Fisiopatologia del sistema endocrino Il Diabete

Patologia e Fisiopatoloa generale
4/12/13
Prof. Fimiani
Fisiopatologia del sistema endocrino
Il Diabete
Per quanto riguarda l’apparato endocrino, quando venite interrogati non dovete limitarvi a dire
che l’ormone può essere aumentato o diminuito, cose che già sapete dalla fisiologia. Intanto
dovete conoscere quali sono le patologie in cui si ha un aumento della secrezione dell’ormone e
quali sono le patologie che determinano una diminuzione della secrezione dell’ormone, quindi
dovete applicare la patologia generale alla fisiopatologia generale. Oltre questo, dovete sapere le
alterazioni ormonali quali altri organi ed apparati coinvolgono nell’ambito dell’organismo e poi
naturalmente dovete avere molto chiare le varie sindromi endocrine tipo Cushing ecc ecc, che non
coinvolgono un singolo ormone, ma tutta un’intera ghiandola con delle conseguenze piuttosto
varie, che comportano altri tipi di patologie tipo diabete ecc ecc. Quindi, non dimenticate il ruolo
che gli ormoni hanno nell’ipertensione, il ruolo che gli ormoni hanno come procancerogeni,
dovete avere una visione molto ampia, che non è quella che avete dalla fisiologia. Degli ormoni la
domanda che ricorre più frequentemente riguarda la tiroide, l’ho sentita chiedere dalla
professoressa che chiede gli ipertiroidismi e anche gli ipotiroidismi e comunque altri ormoni
vengono fuori parlando di altre patologie o renali o del fegato, che abbiamo già visto, quindi
problemi ormonali non per un difetto specifico della ghiandola che li produce, ma per altre
patologie renali, epatiche ecc ecc. Gli ormoni sono un capitolo molto complesso che va
opportunamente collegato, quindi dovete studiare prima la fisiopatologia degli altri apparati
vedere se c’è qualcosa sull’endocrino e fare i dovuti collegamenti. Quando si parla degli altri
apparati l’endocrino viene fuori inevitabilmente, quando si parla di endocrino vengono fuori tutte
le grosse patologie dell’organismo, a parte poi il diabete che è una sorta di isola che va fatto molto
molto bene e che ha collegamenti a tutti i livelli dell’organismo.
Iniziamo a parlare della malattia diabetica, non esiste il solo diabete mellito, ma abbiamo tre
diabeti:
- ex diabete mellito, malattia diabetica
- diabete insipido
- diabete renale
Con il diabete insipido non ci dovrebbero essere problemi perché la glicemia non c‘entra niente,
invece con il mellito e il renale i problemi cominciano a porsi. Qual è la differenza fra i due? (Un
collega risponde e il professore comincia a dialogare con lui ma non si sente niente. Si comincia a
sentire qualcosa…..) Nel diabete mellito la glicemia com’è? E’ aumentata, mentre nel diabete
renale è normale. (Sparisce di nuovo)
Dunque la differenza fra il diabete mellito e il diabete renale è la glicemia: nel diabete mellito è
aumentata, nel renale è normale. Poi l’eziologia è completamente diversa, il diabete renale da che
cosa dipende? E’ una malattia fondamentalmente ereditaria dovuta a un deficit del
riassorbimento, che avviene per mezzo di recettori e trasportatori, che si trovano a livello
dell’epitelio del tubulo renale. Per sapere bene il diabete renale dovete rispolverarvi come avviene
il riassorbimento del glucosio a livello renale. Quindi, un deficit ereditario a livello di recettori e
trasportatori comporta che il glucosio non può essere riassorbito.
Importantissima è la definizione di diabete mellito o malattia diabetica, in cui dobbiamo
comprendere i vari tipi di diabete che hanno meccanismi etiopatogenetici differenti. La definizione
deve essere onnicomprensiva ed è: la malattia diabetica è una sindrome disendocrinia,
dismetabolica, che parte come una patologia che riguarda uno o più ormoni però coinvolge tutti e
tre i tipi di metabolismi (glucidico, lipidico e protidico). Quindi una sindrome disendocrinia e
dismetabolica dovuta a deficit di AZIONE (sottolineatelo tre volte) insulinica, non mi dite a deficit
insulinico perché così definite un solo tipo di diabete, quello insulino-dipendente, però sapete che
esistono anche diabetici insulino-indipendenti in cui l’insulina è presente, è normale, è presente
più del normale, ma il soggetto è diabetico lo stesso e quindi se gli diamo quella definizione è
troppo limitativa, invece quando parlate di “azione insulinica” comprendete qualunque tipo di
alterazione che riguardi o l’ormone oppure le cellule che lo producono o le interrelazioni fra i vari
ormoni o un problema di recettori.
Può essere dovuta a predisposizione ereditaria, ma non in tutti i diabetici c’è predisposizione
ereditaria (nel 90% dei casi, e forse più, si), quindi può essere dovuta tranne alcune eccezioni a
predisposizione ereditaria, poi vedremo quale e una cosa molto importante da mettere in testa è
l’organo bersaglio della malattia diabetica: il microcircolo. Non mi dite la retina, il cervello, il rene
perché in ognuno di questi c’è il microcircolo; poi non si sa per quale motivo non colpisce sempre
lo stesso organo, ma, a seconda dell’individuo, può colpire organi diversi sempre caratterizzati da
un elevato microcircolo, quindi in uno può causare una retinopatia, in altri un’alterazione a livello
cerebrale, in altri a livello cardiaco e quindi favorisce le sintomatologie infartuali, in altri a livello
renale; l’unico organo che a livello di microcircolo non viene interessato dalla malattia diabetica è
il fegato, il motivo è sconosciuto.
Come complicanze del diabete si parla, oltre che della neuropatia, della vasculopatia diabetica che
vi trae sempre in inganno, ma entrambe sono sempre conseguenze di alterazioni a livello del
microcircolo. Le fibre nervose devono essere sempre ben irrorate, se vengono alterati i capillari
che si portano al nervoso periferico si avrà una sintomatologia a carico del nervoso periferico. Le
angiopatie, le conseguenze che può avere il diabete sui nostri vasi non sono effetto diretto del
diabete sui nostri vasi, ma sui capillari che irrorano i nostri vasi. Infatti, le arterie, che hanno delle
tonache molto spesse, non potrebbero ricevere ossigeno se non ci fossero i vasa vasorum, che
sono i capillari che nutrono la parte più interna, escluso l’endotelio, la tonaca media e la tonaca
avventizia. Quindi le alterazioni a carico dei vasa vasorum comportano poi la vasculopatia del
diabete. Ecco perché il diabete è una malattia che come conseguenze colpisce tutte le parti
dell’organismo e, sapendo questo, vi potrete spiegare qualunque tipo di complicanza diabetica che
vedrete nel corso del vostro studio, per esempio: perché colpisce la retina? Perché nella retina ci
sono un sacco di capillari.
Vediamo cosa fa il diabete a livello dei capillari: praticamente i capillari presentano un
inspessimento della membrana basale ad opera di una sostanza acidofila Pas positiva, invece le
arteriole presentano inspessimento dell’intima per deposizione sottoendoteliale di materiale ialino.
Queste alterazioni di tipo degenerativo da cosa sono determinate? Nella malattia diabetica si ha
iperglicemia, che effetto ha il glucosio sulle proteine? Quando ce n’è troppo perché diventa
dannoso? Perché determina la glicosilazione delle proteine. Questa reazione ve la andate a
studiare bene con tutte le conseguenze che comporta. Non a caso oggi per studiare gli effetti del
diabete si ricerca l’emoglobina glicata, che è la proteina più facile da prelevare, ma l’effetto che ha
sull’emoglobina ce l’ha su tutte le altre proteina e in particolare a livello dell’endotelio. Così i
capillari perdono elasticità, diventano rigidi e si ha facilmente la rottura di questi capillari. Ogni
volta che se ne rompe uno, il tessuto irrorato da quel capillare non viene più ossigenato, avrete
un’ischemia con conseguente necrosi. Se il tessuto può rigenerare, si avrà la rigenerazione
essendo una forma molto piccola, ma quando non può rigenerare come il nervoso, il problema è
definitivo.
La retina per esempio è tessuto nervoso anche se periferico, quando si ha la rottura di un capillare
retinico, si ha la necrosi della parte di retina che veniva irrorata da quel capillare. Quando all’inizio
sono poche zone non ci si fa caso, ma col tempo si accumulano e si creano delle zone in cui la
visione non esiste più. Ecco perché la retinopatia diabetica porta a cecità progressivamente, a
meno che non si hanno dei processi più violenti in cui si ha la rottura improvvisa di un vaso
importante e in quel caso si ha l’accecamento improvviso del diabetico. Si ha riempimento di
sangue della zona sopraretinica e il paziente perde la vista nell’arco di pochi minuti. Ovviamente lo
stesso avviene a livello del SNC e si hanno dei piccoli ictus che si possono accumulare, idem a
livello renale.
Il diabete è una malattia cronica, cioè i suoi effetti si vedono gradualmente nel tempo. Può
cominciare a età molto diverse e prima comincia peggio è, perché se comincia in una persona
ottantenne voi medici che fate? Assolutamente niente, un ottantenne non si mette a dieta nella
maniera più assoluta. Il diabete è una malattia che dà i suoi effetti in venti-trenta anni, ragion per
cui… ancora non siamo arrivati a persone che campano 120 anni, per cui 90-95 anni mi pare che si
può accontentare; è inutile stressare un paziente, basta solo mantenere la glicemia bassa con
antidiabetici orali.
Quindi, definizione di diabete, possibilità di predisposizione genetica, la malattia diabetica cosa
colpisce e con quali meccanismi: queste sono le cose importanti da sapere anche perché poi le
terapie si basano su questo.
Ora vediamo le cose in maniera un po’ più approfondita per quanto riguarda la
questione
dell’ereditarietà. L’ereditarietà del diabete è molto complessa in quanto abbiamo:
- le forme su base autoimmunitaria, non insulino-dipendenti
- le forme su base non immunologica, insulino-dipendenti.
Con tutta una serie di forme un po’ mescolate che partono in un modo e poi innescano l’altro
processo.
Per quanto riguarda le forme ereditarie classiche del diabete non giovanile, quello che si manifesta
in età adulta, le ipotesi più recenti dicono che non dipende da un solo gene, ma da una serie di
geni e ogni giorno se ne trovano altri, nei pazienti diabetici si fa la mappa dei geni e si vede quali
sono i geni alterati e se trovano diversi, che però sono diversi da persona a persona anche fra
consanguinei; quindi è una genetica complicata e quindi questi geni da soli, singolarmente, non
sarebbero in grado di determinare la malattia, ma ci vuole una sinergia di geni che insieme
determinano la malattia. E’ stato individuato un gene principale protagonista che è autosomico
recessivo per le forme giovanile e dominante per le forme non giovanile, che è a bassa penetranza,
e variabile espressività, a cui si associano i geni modificatori. Però l’assenza del gene principale non
mette a riparo dal diabete, perché l’insieme degli altri geni modficatori possono arrivare a dare la
malattia, ecco perché la genetica del diabete è estremamente complessa.
Poi abbiamo ancora il lato autoimmunitario, quello che si eredita è la suscettibilità alle malattie
autoimmuni: infatti, è stato visto che nell’ambito delle stesse famiglie dove ci sono diabetici su
base autoimmune ci sono altri che non hanno il diabete, ma che hanno altri tipi di malattie sempre
su base autoimmunitaria. Quindi in questo caso la predisposizione ereditaria è quella alle malattie
autoimmuni in cui sono chiamati in causa geni HLA DL/Q correlati che amplificano o innescano le
malattie autoimmuni, quindi vi riguardate bene tutto il capitolo dell’ autoimmunità. Ora che sia
chiaro non è il sistema HLA che provoca il diabete, il sistema HLA serve solo per capire se si è
predisposti o meno alle malattie autoimmuni. Ci sono persone che hanno un certo HLA che sono
più predisposti alle malattie autoimmuni, ma non sono questi geni a determinare la malattia.
Molto probabilmente questi geni, a livello del cromosoma, sono in vicinanza dei geni responsabili
e quindi quando avviene il crossing over o vengono ereditati, si eredita l’HLA compresi i geni che ci
sono vicini e quindi c’è una maggiore predisposizione. Però può capitare anche che in seguito al
crossing over si staccano quei geni e quindi una persona che ha un determinato HLA per cui
dovrebbe essere predisposta poi in realtà non è predisposta perché ha ereditato l’HLA, ma non
quei geni. Quindi mi raccomando non sono i geni che codificano per l’HLA a determinare il diabete,
ma sono un indice di probabilità.
L’ereditarietà del diabete quindi viene definita poligenica e multifattoriale, perché sia nel caso del
diabete nell’adulto, in cui si eredita il gene protagonista, e vi ho detto che sono necessari molti
geni per avere la malattia diabetica, sia per quanto riguarda la predisposizione a livello
autoimmunitario, non è un solo gene, ma sono tanti geni che agendo sinergicamente determinano
l’insorgenza della malattia autoimmune, quindi è una malattia poligenica. Ed è multifattoriale
perché non basta soltanto avere l’habitus, i geni che predispongono alla malattia, ma si devono
verificare delle condizioni esterne che permettono l’insorgenza della malattia.
Nel caso del diabete nell’adulto i fattori esterni che possono influire sono l’alimentazione: la
persona che pur essendo predisposta al diabete si sa regolare con l’alimentazione il diabete non lo
prederà mai. Vi faccio l’esempio di mia nonna, figlia di un diabetico morto a causa del diabete.
Quando è nato mio padre lei aveva 20 anni e ha avuto un’infezione puerperale e, a quel tempo,
l’avevano messa a dieta non so per quale motivo e non so perché dai 20 anni questa dieta lei l’ha
continuata per tutta la vita e il diabete non l’ ha mai preso. Mio padre giustamente ha ereditato il
diabete, però siccome mangiava parecchio poi la malattia a una certa età è venuta fuori
inevitabilmente. Però l’alimentazione non è l’unico fattore, quali altri fattori sono importanti nella
genesi della malattia diabetica? La vita sedentaria è relativa, perché è sempre legata
all’alimentazione. Lo stress, una volta del tutto ininfluente, oggi supera anche l’alimentazione. Se
le nostre cellule Beta non sono sane e robuste si esauriscono. Nello stress sono stimolati tantissimi
ormoni che hanno effetti sull’insulina e sul metabolismo.
Per quanto riguarda le forme su base immunologica il diabete non compare subito, ma è
necessario che la suscettibilità autoimmunitaria venga attivata, stimolata e chi è che può
stimolare? Le infezioni e quali tipi di infezioni? Le infezioni nell’uomo le possono determinare
batteri, miceti, protozoi, viroidi, rickettsie e virus… Le malattie più comuni sono quelle su base
virale; in seguito ad un’infezione virale, anche una semplice influenza, può scattare il meccanismo
autoimmunitario e come scatta il meccanismo autoimmunitario? Avendo fatto l’immunologia
dovreste saperlo alla perfezione: possiamo avere o il classico virus citopatico che infetta le cellule
Beta e le lisa e in questo caso va da se che uno diventa diabetico, ma sono forme rarissime. In
genere è conseguenza di una malattia virale che con le cellule Beta non ha nulla a che fare in
maniera diretta. Come innescano i virus le forme autoimmuni? (Un collega risponde ma non si
sente niente, comincia il solito dialogo) ….se il virus integra il suo corredo genetico in quello
cellulare vengono sintetizzate delle proteine virali che vengono esposte legate a molecole MHC1
sulla superficie della cellula (ancora dialogo silenzioso, mi dispiace).
Per quanto riguarda poi tutti i tipi di diabete abbiamo: insulino-dipendete, insulino-indipendente
e alcune forme MODY, che sono forme simili a quelle dell’adulto, ma che compaiono nei giovani,
nei bambini. Normalmente nel bambino dovrebbero comparire solo le forme su base
autoimmunitaria, non si aspetta l’età adulta per vedere il diabete su base autoimmune; poi però
abbiamo la forma MODY che è un diabete tipo quello dell’adulto non su base immunitaria che
compare nel bambino.

Nel diabete di tipo 2 la ricerca di geni responsabili della malattia ha portato
all’identificazione di vari loci, ma nessuno sembra avere un ruolo di spicco: il gene
dell’insulina, la mutazione però c’è solo nello 0,5% dei pazienti, il gene del recettore
dell’insulina, il gene del substrato 1 del recettore dell’insulina, il gene della glicogeno
sintetasi, il gene del glut2, il gene del glut 4: soltanto il sinergismo può giustificare.
Poi c’è una forma particolare del diabete di tipo 2, quindi il MODY significa Maturity onset
diabetes of the young, insorge al di sotto dei 24 anni, è autosomica dominante e c’è una
variazione nel gene della glucosochinasi, non sempre presente, nella maggior parte dei casi
però si. Oltre questo gene può essere mutato anche il gene HNF1alfa e HNF4alfa cioè
Hepatocyte Nuclear Factor, localizzati sul braccio lungo del cromosoma 20 il primo e sul
braccio lungo del cromosoma 12 il secondo.
Ipotesi più recenti sui meccanismi che conducono alla morte delle cellule beta pancratiche
chiamano in causa una delle vie principali di controllo dell’apoptosi, quella del Fas Ligando.

Per quanto riguarda invece il diabete di tipo 1, in alcuni casi sono coinvolti dei fattori che
non sono diabetogeni, che però nell’ambito di una predisposizione vengono ad assumere
un ruolo importante. Si può avere un coinvolgimento della Beta Caseina del latte vaccino,
che è simile, ma non identica a quella umana e presenta una sequenza amminoacidica
differente. Nei confronti di questa Beta caseina che non viene riconosciuta ovviamente
self, negli individui sempre predisposti al diabete autoimmune, vengono prodotti, cioè si
riscontra una reazione cellulare di tipo T nei parenti di primo grado dei soggetti con diabete
di tipo 1. E nei soggetti affetti da questo tipo di diabete sono stati trovati anticorpi
anticaseina. Siccome il latte vaccino tutti quanti lo beviamo ecco che si instaura
immediatamente il processo immunologico, sempre in individui geneticamente
predisposti. Poi è stata notata un’omologia molecolare tra proteine virali e autoantigeni
Beta cellulari, le proteine virali importanti sono una del Citomegalovirus, una del virus della
Rosolia, gli amminoacidi 32 47 della proteina T2C del Coxsackievirus B e la proteina P76 dei
Retrovirus, quindi sono virus molto comuni che sono alla base di queste risposte
autoimmunitarie per omologia con auto antigeni Beta cellulari. Quindi praticamente gli
anticorpi prodotti contro il virus che si trova all’interno della cellula, poi possono agire sui
recettori esposti all’esterno.
Questo per dimostrarvi perché eredità poligenica e multifattoriale.
Veniamo alla classificazione del diabete, quella più comune:



Diabete di tipo 1: caratterizzato da distruzione delle cellule Beta pancreatiche con
meccanismo autoimmune ed in circolo sono presenti autoanticorpi che si chiamano ICA,
anti GAD e anti IA2 e anti insulina;
Diabete di tipo 2: si ha un difetto secretorio a livello delle cellule Beta, che può essere
legato a insulina resistenza che si instaura progressivamente nel fegato.
Altri:
- MODY dovuto sempre ad alterazioni delle cellule Beta nella secrezione dell’insulina
- Diabeti per difetti genetici legati alla molecola dell’insulina, sapete che la molecola
dell’insulina per essere attiva deve perdere il peptide C se la molecola dell’insulina non
perde il peptide C non è attiva, oppure se ci sono delle alterazioni di amminoacidi nella
catena diventa inattiva.
- Malattie del pancreas esocrino, patologie neoplastiche oppure infettive, infiammatorie
che determineranno un’alterazione della sua funzionalità
- Varie endocrinopatie che possono creare uno squilibrio fra gli ormoni ipoglicemizzanti e
gli ormoni iperglicemizzanti a favore degli ormoni iperglicemizzanti (glucagone e ormoni
glucocorticoidi),
- Forme indotte da farmaci e sostanze chimiche, tipo allossana
- Forme infettive quando praticamente viene preso di mira il pancreas dall’agente
eziologico e quindi crea un processo infiammatorio
- Diabete gestazionale che si manifesta in gravidanza solamente.
Qui ho trovato una nota molto interessante circa i geni dell’HLA: i geni HLA denominati IDDM1 e
quelli della regione BNTR (non si capisce se dica davvero queste lettere e non riesco a verificare su
Internet), che è contigua al gene dell’insulina detta IDDM2 ecco perché quando si eredita quel tipo
di HLA è molto probabile che si erediti anche l’alterazione del gene dell’insulina che si trova in
contiguità. Così vi ho dato nome e cognome e li potete anche dire ma non è assolutamente
indispensabile.
Ancora per quanto riguarda l’etiopatogenesi avevamo due correnti di ipotesi, che poi sono state
date entrambe valide, la cosiddetta ipotesi centrale pancreatica e quella periferica o
extrapancreatica e allora possiamo avere:
- Un difetto del glicorecettore della cellula beta insulare, se questo è alterato la cellula Beta non
può rispondere e questa è una malattia ereditaria a tutti gli effetti, poi abbiamo i fattori
antagonisti ed inibitori
- I vari ormoni di per sé non determinano il diabete però in caso di predisposizione possono
entrare come fattore esterno non all’organismo ma alla cellula Beta del pancreas.
- Fattori plasmatici come la sinalbumina di Vallans Owen (l’ho scritto come il prof lo ha
pronunciato), l’insulina coniugata ad alto peso molecolare e la proinsulina che hanno effetto
inibente in quanto competono per i recettori dell’insulina normale, competono, li bloccano e
quindi impediscono l’azione insulinica.
- Le forme di insulina circolante che sono molto importanti perché dovremmo avere in circolo
l’insulina libera e quella coniugata, dall’attività biologica diversa, se la dinamica è alterata e
prevale quella meno attiva avremo la diminuzione dell’attività dell’insulina.
- Anomalie della molecola dell’insulina che sono ereditarie, anticorpi anti insulina e anti cellula
Beta e qua ritorniamo su quelle forme a base autoimmune
- Ridotta sensibilità negli organi bersaglio all’ormone per alterazione strutturale primitiva della
membrana basale
- Iposecrezione dell’ormone perché una delle vie metaboliche di sintesi dell’ormone è alterata
Ovviamente quando la malattia arriva negli stadi terminali si ha il coma, si hanno i comi diabetici: - coma chetoacidosico che si ha quando il glucosio non può essere utilizzato dalle cellule perché
non entra nelle cellule e ovviamente si ha la formazione dei corpi chetonici, i quali in eccesso
abbassano il pH ematico anche di poco, ma il cervello è particolarmente sensibile a queste
variazioni e quindi si ha il coma; coma chetoacidosico che si ha quindi solo negli individui in cui si
ha l’impossibilità del glucosio di entrare nelle cellule.
- Coma iperosmolare che si verifica solo quando la glicemia arriva a valori molto molto alti, in
questo caso succede che il glucosio per azione di massa riesce a entrare nelle cellule anche se i
recettori sono alterati e quindi non si ha formazione di corpi chetonici, però l’eccesso di glucosio in
circolo attira acqua dalle cellule e qual è la parte di organismo che non può sopportare la perdita
di liquidi neanche minimi? Le cellule cerebrali e quindi si ha il coma iperosmolare.
- Coma iperlatticidemico o acidosico senza acidosi, questo si verifica soltanto nel paziente
diabetico in cui si venga a creare la situazione ipossica a livello epatico, renale e splenico che
ostacola la conversione dell’acido lattico quindi rimangono concentrazioni elevate di acido lattico
tali da abbassare il pH.
Marta Catalfamo