Capitolo campione

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1. Le anemie
Andrea Gallamini, Daniele Mattei
1.1 Definizione
Anemia viene definita la condizione in cui esiste una insufficiente quantità di globuli rossi per rifornire i tessuti in maniera adeguata di ossigeno. In pratica, vengono valutati i seguenti tre parametri: 1) l’emoglobina (Hb), 2) l’ematocrito (Ht) e 3) il numero dei globuli rossi (RBC = Red Blood Cells). Con gli attuali strumenti automatici
di conteggio elettronico, gli unici valori che vengono effettivamente misurati sono il
numero di globuli rossi, le concentrazioni di emoglobina e il volume corpuscolare
medio (MCV). Per tale ragione, il valore attualmente più in uso e universalmente accettato è il valore di Hb. La maggior parte degli Autori definisce come valore normale per l’uomo e la donna adulti un valore rispettivamente superiore a 14 o 12 g/dl (1).
Il range dei limiti superiori o inferiori di normalità tuttavia varia a seconda di età, sesso, razza e regione geografica. Tuttavia, in una analisi condotta su circa 12.000 soggetti sani, i valori di normalità dimostravano un limite inferiore di 13,2 e 11,5 g/dl per
l’uomo e la donna, rispettivamente. Circa il 25% dei soggetti anziani (al disopra di 65
anni) dimostra valori normali inferiori a tali limiti, in assenza di qualunque causa nota di anemia, e pertanto, nel valutare un paziente anziano anemico vanno considerati valori soglia di normalità lievemente inferiori (2). Nell’età infantile, viceversa, i
valori normali di emoglobina alla nascita sono 14 g/dl, discendono a 12 g/dl a un mese di vita, intorno all’anno si attestano intorno a 11 g/dl, quindi lentamente risalgono, rimanendo tuttavia a livello inferiore rispetto ai limiti dell’adulto fino a circa 15
anni. Tale fenomeno è noto come anemia fisiologica dell’infanzia (3).
Limitazioni all’uso di Hb come criterio per definire l’anemia dipendono dalle variazioni del volume plasmatico, come si verifica in corso di gravidanza o di splenomegalia,
in cui tale volume aumenta, o di ustione o stress, in cui si riduce. Inoltre le anemie da
alterata affinità per l’ossigeno sono caratterizzate da variazione di Hb sproporzionale
alla reale diminuita capacità di trasporto di ossigeno, mentre nella perdita acuta di sangue, in cui alla perdita di globuli rossi si associa una massiva dispersione di plasma, i valori di emoglobina subito dopo l’emorragia sono normali o solo lievemente ridotti
1.2 Fisiopatologia
La sintomatologia presentata dai pazienti con anemia dipende in gran parte dalla
diminuita disponibilità tessutale di O2. L’ipossia tessutale si verifica quando la pres1. Le anemie
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sione arteriosa di O2 (PaO2) scende al di sotto di una certa soglia, che varia a seconda dei tessuti: il normale trasporto medio di O2 ai tessuti è 20 ml/dl, con valori
di Hb fisiologici compresi tra 14 e 15 g/dl; poiché 1 g di Hb trasporta 1,34 ml O2,
per valori di Hb di 14 g/dl si avrà una disponibilità tessutale di 18,76 ml O2. Per valori di 7 g/dl si avranno valori di 9,38 ml (<10 ml/dl). Poiché il fabbisogno di O2 varia tra i diversi tessuti da 5 ml/dl per la cute fino a 20 ml/dl per cuore e cervello, i
sintomi legati all’anemia si verificheranno al di sotto di una offerta media tessutale
di 10 ml di O2, corrispondenti a 7-8 g Hb/dl (4). Esistono tuttavia meccanismi fisiologici di adattamento alla ipossia che ridistribuiscono il flusso sanguigno privilegiando i tessuti a maggiore estrazione di O2, quali miocardio e cervello. Molti di questi effetti sono mediati da un fattore chiamato HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor).
Questo fattore, che in realtà è un complesso di più proteine (HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α
e HIF-1β), viene liberato dai tessuti in risposta all’ipossia, e ne sono state documentate le seguenti attività:
– incremento della produzione di energia mediante derepressione dei geni codificanti per enzimi glicolitici;
– derepressione di geni codificanti proteine vasomotorie;
– incremento della produzione di eritropoietina (EPO) (azione prevalente della
sub-unità HIF-2α);
– blocco del promoter del gene della epcidina a livello epatico: il blocco di epcidina aumenta la disponibilità tessutale di Fe e stabilizza tutti e tre gli eterodimeri
HIF-α (5).
Entrambi i peptidi sono prodotti da tutti i tessuti ipossici, sia pure con differenze:
per lo più a livello epatico e renale, ma anche del tessuto emopoietico. La degradazione di entrambi i peptidi viene inibita dalla molecola di eme nella forma deossigenata. Altri meccanismi di compenso comprendono l’incremento di produzione
intracellulare di 2,3 DPG (2-3-difosfoglicerato), con conseguente riduzione della
affinità dell’emoglobina per O2 e maggiore disponibilità tessutale di quest’ultimo.
Inoltre, per valori di Hb inferiori a 7 g/dl, si verifica un incremento della gittata
cardiaca e un incremento della frequenza respiratoria per aumentare rispettivamente
la portata tessutale di O2 ai tessuti e la ossigenazione dell’emoglobina.
1.3 Epidemiologia
Tra le anemie la prevalenza di gran lunga maggiore spetta a tre grandi gruppi di anemie ipoproliferative (da insufficienza midollare): l’anemia sideropenica, l’anemia
da emorragia acuta e l’anemia da infiammazione cronica. Le anemie da difetti maturativi (sia congenite che acquisite), le anemie emolitiche (sia congenite che acquisite), le anemie da mieloftisi e da riduzione della EPO costituiscono una evenienza
assai più rara. Le anemie sideropeniche costituiscono una della cause più frequenti
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ie iporigenerative
Anem
Sanguinamento
Infiammazione
Emolisi
∗
An
om
ali
em
atu
rat
ive
Deficit di ferro
∗
Danno midollare
Riduzione eritropoietina
Fig. 1.1 – Prevalenza dei diversi tipi di anemia. Si stima che oltre il 75%
di tutte le anemie sia di tipo iporigenerativo e la maggior parte di queste
derivi da un’alterata emopoiesi per carenza marziale.
(Da Hillman e Finch, 1974).
di anemia, specie nell’età infantile e adulta, e si valuta che più di due miliardi di
persone nel mondo, sia nei Paesi sottosviluppati che nell’emisfero occidentale, soffrano di tale affezione. L’anemia da infiammazione cronica viceversa riguarda le persone anziane: la prevalenza di tale disturbo è dell’11% negli uomini e del 12% nelle
donne, per salire fino al 30-44% sopra gli 85 anni. La prevalenza di tale disturbo in
queste fasce di età è correlata alla co-morbidità: con l’aumentare delle patologie associate aumenta anche la prevalenza dell’anemia. Tra le anemie da difetto maturazionale, la prevalenza maggiore spetta alle talassemie: questo gruppo di disordini
rappresentano la malattia genetica più comune, e l’incidenza (distribuita in un’ampia fascia geografica che tocca il bacino del Mediterraneo, il Medio Oriente, il subcontinente indiano, l’Estremo Oriente, la Melanesia e le isole del Pacifico) è stata
recentemente stimata in quasi 300 milioni di persone affette.
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ANEMIE RELATIVE
1. MACROGLOBULINEMIA
2. GRAVIDANZA
3. ATLETI
ANEMIE ASSOLUTE
1. DA DIMINUITA PRODUZIONE
{
DIFETTO CELLULA
STAMINALE
Anemia aplastica
Anemia in leucemia acuta (LA)
o sindrome mielodisplastica (MDS)
{ Anemia pura
Insufficienza renale
ACD: anemia da malattia infiammatoria cronica.
Endocrinopatia
DIFETTO CELLULA
PROGENITORE
{ Anemia megaloblastica
¤
Anemia da carenza marziale
}
Talassemia
Emoglobinopaie
Carenze enzimatiche congenite
DIFETTO CELLULA
PRECURSORE
ACQUISITE
EREDITARIE
2. DA AUMENTATA DISTRUZIONE O PERDITA
{
EREDITARIE
Difetto di membrana
Alterazioni della globina
Alterazioni enzimatiche
{ Microangiopatica
ACQUISITE
Fig. 1.2
Da anticorpi
Ipersplenismo
Perdita acuta di sangue
– Classificazione patogenetica delle anemie.
1.4 Approccio generale al malato
Valutazione iniziale
In passato, nell’inquadramento nosografico delle anemie, il capitolo della classificazione di tale eterogeneo gruppo di disordini si è sempre basato su criteri di tipo fisiopatologico, funzionale o morfologico. Dal punto di vista del clinico che si trova a
dover risolvere rapidamente alcuni problemi urgenti al letto del paziente, tuttavia,
l’inquadramento basato sugli aspetti morfologici risulta il più efficace. Nella valu4
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tazione del paziente anemico molti dettagli possono permettere un orientamento,
e pertanto molta attenzione verrà riposta su ciascun indizio che possa emergere nell’approcio con il malato.
Anamnesi familiare. Da ricercare accuratamente nel sospetto di una malattia emolitica ereditaria, o in presenza di difetti della coagulazione.
Anamnesi personale. L’occupazione del paziente, i suoi hobby, il suo tempo libero
possono essere importanti per assunzione di farmaci, solventi, bevande alcoliche o
tossici ambientali.
Anamnesi farmacologica. Per quanto riguarda i farmaci risulta fondamentale
escludere l’assunzione di FANS nell’anziano per patologie di tipo degenerativo
osteo-articolare: in tale fascia di età infatti l’effetto gastrolesivo di tali farmaci può
essere nel contempo più facile e più subdolo. Anche l’automedicazione con inibitori della pompa protonica può celare una gastrite cronica o lesioni ulcerative misconosciute, che possono causare microstillicidio ematico cronico e occulto.
Anamnesi fisiologica. Nel sesso femminile risultano di estrema importanza il ritmo
e l’entità dei flussi mestruali. Abitudini alimentari, specie nell’anziano, per quanto
riguarda l’assunzione di alimenti ricchi o privi di vitamina B12, e nell’infanzia, viceversa, l’assunzione i cibi poveri di ferro (come il latte) dove il rapido accrescimento predispone alla carenza marziale. Le alterazioni dell’alvo ricoprono pari importanza: colore delle feci per presenza di sangue vivo o digerito, abbondanza e
numero delle evacuazioni per eventuale storia di malassorbimento, intolleranze a
diversi tipi di cibo. Una particolare attenzione dovrà essere posta all’intolleranza alla
gliadina in caso di anemia sideropenica da causa non accertata, prevalentemente in
soggetti di giovane età.
Anamnesi patologica. Per quanto riguarda la storia clinica, risulta innanzitutto
fondamentale conoscere la velocità di insorgenza dei sintomi e precedenti riscontri di “anemia” nella anamnesi familiare e patologica remota. La presenza di febbre
costituisce un indizio molto importante, specie nell’anziano, per l’anemia da malattia
cronica, dove, insieme all’anemia, può costituire l’unico sintomo in patologie quali
la polimialgia reumatica o alcuni tipi di linfoma, e meno frequentemente l’artrite
reumatoide, le infezioni croniche, l’insufficienza renale. In assenza di febbre e con
la sola anemia andranno inoltre indagate le endocrinopatie (in particolare i disturbi
della tiroide e dell’ipofisi). Disturbi della coagulazione anche lievi possono orientare,
specie nel caso di carenza marziale associata, al sospetto di anemia sideropenica associata a malattia di Von Willebrand, specie in donne con storia di iperpolimenorrea
o in soggetti con episodi di epistassi recidivanti o di melena. Nel caso di altre citopenie associate, risulta indispensabile valutare la presenza di un sequestro periferico
da ipersplenismo, oppure valutare la presenza di una insufficienza midollare, specie
nell’anziano, da sindrome mielodisplastica.
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Esame obbiettivo. Risulta molto importante ricercare la presenza di subittero (anemie emolitiche), di epato o splenomegalia (leucemie, linfomi, malattie mieloproliferative croniche), di poliadenopatie (linfomi).
Valutazione dei dati ematologici di base
Una valutazione ematologica di base deve compre ndere un esame emocromocitometrico completo, con particolare attenzione, oltre al valore di Hb (g/dl) anche al
numero di globuli bianchi e di granulociti neutrofili, al numero delle piastrine, ai
volumi eritrocitari (MCV), alla curva di distribuzione dei diametri eritrocitari
(RDW), e al conteggio dei reticolociti.
L’anemia è associata ad altre citopenie
o alterazioni ematologiche?
No
Sì
Vi è una inappropriata risposta
reticolocitaria alla anemia?
Valutazione midollare per:
leucemia, mielodisplasia,
mielofibrosi, mieloftisi,
anemia megaloblastica
Sì
No
Vi sono segni di emolisi? ( bilirubina, LDH,
emosiderina urinaria, aptoglobina)?
Sì
No
>100
80–100
< 80
Valutare cause
di emolisi
Valutare cause
di emorragia
Valutare cause
di anemia
macrocitica
Valutare cause
di anemia
normocitica
Valutare cause
di anemia
microcitica
Fig. 1.3
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Come è il valore di MCV?
– Valutazione di base del paziente anemico.
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Il conteggio dei reticolociti viene espresso normalmente in valori per cento o per mille riferiti alla intera popolazione eritrocitaria. I valori normali sono tra 0,5-1,5. Tuttavia tale dato va corretto in presenza di anemia secondo la seguente formula:
Indice reticolocitario =
reticolociti (%) × ematocrito del paziente
45
1.5 Impostazione diagnostica
Primo screening
Le situazioni che si possono incontrare, sulla base dei parametri precedentemente
ricordati, nel valutare un paziente anemico, sono le seguenti.
1. L’anemia è associata con reticolocitosi e vi è evidenza di emolisi? In caso affermativo
saranno presenti dati indicativi di aumentato catabolismo dell’eme (iperbilirubinemia, prevalentemente indiretta), di danno eritrocitario (incremento di LDH)
e, nei casi più gravi, di aumento di emoglobina libera in circolo (emolisi intravascolare: riduzione di aptoglobina, presenza di emoglobina libera nel plasma,
emoglobinuria, emosiderinuria). In tal caso un primo livello di esami comprenderà:
a) striscio di sangue periferico, per ricerca di sferociti, schistociti e altri segni di
danno microangiopatico e di alterazioni tipiche delle diverse emoglobinopatie
(cellule a bersaglio, stomatociti, drepanociti); b) emosiderinuria; c) test di Coombs
diretto e indiretto, titolo crioagglutinine. Un secondo livello di esami comprenderà: a) elettroforesi della emoglobina; b) determinazione di G6PD eritrocitaria;
c) ricerca dei corpi di Heinz; d) test di stabilità all’isopropanolo; e) test di resistenza osmotica o al glicerolo; f) determinazione di P50; g) tipizzazione immunologica su sangue periferico per valutazione dell’assenza di antigeni GPI-linked
(CD 55, CD 59) su popolazioni linfoidi o granulocitarie; h) ricerca del parassita
malarico. In caso di assenza di segni di emolisi la causa dell’anemia sarà una emorragia acuta o subacuta, che andrà indagata. Nel caso di anamnesi negativa (come
avviene nella maggioranza dei casi) andranno indagati i siti occulti di sanguinamento, in primis il tratto gastrointestinale e successivamente il tratto uro-genitale. Per quanto riguarda il sanguinamento gastroenterico, una delle cause di
sanguinamento sub-acuto (e talora cronico) è la angiodisplasia intestinale. Se il
sanguinamento è intermittente e/o di piccola entità, la patologia rientra tra le
anemie sideropeniche da perdita cronica di sangue. Se viceversa l’emorragia è di
tipo subacuto, la ricerca della causa di sanguinamento può essere particolarmente
difficile per la prevalente localizzazione di tali formazioni displastiche all’intestino tenue. L’indagine raccomandata in questi casi è l’angiografia.
2. Se l’anemia è associata con una risposta reticolocitaria inadeguata come è l’MCV? Si possono verificare quattro situazioni: 1) in caso di anemia microcitica vi sono disturbi
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nella sintesi di emoglobina: anemia sideropenica, talassemia o sindromi da HbE;
2) in caso di anemia normocitica la causa di anemia più frequente è la presenza di
malattia infiammatoria cronica o neoplastica, o di invasione midollare da parte di
patologia linfoproliferativa (linfomi, leucemia linfatica cronica, hairy cell leukemia);
meno frequentemente l’insufficienza renale cronica o la aplasia pura della serie rossa; 3) in caso di anemia macrocitica la causa più frequente è l’anemia da carenza di
vitamina B12 e/o di folati, ma anche l’anemia refrattaria; 4) in caso di anemia con
eritrociti di varia dimensione (caratterizzati da un elevato RDW) possono coesistere difetti carenziali multipli (e il valore di MCV può risultare normale). In questi
casi è necessario effettuare uno striscio di sangue periferico e valutare la morfologia
eritrocitaria. Dallo striscio di sangue periferico possono emergere numerose situazioni: in primis un quadro di estrema anisocitosi e poichilocitosi, associato a presenza di precursori eritroidi e mieloidi può essere suggestivo di mielofibrosi o mieloftisi da invasione midollare da altra malattia neoplastica non ematologica. Un
altro caso che rientra in questa categoria è l’anemia associata a presenza di paraproteina sierica e/o crioagglutinine, con formazione di “rouleaux” eritrocitari.
Approccio al paziente con anemia
macrocitica
La macrocitosi viene definita lieve per valori compresi tra 100 e 110 e grave per valori >120. Una macrocitosi lieve è riscontrabile in una percentuale non trascurabile
di soggetti sani (4%) e la causa non è nota. Esistono due grandi categorie di anemia
macrocitica: megaloblastica e non megaloblastica. L’anemia macrocitica megaloblastica, così inizialmente definita per la presenza di precursori midollari eritrocitari di
grandi dimensioni e di peculiare morfologia, in realtà viene definita dalla presenza di
granulociti neutrofili giganti e ipersegmentati e macrociti ovali (ovalociti). I primi
sono il segno più sensibile e specifico della carenza di vitamina B12: si parla di ipersegmentazione dei granulociti neutrofili in presenza di più di 5 lobi: questo avviene
nel 98% dei pazienti con anemia megaloblastica e solo nel 2% dei soggetti sani. Nell’anemia megaloblastica il valore di MCV è tra 110 e 130 ma sono stati osservati anche casi con MCV di 160. La macrocitosi è accompagnata da incremento di RDW e
può precedere anche di anni l’insorgenza dell’anemia megaloblastica.
Quadro midollare
L’aspirato midollare nell’anemia megaloblastica è estremamente caratteristico: esiste
una imponente iperplasia eritroide, con evidente blocco maturazionale a livello basofilo; da questi due fenomeni consegue una predominanza di elementi basofili sulla
intera popolazione midollare. Il midollo assume l’aspetto del “midollo blu”. Esistono
numerosi altri aspetti morfologici di tipo diseritropoietico aspecifico (ponti interci8
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toplasmatici, punteggiature basofile) e specifico (i corpi di Howell-Jolly). Di particolare rilevanza l’asincronia maturativa nucleo-citoplasmatica, che consente di osservare eritroblasti ortocromatici giganti con nucleo non picnotico e con disposizione
cromatinica lassa, come quelli di un eritroblasto basofilo. La serie granuloblastica è
caratterizzata anch’essa da blocco maturativo, con prevalenza di precursori immaturi, di grandi dimensioni (caratteristica è l’osservazione di “metamielociti giganti”). A
livello maturativo terminale (dei granulociti maturi) si riscontra la presenza di nuclei
ipersegmentati (>5 lobulazioni), come ulteriore epifenomeno di una disturbata sintesi del DNA. I megacariociti possono avere aspetti giganti, ma di rado. Esistono esami più specifici per definire la carenza di folati, quali il dosaggio sierico di acido metilmalonico (test specifico per carenza di vitamina B12) e il dosaggio della vitamina
B12. Il dosaggio della vitamina B12 tuttavia non costituisce un test affidabile per la
diagnosi di anemia megaloblastica, dal momento che sono stati osservati casi di anemia megaloblatica franca con normali valori di vitamina B12 e per converso esistono
situazioni cliniche caratterizzate da bassi livelli di vitamina B12 in cui non esistono
segni di anemia megaloblastica (gastrite atrofica, dieta strettamente vegetariana, età
anziana, gravidanza, terapia con anticonvulsivanti ed estroprogestinici, infezione da
HIV). Il dosaggio sierico di folati è considerato patologico sotto i 2,5 ng/ml, ma valori inferiori a 4,5 ng/ml sono stati visti in casi di carenza latente di folati.
L’anemia megaloblastica presuppone cause carenziali e non carenziali nella sua patogenesi. Le cause carenziali sono determinate dall’assenza di vitamina B12, di folati
o di entrambi. Il quadro ematologico da carenza di folati è indistinguibile da quello
di carenza di vitamina B12, mente i quadri clinici delle due carenze sono in parte
differenti; le cause non carenziali comprendono disordini ereditari della sintesi di
DNA come la oroticoaciduria, la omocistinuria ed altri. Infine esistono le anemie
megaloblastiche indotte da farmaci, quali gli antagonisti dei folati (metotrexate e
pralatrexate), gli antagonisti purinici (6-mercaptopurina), gli antagonisti pirimidinici (citosina arabinoside), gli agenti alchilanti (ciclofosfamide), la zidovudina, la
idrossiurea, i contraccettivi orali, l’arsenico.
L’anemia macrocitica è causata principalmente da stati di aumentato turnover eritrocitario, quali l’anemia emolitica e l’anemia post-emorragica. In tali disturbi la
macrocitosi potrebbe essere definita “spuria” per la presenza in circolo di numerosi
reticolociti, neociti e macroreticolociti, che hanno un diametro assai maggiore rispetto a quello degli eritrociti maturi. I macroreticolociti poi sono reticolociti originanti da eritroblasti ortocromatici che hanno saltato una divisione mitotica e
pertanto presentano un diametro doppio dei reticolociti normali. In condizioni di
aumentato fabbisogno e allattamento si può avere una carenza relativa di folati e
quindi macrocitosi. L’alcolismo è una causa molto frequente di anemia macrocitica.
Questo disturbo è stato imputato in passato ad una interferenza dell’alcol sull’assorbimento dei folati dall’intestino, o su una deplezione dei depositi epatici. Tuttavia,
molto frequentemente in casi di alcolismo si ritrovano valori normali di folati e il
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disturbo può essere imputato ad una azione diretta dell’alcol sulla eritropoiesi. Anche
le malattie epatiche possono essere complicate da anemia macrocitica. La macrocitosi è di solito lieve, l’anemia ha un’eziolgia multifattoriale, e una certa importanza
ha il sovraccarico di lipidi sulla membrana eritrocitaria. L’anemia macrocitica infine
è la caratteristica costante di tutte le sindromi mielodisplastiche e dipende dai difetti di maturazione del DNA che accompagnano queste sindromi.
Algoritmo diagnostico all’anemia macrocitica
Striscio di sangue
periferico per ricerca
di macrociti e neutrofili
ipersegmentati
Anemia megaloblastica
Anemia non megaloblastica
Assente
Presente
Riduzione
di uno o
entrambi
vit. B12,
ac. folico
carente
Conta reticolociti
(corretta)
Normale
Basso/
normale
Alto
Farmaco-indotta
o idiopatica
Valutazione per
patologia epatica
o ipotiroidismo
Terapia sostitutiva
Sospensione
del farmaco
ed eventule visita
ematologica
Anemia emolitica,
emorragia acuta,
ipersplenismo
Assente
Anemia aplastica
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