maria caterina parodi

MARIA CATERINA PARODI
Direttore s.c. Gastroenterologia A.O. San Martino ‐ Genova
FANS ed Apparato Digerente
Orientamento terapeutico e
chemioprevenzione
Maria Caterina Parodi
Direttore U.O.C. di Gastroenterologia ed
Endoscopia Digestiva, A.O.U. San Martino
Chemioprevenzione
“scegliere il FANS giusto per il paziente giusto”
Evitare l’uso di FANS quando possibile
Se uso di FANS è necessario:
• scegliere il FANS più sicuro, più efficace e meno
costoso
• utilizzare il FANS alla minore dose efficace e per
il minor tempo possibile
Scegliere il FANS in base all’effetto che si vuole
ottenere: analgesico o antiinfiammatorio (a breve
emivita o a lunga emivita)
Mac Donald TM et al, BMJ 1997
Chan FKL and Graham DY, Aliment Pharmacol
Ther 2004
Chemioprevenzione
Ricordare che…..
• La tossicità GI dei FANS si correla con la loro
attività antiinfiammatoria (Ibuprofene vs
Piroxicam)
• A scopo anti-infiammatorio, scegliere FANS a
breve emivita per le forme acute e FANS a lunga
emivita per le forme croniche (Indometacina vs
Naprossene)
• Il rischio di tossicità GI dei FANS è maggiore
durante il primo mese di trattamento, è costante
con l’esposizione continua e persiste anche dopo la
fine del trattamento
Mac Donald TM et al, BMJ 1997
Chan FKL and Graham DY, Aliment Pharmacol
Ther 2004
Classificazione dei FANS non selettivi in base
alla loro tossicità GI
FANS a bassa tossicità
Ibuprofene – Diclofenac –
Aspirina
FANS a media tossicità
Sulindac – Diflunisal Naproxene
FANS a medio – alta tossicità
Indometacina – Ketoprofene
FANS ad alta tossicità
Piroxicam – Ketorolac
FANS a tossicità non definita
Nimesulide
EVIDENZA GRADO A
Rischio di complicanze GI severe dei FANS non selettivi
(meta-analisi Henry et al. BMJ 1996)
FARMACO
RR(95%CI)
ibuprofene
1.0
fenoprofene
1.6 (1.0-2.5)
aspirina
1.6 (1.3-2.0)
diclofenac
1.8 (1.4-2.3)
sulindac
2.1 ( 1.6-2.7)
diflunisal
2.2 ( 1.2-4.1)
naproxene
2.2 (1.7-2.9)
indometacina
2.4 ( 1.9-3.1)
tolmetina
3.0 ( 1.8-4.9)
piroxicam
3.8 (2.7-5.2)
ketoprofene
4.2 (2.7-6.4)
azapropazone
9.2 (4.0-21.0)
Inibitori COX-2
RCT
TRIAL
N°
Pts
Malattia
Farmaci
Followup
Eventi GI avversi
VIGOR
Engl.J.Med
2000
8076
Artrite
reumatoide
Rofecoxib
vs Naproxene
9 mesi
2.09/100pts/annoVs
4.49/100pts/anno
RR 54%
CLASS
JAMA 2000
8059
Osteoartrite
Artrite
reumatoide
Celecoxib vs
Ibuprofene o
Diclofenac +
ev.
ASA </=325
6mesi
< 50% con
Celecoxib
Nessuna differenza
se ASA
SUCCESS-I
Am.J.Med.
2006
13274
osteoartrite
Celecoxib vs
Diclofenac o
Naproxene
12 sett.
8:1 a favore di
Celecoxib
TARGET
Lancet 2004
18325
osteoartrite
Lumiracoxib
Vs
Naproxene o
Ibuprofene
52 sett.
Riduzione di 3-4
volte con
Lumiracoxib
Increasing degrees of selectivity for COX-2 are associated with
increased cardiovascular risk, whereas increasing degrees of
selectivity for COX-1 are associated with increased GI risk.
Inibitori COX2
• PROBLEMA SICUREZZA
• INFLUENZA NEGATIVA SU FUNZ. RENALE E CARDIOVASCOLARE > NEGLI ANZIANI
• > FREQUENZA DI EDEMI, INSUFF.RENALE, IPERTENSIONE ARTERIOSA,
SCOMPENSO C.C.
• FARMACI TROMBOGENI - > RISCHIO DI TIA, ICTUS, CARDIOPATIA ISCHEMICA,
EMBOLISMO VENOSO PERIFERICO E POLMONARE
• 30/09/04 RITIRO DI ROFECOXIB – 02/2005 EMEA: MISURE RESTRITTIVE
• DOSI BASSE – PERIODI LIMITATI – NON USO ROUTINARIO
• ATTENZIONE IN PZ CON FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E IN
VASCULOPATIA PERIFERICA
Psaty BM. N Engl J Med 2005;353:1133-5
Comunicato EMEA 27.06.2005 www.agenziafarmaco.it
ASPIRINA A DOSI ANTIAGGREGANTI
(</=325mg)
Nessuna dose di Aspirina è priva di rischio di sanguinamento
Secondo la più recente meta-analisi (24 RCTs – 66000 pts.)
risultano validati i seguenti punti:
• al dosaggio 75-300 mg il rischio di lesioni GI è
relativamente basso (OR=1.6). In pratica occorre trattare
circa 100 pts per 28 mesi per avere 1 caso di emorragia
gastrointestinale
• per dosi > 300 mg il rischio subisce un incremento dose
dipendente ed approssima quello connesso all’uso di altri
FANS
• la gastrolesività si dimezza dopo 180 giorni di terapia
(citoprotezione adattativa)
• le formulazioni “gastroprotette” non presentano
significativi vantaggi
Derry S and Loke YK, BMJ 2000;321:1183
EVIDENZA GRADO A
Stratificazione in classi di rischio
CLASSE DI
RISCHIO
N° FATTORI DI
RISCHIO (variabili
indipendenti)
INCIDENZA
ANNUALE
COMPLICANZE GI
BASSO
MODERATO
ALTO
MOLTO
ALTO
0
1o2
3
4 o se +
pregressa
ulcera
complicata
0.8%
2%
7.6% – 8.6%
18%
FANS ED HELICOBACTER
PYLORI
Fattori di rischio indipendenti
ma sinergici nello sviluppo di
ulcere gastroduodenali
FANS ed Helicobacter pylori
• Frequenza globale di ulcera in consumatori di
FANS: 41.7% in Hp positivi vs 25.9% in Hp
negativi (OR 2.12; 95% CI 1.68-2.67)
• Il rischio di ulcera è 17.54 volte maggiore nei
consumatori di FANS Hp positivi rispetto ai
controlli (no FANS, no Hp)
• Hp aumenta di 3.53 volte il rischio che si somma al
rischio associato all’uso di FANS (OR 19.4)
• L’uso di FANS aumenta di 3.55 volte il rischio
negli Hp positivi che si somma al rischio associato
alla infezione da Hp (OR 18.1)
Huang JQ et al, The Lancet 2002; 359: 14
ASPIRINA ED HELICOBACTER PYLORI
• Il rischio di sanguinamento da ulcera è aumentato
nei consumatori di aspirina a basse dosi Hp
positivi (OR 23)
• L’Hp aumenta il rischio di ulcera duodenale
sanguinante nei consumatori di aspirina a basse
dosi
• L’eradicazione dell’Hp nei consumatori di
aspirina a basse dosi con storia di ulcera
sanguinante è risultata efficace quanto la terapia
profilattica con omeprazolo nella prevenzione del
risanguinamento
Chan FK et al, N Engl J Med 2001; 344: 967
Probability of recurrent bleeding (RR 95%CI) at
6 months in Aspirin group and Naproxen group
GROUP
OMEPRAZOLE
THERAPY
ERADICATION
THERAPY
ABSOLUTE
DIFFERENCE
ASPIRIN
0.9 (-0.8 to 2.6)
1.9 (-0.7 to 4.5)
1.0
NAPROXEN
4.4 (-0.5 to 9.3)
18.8 (9.5 to 28.1)
14.4
Chan FKL et al, N Engl J Med 2001; 344, 967
GASTROPROTEZIONE FARMACOLOGICA
Il modo più ovvio per controllare la tossicità GI da
FANS sarebbe quello di sospendere la terapia con
FANS
Tuttavia si richiedono opzioni terapeutiche che
consentano di proseguire la terapia con FANS,
prevenendone o trattandone le complicanze
• ANTIACIDI
NO
• H2 ANTAGONISTI
NO
ƒ MISOPROSTOL
SI
ƒ PPI
SI
Omeprazole VS Misoprostolo for NSAIDs
associated ulcers. A double-blind randomised
trial
Kaplan–Meier Estimates of the Rates of Remission among Patients
Treated with 20 mg of Omeprazole Daily, 200 mg of Misoprostol
Twice Daily, or Placebo for up to 26 Weeks.
Hawkey. N Engl J Med 1998; 338: 727-734
Misoprostolo vs IPP
Compliance ed effetti avversi
Misoprostolo
Lansoprazolo
P
Compliance
73%
90%
<.001
Eventi avversi
31%
11%
<.001
diarrea
22%
5%
<.001
dolori
addominali
6%
0
<.003
nausea
4%
0
<.01
N°
somministrazioni
4 volte/die
1volta/die
Graham DY et al, Arch Intern Med 2002; 162:169
Nella pratica clinica non vi è nessun vantaggio
ad usare il Misoprostolo
Double-blind randomised trial of Celecoxib +
Esomeprazole VS Celecoxib + placebo for
prevention of recurrent ulcer bleeding
Cumulative probability of the primary endpoint in the two treatment
groups
Chan KL. Lancet 2007; 369; 1621-26
Efficacy of Esomeprazole in prevention of
NSAIDs/Coxib associated ulcers. A Doubleblind randomised trial
Cumulative proportion of patients developing a gastric ulcer (GU) or
duodenal ulcer (DU) at 6 months, split by non-steroidal antiinflammatory drug (NSAID) type.
Schimann. Am J Gastroenterol 2006; 101; 701-710
Strategie di prevenzione del danno da FANS
Stratificazione in
base al rischio
Strategie raccomandate
Basso (assenza di
fattori di rischio)
FANS meno tossico alla dose
minima efficace
Moderato (1 o 2
fattori di rischio)
- FANS meno tossico +
gastroprotezione
- Inibitori COX2 senza
gastroprotezione
Alto (>/= 3 fattori
di rischio o ASA,
steroidi,
anticoagulanti)
-Inbibitori COX2 + IPP o
Misoprostolo se + ASA
-Inibitori COX2 + Misoprost.
se + anticoagulanti
- Inibitori COX2 se + steroidi
Molto alto (recente Inibitori COX2 + IPP e/o
ulcera complicata) Misoprostolo
Note
Gastroprotezione
con IPP o
Misoprostolo
Evitare tutti i
FANS
Chan FK & Graham DY, Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1051
Raccomandazioni
(grado di evidenza)
• Paracetamolo (sino a 4 g/die) come prima scelta
(GRADO A)
• Utilizzare i FANS secondo il profilo crescente di
tossicita GI, iniziando con Ibuprofene alla dose
minima efficace (GRADO A)
• Non associare più FANS (GRADO A)
• Evitare associazione FANS/steroidi e
FANS/anticoagulanti (GRADO A)
• Eradicare Hp se positivo prima di iniziare i FANS
(GRADO B)
Raccomandazioni
(grado di evidenza)
• Attuare la profilassi farmacologica nei pazienti in
terapia cronica con FANS quando è presente
almeno uno dei fattori indipendenti di rischio
(GRADO A)
• Attuare la profilassi farmacologica con:
- Misoprostolo (200 mcg 4 volte/die) (GRADO A).
Difficilmente proponibile
- IPP (20 mg/die in equivalente omeprazolico)
(GRADO A)
- H2 bloccanti non raccomandati (GRADO A)
Raccomandazioni
(grado di evidenza)
ASPIRINA A DOSI ANTIAGGREGANTI
• In generale non è indicata alcuna gastroprotezione
(GRADO A)
• Se pregressa ulcera sanguinante, ricercare Hp,
eradicare se positivo. A eradicazione avvenuta
proseguire trattamento senza gastroprotezione
(GRADO B)
• Se presenti fattori indipendenti di rischio, attuare
gastroprotezione (GRADO A)
RACCOMANDAZIONI
Grado di evidenza
Terapia con steroidi / anticoagulanti
ƒ La terapia steroidea di per sé non comporta gastrolesività né
pertanto necessita di gastroprotezione profilattica (GRADO A)
ƒ La terapia profilattica è raccomandata solo nei pazienti che
assumono steroidi + FANS e/o aspirina a basse dosi (GRADO A)
ƒ Nessun razionale alla gastroprotezione profilattica in corso di
terapia anticoagulante
ƒ La profilassi consiste nella razionalizzazione del dosaggio e nel
monitoraggio
ƒ La gastroprotezione profilattica è raccomandata solo nei
pazienti che assumono anticoagulante + FANS (GRADO A)