Corso di aggiornamento
Aspettando le Olimpiadi delle Neuroscienze 2013
I misteri del cervello malato
una introduzione teorico-pratica allo studio delle patologie cerebrali
In collaborazione con l’Università degli Studi di Trento, il Centro per la Biologia Integrata (CIBIO) , il Centro
Mente/Cervello (CIMeC) di Rovereto, la Fondazione Museo Civico di Rovereto, l’Università di Trieste, BRAIN, Life
Learning Center UNITS e Science Centre Immaginario Scientifico di Trieste.
I misteri del cervello malato:
una breve introduzione
allo studio delle patologie cerebrali
Yuri Bozzi PhD
Laboratorio di Neuropatologia Molecolare - CIBIO
[email protected]
http://www.unitn.it/en/cibio
Il cervello controlla tutte le funzioni del nostro corpo
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Ippocrate (V-IV sec. a.C.)
“…la malattia sacra: a me sembra essere
né più divina né più sacra di altre malattie,
ma piuttosto di origine naturale…”
“…il cervello è la causa di questa malattia…”
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J.H. Jackson (1835 – 1911)
“Epilessia è il nome per occasionali, improvvise,
rapide e locali scariche della materia grigia”
1870: “A Study on Convulsions”
Esiste un preciso ordine nelle manifestazioni
cliniche di un attacco epilettico, che dipende
dall’ordine con cui vengono colpite differenti
aree del cervello
L’attacco epilettico è originato da scariche
elettriche in precise zone del cervello
Il termine epilessia indica un insieme di
patologie
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Alcune date fondamentali
1912: primo farmaco anti-epilettico
1920-1930: elettroencefalogramma
Fenobarbital
EEG normale
EEG epilettico
MRI, fMRI
Dal 1970: “imaging” cerebrale
PET
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Classificazione delle epilessie (incompleta)
Epilessia generalizzata
Epilessia
Caratteristic
he
Sottotipi
Epilessie
generalizzate
Bilaterali,
simmetriche e
senza inizio
locale
- Grande male
- Assenza
- Sindrome di Lennox-Gastaut
…
Inizio locale
- Semplici
(senza perdita di coscienza)
Epilessie
parziali
(focali)
Epilessia parziale
- Complesse
(con perdita di coscienza)
Sindromi
epilettiche
Origine e
manifestazioni
cliniche varie
- Epilessie miocloniche
- Crisi febbrili
…
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Incidenza delle epilessie
Infantili:
genetiche
Tardive:
origine ignota
L’epilessia colpisce circa 12% della popolazione
mondiale
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Elettroencefalogramma (EEG)
normale
epilessia
L’EEG registra una attività di massa del cervello, impiegando elettrodi superficiali
posti in corrispondenza di varie regioni cerebrali
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Epilessie genetiche monogeniche (lista incompleta)
Epilessie
Gene
Proteina
Canali sodio
Crisi febbrili generalizzate familiari (GEFS+)
Epilessia mioclonica severa dell’infanzia (SMEI)
Convulsioni neonatali benigne familiari
SCN1A
SCN1A
SCN2A
subunità canale sodio
subunità canale sodio
subunità canale sodio
Canali potassio
Convulsioni neonatali benigne familiari
Atassia episodica di tipo I con epilessia parziale
KCNQ2,3
KCNA1
subunità canale potassio
subunità canale potassio
Canali ligando-dipendenti
Epilessia frontale notturna autosomica dominante
Crisi febbrili generalizzate familiari
CHRNA2,4
GABRG2
subunità recettore colinergico nicotinico
subunità recettore GABAA
Canali calcio
Atassia episodica di tipo II con crisi punta-onda (assenza)
CACNA1A
subunità canale calcio
SHH
EMX2
DCX
FLN1
Sonic hedgehod
Fattore di trascrizione homeobox
Doublecortin
Filamina 1
LGI1
Leucine-rich glioma inactivated protein
Canalopatie
Malformazioni corticali
Oloprosencefalia, crisi generalizzate
Schizencefalia, crisi generalizzate
Sindrome “double cortex”, crisi generalizzate
Eterotopia, crisi generalizzate
Altri tipi di epilessia
Epilessia dei lobi temporali
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Effetto delle mutazioni nei canali ionici
GOF, gain of function (guadagno di funzione)
LOF, loss of function (perdita di funzione)
Nat Rev Neurosci. 2004 May;5(5):400-8
Genetic mechanisms that underlie epilepsy
Steinlein OK.
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Epilessia dei lobi temporali
Epilettogenesi:
comparsa dell’epilessia cronica in
seguito a mutazione genetica,
malformazione congenita o
evento traumatico
Esempio: epilessia dei lobi
temporali (TLE)
Alterazioni
anatomiche e
danno neuronale
nel sistema
limbico
≈ 30% dei pazienti con TLE
sviluppano farmaco-resistenza
Pitkänen and Sutula, Lancet Neurology 2002
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Epilessia dei lobi temporali e degenerazione dell’ippocampo
Ippocampo umano
normale
Ippocampo umano
epilettico
(senza sclerosi
dell’ippocampo)
Ippocampo umano
epilettico
(con sclerosi
dell’ippocampo)
CA1-4: “cornu Ammonis” (aree 1-4)
DG: giro dentato (fascia dentata)
H: ilo
In alcuni casi, l’epilessia dei lobi temporali è caratterizzata da estesa degenerazione
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Malattia di Parkinson - sintomi
•
Tremore a riposo
•
Postura alterata
•
Rigidità muscolare
•
Difficoltà ad alzarsi
•
Movimenti lenti
•
Scrittura incerta
Dr. James
Parkinson
descrisse per primo
la malattia nel 1817
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Malattia di Parkinson - neuropatologia
Parkinson
normale
Nel cervello dei malati di Parkinson
si osserva la quasi totale scomparsa della substantia nigra
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Malattia di Parkinson - neuropatologia
Come conseguenza della degenerazione della substantia nigra,
la via nigrostriatale degenera
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Parkinson e demenza
Corpi
di Lewy
17
Le vie dopaminergiche del cervello
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Circuiti cerebrali colpiti dalla malattia di Parkinson: i gangli della base
BASI ANATOMICHE
DEL MORBO DI
PARKINSON
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Sintesi della dopamina
L-tirosina
tirosina
idrossilasi
L-dopa
dopa
decarbossilasi
dopamina
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Arvid Carlsson: la scoperta della L-DOPA
Premio Nobel
per la Medicina
(2000)
Arvid Carlsson (1923 - )
reserpina
reserpina
+ L-DOPA
Neuroni dopaminergici fluorescenti
Modello di sinapsi dopaminergica
(figure tratte dalla Nobel Lecture di Carlsson)
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“Risvegli”
Oliver Sacks (1933 - )
Professore di Neurologia e Psichiatria
Columbia University, New York
In “Risvegli” Oliver Sacks descrive l’uso
della L-dopa per curare alcuni pazienti che erano
stati colpiti da una epidemia di encefalite letargica
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Brain imaging diagnostico
normale
Parkinson
Ridotta marcatura dei gangli della base, evidenziata con L-dopa radioattiva
(18F-dopa)
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Terapia del Parkinson – trapianto di cellule nello striato
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Geni associati al Parkinson (2010)
Locus
Gene
Funzione
Park 1/4
SNCA (α
α-sinucleina)
Formazione vescicole sinaptiche
Park 2
Parkin
E3 ligasi
Park 3
?
?
Park 5
UCHL1
Ubiquitin carbossil-terminal esterasi L1
Park 6
PINK 1
Chinasi mitocondriale
Park 7
DJ-1
Risposta stress ossidativo
Park 8
LRRK2
Protein chinasi
Park 9
ATP13A2*
ATPasi
Park 10
?
?
Park 11
GIGYF2*
GRB10-INTERACTING GYF PROTEIN 2
Park 12
?
?
Park 13
HTRA2*
HTRA SERINE PEPTIDASE 2
Park14
PLA2G6*
Fosfolipasi A2
Park 15
?
?
Park 16
?
?
Dati da OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim), aggiornati Novembre 2010
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Ruolo dei geni PARK – effetti cellulari
Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle
JA Obeso et al. Nature Medicine 16, 653–661 (2010)
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La malattia di Alzheimer
Alois Alzheimer
(1864-1915)
Disegni raffiguranti le neurofibrille scoperte nel cervello
del primo paziente studiato da Alzheimer (1911)
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Degenerazione cerebrale nella malattia di Alzheimer
La malattia di Alzheimer è
caratterizzata da una
progressiva ed estesa
degenerazione cerebrale
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Degenerazione cerebrale progressiva nell’Alzheimer
29
Le vie colinergiche del cervello umano
30
Principali scoperte nella ricerca sull’Alzheimer
FAD*
SAD*
familial AD
sporadic AD
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Caratteristiche neuropatologiche
placche senili
(b-amiloide)
ammassi
neurofibrillari
(tau
fosforilata)
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La cascata dell’amiloide: una possibile spiegazione della malattia
33
Geni associati all’Alzheimer
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Placche e neurofibrille: biomarcatori della malattia di Alzheimer (AD)
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Importanza dei modelli animali nello studio delle malattie cerebrali
Modello murino di malattia neurologica
Dissezione del cervello
Frazionamento subcellulare e preparazione
campione (RNA/proteine)
Tecnologie “omiche”
Test di validazione (in vitro, linee cellulari, altri
modelli murini, campioni autoptici umani)
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