune
Faccia attenzione con Rapamune soprattutto:
se Lei ha problemi al fegato o ha avuto una malattia che può aver colpito il Suo fegato, ne informi
il Suo medico, poiché questo può influenzare la dose di Rapamune che Lei riceve.
i farmaci immunosoppressori possono diminuire la capacità del Suo organismo di combattere le
infezioni, e possono aumentare il rischio di sviluppare un tumore dei tessuti linfatici e della pelle.
84
Assunzione di Rapamune con cibo e bevande
Rapamune deve essere assunto sempre nelle stesse condizioni, in coincidenza dei pasti o lontano dai
pasti. Rapamune deve essere diluito solo con acqua o con succo d’arancia. Non assuma Rapamune con
succo di pompelmo.
Gravidanza
Durante il trattamento con Rapamune e nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento
deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace. Se Lei è in dubbio, o ritiene di poter essere
in stato di gravidanza, ne parli al Suo medico.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Allattamento
Non è noto se Rapamune passa nel latte materno. Le pazienti che assumono Rapamune devono
interrompere l’allattamento al seno.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti
C’è una esperienza limitata per quanto riguarda l’utilizzo di Rapamune nei bambini e negli
adolescenti.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari
Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Rapamune sull’abilità alla guida e sull’utilizzo di
macchinari. Sebbene non si preveda che il trattamento con Rapamune influenzi l’abilità alla guida, se
Lei ha qualche dubbio consulti il Suo medico.
Informazioni importanti su un eccipiente di Rapamune
ATTENZIONE: questo medicinale contiene dall’1,5% al 2,5% di etanolo. Ogni dose da 2 mg
contiene fino a 50 mg di alcool. L’alcool può essere dannoso per chi soffre di alcoolismo, epilessia,
lesione o malattia cerebrale così come per le donne in stato di gravidanza e per i bambini. L’alcool
può modificare o aumentare l’effetto di altri farmaci.
Assunzione di altri farmaci:
Sta assumendo, o ha assunto recentemente qualsiasi altro farmaco, anche quelli non prescritti per Lei?
Alcuni farmaci possono interferire con l’azione di Rapamune. In particolare, è necessario che Lei
informi il Suo medico o il farmacista se sta assumendo:
qualsiasi altro agente immunosoppressivo esclusi ciclosporina o corticosteroidi.
farmaci antibiotici o antifungini utilizzati per il trattamento delle infezioni per esempio
rifampicina, claritromicina, eritromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolo, fluconazolo,
itraconazolo, ketoconazolo.
Farmaci antipertensivi o farmaci per i problemi cardiaci inclusi nicardipina, verapamil e
diltiazem.
farmaci anti-epilettici inclusi carbamazepina, fenobarbital, fenitoina.
Farmaci impiegati per il trattamento dell’ulcera o di altri disturbi gastrointestinali come cisapride,
cimetidina, metoclopramide, bromocriptina ( impiegata nella cura del Parkinson e di vari squilibri
ormonali), danazolo (impiegato nel trattamento di disturbi ginecologici), o gli inibitori delle
proteasi (utilizzati nella cura dell’HIV)
3.
COME ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune è solo per uso orale. Assuma sempre Rapamune esattamente come Le ha indicato il Suo
medico. Se ha dei dubbi, deve chiedere al Suo dottore o al Suo farmacista.
85
Il Suo medico deciderà esattamente quale dose di Rapamune Lei deve assumere e con quale frequenza.
Segua esattamente le istruzioni del Suo medico e non cambi mai la dose di Sua iniziativa. Non smetta
di assumere il Suo farmaco senza che Le venga detto dal Suo medico.
Generalmente per un adulto il Suo medico prescriverà, al momento dell’intervento di trapianto renale,
una dose iniziale di 6 mg. In seguito Lei avrà bisogno di assumere, ogni giorno, una dose di 2 mg di
Rapamune, a meno che il Suo medico non disponga diversamente. La Sua dose può essere modificata
in funzione della concentrazione di Rapamune nel Suo sangue. Il Suo medico avrà bisogno di
effettuare un test ematico per determinare le concentrazioni di Rapamune.
Se Lei sta assumendo anche la ciclosporina, allora deve assumere i due farmaci a circa 4 ore di
distanza l’uno dall’altro.
Istruzioni su come diluire Rapamune
6.
7.
Prima di aprire la bustina, la comprima nell’area contrassegnata per spingere il contenuto nella
parte più bassa della bustina.
Apra con attenzione la bustina piegando l’area contrassegnata e poi tagliando con le forbici lungo
la linea tratteggiata.
Versi il contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, contenente
almeno 60ml di acqua o di succo d’arancia. Mescoli bene per un minuto e beva immediatamente.
Riempia nuovamente il bicchiere con almeno 120 ml di acqua o di succo d’arancia, mescoli bene e
beva immediatamente. Nessun altro liquido, incluso il succo di pompelmo, deve essere usato per la
diluizione. La bustina deve essere utilizzata una sola volta e poi eliminata.
Se Lei assume una quantità di Rapamune superiore a quella prescritta
Se Lei ha assunto più farmaco di quanto Le era stato detto di assumere consulti un medico o si rechi
direttamente al pronto soccorso dell’ospedale più vicino. Porti sempre con se la bustina del farmaco,
anche se vuota.
Se dimentica di assumere Rapamune
Se dimentica di prendere Rapamune, lo assuma non appena se ne ricorda, ma non entro le 4 ore dalla
dose successiva di ciclosporina. Successivamente continui ad assumere i Suoi farmaci come di
consueto. Non assuma una dose doppia per compensare la dose dimenticata, e assuma sempre
Rapamune e la ciclosporina a circa 4 ore di distanza l’una dall’altra. Se Lei dimentica completamente
di assumere una dose di Rapamune, deve avvertire il Suo medico.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i farmaci, Rapamune può avere effetti collaterali. Comunque, poiché Rapamune è assunto
in combinazione ad altri farmaci, gli effetti indesiderati non possono essere sempre attribuiti, con
assoluta certezza, a Rapamune.
Gli effetti collaterali più comuni sono dolore addominale, raccolta di liquido intorno al rene,
tachicardia, gonfiore, diarrea, ulcerazioni della bocca, cicatrizzazione anormale, dolori articolari,
deterioramento della massa ossea, epistassi, acne, rash ed infezioni ( per esempio polmonite, infezioni
del tratto urinario, infezioni renali). Meno frequentemente si è verificata anche una intossicazione del
sangue.
Altri effetti collaterali possono comprendere: infiammazione del polmone o del pancreas.
Ci sono effetti collaterali di cui Lei potrebbe non essere consapevole mentre assume il Suo farmaco,
questi includono anomalie negli esami di laboratorio come variazioni nel numero delle cellule
ematiche o dei livelli di sostanze trasportate nel Suo sangue quali grassi, colesterolo e creatinina.
86
Durante il trattamento il Suo medico può prescriverLe delle analisi del sangue per misurare tali
cambiamenti.
Deve essere limitata l’esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando un abbigliamento
protettivo e utilizzando una crema solare dotata di elevato fattore di protezione, poiché è aumentato il
rischio di una neoplasia cutanea.
Se Lei è preoccupato per un qualsiasi effetto collaterale o se nota la comparsa di altri effetti non
menzionati in questo foglio illustrativo, informi il Suo medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE RAPAMUNE SOLUZIONE ORALE
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, in frigorifero. Gettare via la bustina dopo l’uso
singolo. Se necessario Lei può conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve
periodo di tempo (non più di 24 ore).
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull’astuccio di cartone.
Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.
87
Altre informazioni
Per ulteriori informazioni su questo prodotto, si prega di contattare il rappresentante locale del titolare
dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
België/Belgique/Belgien
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Tel/Tél+
32 1049 4711
France
Wyeth-Lederlé
Le Wilson 2
80, Avenue du General de Gaulle
Puteaux
F-92031 Paris la Défense Cedex
Tél:+ 33 41 02 7000
Österreich
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Storchengasse 1
A-1150 Wien
Tel:+ 43 222 89 1140
Denmark
Wyeth Lederle Denmark
Produktionsvej 24
DK-2600 Glostrup
Tlf:+ 45 44 88 88 05
Ireland
Wyeth Laboratories
765 South Circular Road
Islandbridg
Dublin 8
Tel:+ 3531 670 920
Portugal
Wyeth-Lederle Portugal
(Farma) Lda.
Rua Dr. António Loureiro
Borges, 2
Arquiparque - Miraflores
P-1495 Algés
Tel:+ 35 1 412 82 00
Deutschland
Wyeth-Pharma GmbH
Schleebrüggenkamp 15
D-48159 Münster
Tel:+ 49251 2040
Italia
Wyeth Lederle S.p.A.
Via Nettunense, 90
I-04011 Aprilia (LT)
Tel:+ 39 06 927151
Suomi/Finland
Wyeth Lederle Finland
Rajatorpantie 41C
FIN-01640 Vantaa
Puh/Tlf::+ 3539 853 2066
Ελλάδα
Wyeth Hellas AEPE
Κύπρου 126 & 25ης Μαρτίου
GR-164 52 Αργυρούπολη
Αθήνα
Tηλ + 30 1 99 66 670
Luxembourg/Luxemburg
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Belgique/Belgien
Tél:+ 32 1049 4711
Sverige
Wyeth Lederle Nordiska AB
Råsundavägen 1-3
S-171 24 Solna
Tlf:+46 8 470 3200
España
Wyeth Orfi SA
Ctra. De Burgos, km.23
E-28700 San Sebastian de
Los Reyes, Madrid
Tel:+ 34 334 65 65
Nederland
AHP Pharma B.V.
Postbus 255
NL-2130 AG Hoofddorp
Tel:+ 31 23 567 2567
United Kingdom
Wyeth Laboratories
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire SL6 0PH
Tel:+ 44 1628 604377
Questo foglio illustrativo è stato approvato l'ultima volta il :
88