GUTGENETICHE

al 20032002
Viaggio genetico attraverso il tubo digerente.
Luigi Greco
Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II, [email protected]
Guida al percorso.
Lo studio delle malattie del tratto gastro-intestinale è stato nel passato fisicamente troppo
impegnato all'analisi dei fenomeni eziopatogenetici indotti dall'ambiente (infezioni, alimenti, stress)
per occupare un posto di prima fila nello straordinario spettacolo della esplosione della genetica
molecolare. Ma oggi partecipa in pieno a questa rivoluzione concettuale : siamo coscienti che
perfino le infezioni intestinali, dopo gli alimenti, provocano più o meno danno a secondo della
predisposizione genetica dell'ospite.
Non è dunque possibile affrontare alcuno dei più comuni sintomi delle malattie digestive
senza aver sviluppato almeno la curiosità per i numerosi fattori genetici che provocano sia malattie
mendeliane relativamente rare , che malattie multifattoriali molto frequenti.
Questa evoluzione 'genetica' della gastro-entero-epatologia è quotidianamente in fieri, non
abbiamo dunque alcuna ambizione di completezza. Bisogna continuare il capitolo on line , giorno
per giorno, in funzione delle esigenze conoscitive e di gestione del singolo paziente.
L' obiettivo di questo capitolo è quello di fornire un metodo di ricerca, associandolo ad uno
schema di inquadramento delle patologie in 'sintomi' .
La struttura portante sono dunque le tabelle, replicate per tre volte secondo il seguente
disegno :
- Tabella A :
Quali patologie genetiche sono prevalentemente inquadrabili in un settore specifico delle
malattie gastroenteriche
Tabella B :
Quali patologie genetiche sono associabili a sintomi comuni.
Dalle Tabelle si possono ricavare i codici OMIN per un aggiornamento on line sulla singola
malattia (Online Mendelian Inheritance in Man, OMIN, www.ncbi.nlm.nih.gov/Omin/) mentre
nel testo troverete un minimo set di indicazioni operative per comprendere di quali malattie si tratti .
E' evidente che la grande maggioranza delle malattie genetiche possono, specie nel bambino,
provocare importanti sintomi gastroenterici, basta pensare che il vomito è segno frequente di
moltissime malattie metaboliche, per questo abbiamo contenuto la analisi alle patologie nelle quali
il sintomo, od il sistema gastroenterico giocano il ruolo centrale.
MALATTIE CHE SONO CAUSA DI DIARREA ACUTA
DEFICIT CONGENITO DI LATTASI 223000
Cos'è: deficit completo dell' enzima lattasi dedicato all' idrolisi enzimatica del lattosio in glucosio e
galattosio, una ß-galattosidasi sita sui microvilli delle cellule dell'intestino tenue. Il gene della lattasi
, che codifica sul 2q21, sembra non mostrare mutazioni : sembra infatti che sia un meccanismo di
regolazione a causare la scomparsa dell'attività enzimatica. La Lattasi ha sia una attività ßgalattosidasica sia una attività di idrolisi della florizina.
Ereditarietà: autosomica recessiva. Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 2 in posizione q21
poco distante da quello che codifica per la lattasi-pilorizina idrolasi.(1)
Frequenza: è molto rara: ci sono 42 casi in Finlandia e 40 nel resto del mondo (1995).
Clinica: diarrea acquosa severa nelle prime ore o giorni di vita, distensione addominale,
borborigmi, flatulenza, escoriazioni nell'area del pannolino, crampi addominali anche in bimbi
allattati al seno . I sintomi non hanno relazione temporale precisa con l'ingestione di lattosio ( che
ne è sicuramente la causa) , e tendono a risolversi con latti privi di lattosio.
IPOLATTASIA . DEFICIT DI LATTASI DELL'ADULTO. 223100
Cos'è:. Non si tratta di un deficit, bensì della persistenza, in età adulta, di un alto livello della lattasi
infantile (in analogia con la persistenza dell' Emoglobina fetale). Normalmente , in età adulta, il
livello di attività lattasica, e quello pirolizina-idrolasica, scendono , iniziando verso i 3-5 anni d'età,
a livelli del 5-10% rispetto all'infanzia. Nella specie umana vi sono 3 fenotipi della lattasi nell'
adulto : persistente omozigote, eterozigote e non persistente omozigote, con livelli elevati, medi o
molto bassi di attività lattasica nel brush border intestinale. La produzione di lattasi è regolata a
livello trascrizionale, ma vi sono almeno 7 polimorfismi del gene della lattasi che sono associati alla
persistenza della lattasi nell'adulto ; essi producono 3 aplotipi comuni (A, B, C) . La persistenza di
lattasi è dunque associata, nella popolazione Europea, con l'aplotipo della lattasi da 70 kb , detto 'A'.
In popolazioni di diversa etnia i vari aplotipi sono diversamente associati alla persistenza di lattasi :
vi è un chiaro effetto di deriva genetica.
Ereditarietà: autosomica recessiva. Il gene coinvolto si trova sul cromosoma 2 in posizione q21 .In
Finlandia è stata scoperta una associazione tra non persistenza della lattasi ed un polimorfismo C/T
(-13910) 14kb distante dal lucus del gene della lattasi. Questo polimorfismo costituisce l'aplotipo 'C'
che è associato ad ipolattasia.
Frequenza: Si tratta del più comune deficit enzimatico genetico nella specie umana. E' una
caratteristica razziale, un polimorfismo molto comune . La frequenza allelica della persistenza di
lattasi è stimata a 0,747. Probabilmente l'ipolattasia nell'adulto è la condizione primitiva,
modificata dal progressivo utilizzo di latte da animali domestici, con l'inizio dell'agricoltura nel
periodo neolitico . La persistenza di lattasi risale infatti a 8-10.000 anni prima di Cristo, con l'inizio
dell'agricoltura.
Clinica: Non vi sono sintomi significativi nella maggior parte dei soggetti. Il malassorbimento del
lattosio non idrolizzato causa sintomi solo in una percentuale di soggetti ed è spesso dose
dipendente. La maggioranza deglia dulti con deficit di lattasi sopportano quantità moderate di latte
fresco (un bicchiere) senza avere sintomi.
TABELLA I
DEFICIT CONGENITO DI SACCARASI-ISOMALTASI 222900
Cos'è: è il deficit congenito dell'enzima saccarasi-isomaltasi, una disaccaridasi che idrolizza il
saccarosio, sita sulla membrana dei microvilli delle cellule epiteliali intestinali. Il deficit può essere
totale o parziale. La mutazione genetica può colpire qualsiasi punto della conversione del
messaggio genetico in enzima finale. La mutazione genetica è frequentemente causa di un
inserimento errato in membrana o di uno smistamento errato verso altri compartimenti cellulari,
oppure di una mancata sintesi della struttura transmembrana.(2)
Ereditarietà: autosomica recessiva. Il locus si trova sul cromosoma 3 posizione q25. Uno dei
difetti genetici più comuni è la sostituzione del nucleotide A3298C nella zona di codifica della
subunità saccarasi del complesso enzimatico che provoca una sostituzione di prolina con glutamina
in posizione 1098 (Q1098P).
Frequenza: presenta una incidenza dello 0.25% nella popolazione del Nord America. C'è una
prevalenza di eterozigoti del 2% nella popolazione generale, con una prevalenza massima di
omozigosi in Groenlandia e Canada del 4-10%.
Clinica : si manifesta con l' introduzione di saccarosio e di glucosio da latti artificiali , si presenta
con diarrea acquosa di tipo osmotico , arresto della crescita, addome gonfio, crampi addominali,
flatulenza, disidratazione, malnutrizione, vomito, steatorrea.
MALASSORBIMENTO DI GLUCOSIO E GALATTOSIO 182380
Cos'è: è un difetto dell' assorbimento intestinale di glucosio e galattosio, dovuto alla mutazione
del cotrasportatore Na+/glucosio intestinale (SGLT1), che trasporta sia glucosio che galattosio , sia
a livello dei microvilli intestinali che delle cellule tubulari renali . (3)
Ereditarietà: autosomica recessiva. Sono state identificate più di 30 mutazioni del gene per
SGLT1; il locus coinvolto è 22q13.1 che codifica per il cotrasportatore SGLT1. Il gene comprende
15 esoni che occupano 72 kb. Una delle mutazioni più frequenti è la sostituzione un acido aspartico
con una asparagina in posizione 28 (codone 92). Da poco identificate otto mutazioni missenso
Gly318Arg e Ala468Val e Cys355Ser and Leu147Arg .
Frequenza: si contano più di 100 pazienti ( al 1995) tutti di diversa origine.
Clinica: la sintomatologia si ha alle prime settimane di vita, feci acquose (dopo ingestione di
glucosio) acide e con zuccheri, addome gonfio, diarrea, disidratazione, rischio di exitus.
CLORIDRORREA CONGENITA 214700
Cos'è: un difetto del trasporto Na+/H+ nel piccolo intestino e nel colon. E' stato ipotizzato anche un
probabile difetto del meccanismo di trasporto Cl-/HCO3-. Il mancato assorbimento di NaCl è causa
della diarrea secretoria.(4)
Ereditarietà: autosomica dominante. Sono coinvolti i loci 7q31.1 vicino al gene del CFTR (gene
della Fibrosi Cistica), ma da esso ben distinto : Hoglund ha identificato un gene, nel locus 7q22 ,
che codifica per una proteina di down regolazione nell' adenoma (DRA), che ha funzione di
trasportatore di anioni . Una sua anomalia strutturale (delezione di GGT(Valina) sul codone 317) è
alla base del mancato trasporto del Cloruro di Sodio. Sembra che la trasmissione dei geni del
cromosoma 7 suggerisca la presenza di un imprinting materno ; è stata infatti trovata
frequentemente un' isodisomia paterna per tale cromosoma. In Finlandia la mutazione presente in
tutti i casi riguarda proprio il gene DRA con la delezione GGT del codone 317.
Frequenza: incidenza di 7,6/100.000 nati vivi ; oggi circa 80 casi di cui 31 in Finlandia.
Clinica: profusa diarrea acquosa non acida dalla nascita, associata ad un precedente polidramnios
materno e ad una distensione addominale neonatale. C'è anche alcalosi, ipocloremia, ipocloruria,
ipopotassiemia, iponatriemia. Il contenuto di cloruri nelle feci è maggiore della somma di sodio e
potassio fecali. Per questa ragione bisogna garantire che i pazienti assumano cloruro, sodio e
potasio per os in eccesso con le perdite fecali. La diarrea acquosa persiste ad ogni età e può limitare
di molto la vita sociale. Una strategia che ha portato a minore perdita di cloro, è stato l’impiego di
inibitori di pompa protonica (omeprazolo) che limitano la secrezione gastrica di Cl- .
TABELLA II
MALATTIE CHE SONO CAUSA DI DIARREA CRONICA
ACRODERMATITE ENTEROPATICA 201100
Cos'è : Diarrea cronica intermittente associata a severa dermatite periorifiziale, probabilmente
dovuto ad un difetto del vettore e nell'assorbimento dello zinco.
Ereditarietà: descritti numerosi casi familiari ad ereditarietà non ancora del tutto chiarita. E' stato
infatti trovato un linkage significativo (Lod Score = 3.89) con la regione 8q24.3 tra i maicrosatelliti
D8S1713 e D8S373.
Frequenza: rara
Clinica: lesioni cutanee bollose e poi crostose , specie periorifiziali. Rara l'alopecia. Frequente una
diarrea cronica severa con malassorbimento e lesioni mucosali. Le lesioni cutanee sono peculiari di
questa malattia e la distinguono clinicamente dalle altre forme di diarrea cronica. Lo zinco
plasmatico e la fosfatasi alcalina sono molto bassi. La terapia con zinco per os è efficace nel
controllo dei sintomi (5) .
MALASSORBIMENTO PRIMARIO DI ACIDI BILIARI 601295
Cos'è: è un disordine del circolo enteroepatico degli acidi biliari. La lesione molecolare è la
mutazione di un trasportatore di acidi biliari Na+ dipendente a livello ileale, che crea un
malassorbimento di sali biliari e di colesterolo.
Ereditarietà: autosomica recessiva. Il locus coinvolto è il 13q33 dove è codificato il trasportatore
di acidi biliari Na+ dipendente (gene SLC10A2) che è di 348 aminoacidi.(6)
Frequenza: rara.
Clinica: 48 ore dopo la nascita si ha diarrea e steatorrea della prima infanzia, malassorbimento di
acqua e grassi, riduzione dell’ LDL- Colesterolo plasmatico.
ABETALIPOPROTEINEMIA (ABL) 200100:
Cos'è: l’assenza delle Apoliproteine B dalle Low Density Lipoproteins (LDL) del sangue, con
alterazione della secrezione di chilomicroni e delle VLDL . Vi è una innata incapacità di
sintetizzare il peptide APO-B che è la sola apoproteina delle LDL ed è parte del complesso proteico
delle VLDL. In una famiglia è stata trovata una mutazione nel gene che codifica per la proteina
microsomale destinata al trasporto dei trigliceridi MTP. Questa proteina catalizza il trasporto di
trigliceridi, esteri del colesterolo e fosfolipidi. La sua integrità è essenziale per l’assemblaggio delle
lipoproteine, ed il loro conseguente assorbimento.
Ereditarietà: Autosomica recessiva . La Abetalipoproteinemia può essere notevolmente
eterogenea. Il gene della APO-B non sembra alterato nella maggioranza dei casi, è stato infatti
proposto che la malattia sia piuttosto dovuta ad un difetto nella secrezione cellulare della proteina.
Frequenza: rara
Clinica: Grave malassorbimento di grassi con diarrea e steatorrea, associata a retinite pigmentosa ,
disturbi neurologici
ed acantocitosi. L’anomalia nell’assorbimento di lipidi è causa di
demielinizzazione centrale e periferica, ma molte manifestazioni cliniche sono secondarie alla grave
carenza di Vitamina E. Più raramente si verifica una stetatosi epatica ed, in rari casi, una cirrosi. La
diagnosi è suggerita da Colesterolemia < 50 mg/dl e trigliceridemia appena dosabile in presenza di
malassorbimento di grassi (7).
TABELLA III
IPOBETALIPOPROTEINEMIA
107730:
Cos'è : Steinberg ha descritto una forma di ipobetalipoproteinemia caratterizzata da un livello
molto basso di Colesterolo LDL con trigliceridemia normale e bassi livelli di HDL. Il
malassorbimento di grassi era invero contenuto e persisteva un difetto nella clearance plasmatica di
chilomicroni. Il primo probando , ed i suoi familiari , erano asintomatici. In questa famiglia fu
identificata, in aggiunta a quella normale, una proteina APO-B anomala troncata, detta B-37.
Successivamente è stata identificata una seconda mutazione e sono state descritte famiglie con
eterozigoti composta dei due difetti della APO-B.
Ereditarietà: Autosomica dominante
Sono state identificate famiglie con doppia eterozigoti sia per Abetalipoproteinemia che per
Ipobetalipoproteinemia.
Frequenza: rara
Clinica: Le forme cliniche sono mal definite, ma tutte associate a bassi livelli serici di colesterolo e
beta-lipoproteine. Il malassorbimento di grassi può essere molto modesto, ma sono stati descritti
casi con danni neurologici da demielinizzazione. Non vi è acantocitosi. Molti soggetti e familiari
affetti di pazienti con sintomi chiari sono invero asintomatici e vengono identificati solo dal
dosaggio dei lipidogramma. (8)
MALATTIA DA RITENZIONE DI CHILOMICRONI (S. di Anderson) 246700
Cos'è: disturbo del trasporto dei grassi con difetto nella formazione dei chilomicroni,
probabilmente dovuto ad un difetto nella glicosilazione (9).
Ereditarietà: Autosomica recessiva
Frequenza: molto rara
Clinica: Diversamente dalla ABL vi è riduzione (al 50%) delle Apo B nel plasma con conseguente
diarrea, steatorrea e grave ritardo di crescita, ma non vi è acantocitosi, retinite o disturbi
neurologici. La colesterolemia può superare 50 mg/dl e la trigliceridemia può essere normale
ATROFIA CONGENITA DEI MICROVILLI : 251850
Cos'è:. Vi è atrofia totale dei villi nella mucosa intestinale, senza infiltrati linfoplasmacellulari. Le
cripte sono normali.
Gli enterociti appaiono normali, ma al microscopio elettronico si nota
l’assenza dei microvilli , con corpi inclusi e brush border ‘invaginato’(10)
Ereditarietà: Autosomica recessiva
Frequenza: rara
Clinica: Gravissima diarrea intrattabile che inizia alla nascita o subito dopo, che conduce
rapidamente a disidratazione e rischio di morte. Richiede Nutrizione Parenterale Totale. Esistono
casi ad insorgenza più tardiva, che mostrano una migliore prognosi.
MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE 266600(CD) 191390 (UC)
Cosa Sono:
Le Malattie Croniche Intestinali (Colite Ulcerativa =UC e Malattia di Crohn =CD) hanno una
eziologia multifattoriale con una prevalente componente genetica. Infatti il singolo più forte fattore
di rischio per contrarre . la malattia è la presenza di un familiare affetto (11).
Questo tipo di malattie sono attualmente classificate come autoimmuni, ma mancano ancora gli
elementi molecolari per identificarle come risultato di un alterazione della tolleranza del self.
Frequenza : La frequenza sulla popolazione generale è di circa 2-3/mille . I familiari di primo
grado hanno un rischio relativo di malattia di 14-15 volte maggiore rispetto alla popolazione
normale (12).
Le due malattie (Crohn e Colite Ulcerosa) hanno rischi diversi nei familiari di primo grado :
CD = 5.2% (circa 30 volte superiore alla popolazione generale)
UC = 1.6% (circa 15 volte maggiore della popolazione normale).
Gli Ebrei hanno un rischio circa doppio rispetto a bianchi non Ebrei .
Sia la UC che il CD si concentrano all'interno di un medesimo nucleo familiare : nel 70-80% dei
casi infatti i familiari hanno la stessa malattia del probando, ma nel 20-30% dei casi vi è un
intreccio tra CD e UC (13).
La stima del rischio familiare è anche limitata negli studi trasversali : quando è stato infatti condotto
uno studio longitudinale di coorte la ricorrenza familiare è aumentata dal 7.4% (dati retrospettivi) al
43% (dati prospettici) (14).
Il figlio di un paziente affetto da CD ha un rischio del 10.4% (13).
I figli hanno la malattia ad età più precoci rispetto ai genitori, ma questo sembra sia dovuto più a
distorsione da accertamento che ad un fenomeno reale (15).
Gli studi sui gemelli hanno confermato un discreto grado di concordanza tra i monozigoti, mentre i
gemelli dizigoti mostrano un tasso di concordanza che non è significativamente diverso da quello di
fratelli non gemelli, suggerendo che la condivisione di esperienze ambientali , che differenziano
fratelli non gemelli da gemelli dizigoti, non giochino un ruolo cruciale nella ricorrenza delle MICI
(16).
TABELLA I : Concordanza di MICI in coppie di gemelli
Concordanza nei Gemelli
Monozigoti
Concordanza nei Gemelli
Dizigoti
UC 6/38 = 16%
CD 5/25 = 20%
UC 1/34 = 3%
CD 3/46 = 6.5%
Rischio relativo Mono/Dizigoti =
3.5
I GENI DELL' HLA
Ereditarietà: I geni dell' HLA di Classe II (DR e DQ) sono coinvolti nella predisposizione di
malattia e tendono a spiegare circa il 30% del rischio familiare, specie nella UC, ove questi geni
hanno una rilevanza circa doppia rispetto al CD .
L'associazioni con specifici aplotipi HLA di Classe II varia molto in diverse popolazioni, come per
diverse altre malattie : possiamo per questo riferirci ad una recente metanalisi che ha potuto,
attraverso l'analisi di molti studi , quantificare il rischio associato a specifici aplotipi dell' HLA (17).
TABELLA II : FATTORI DI RISCHIO LEGATI ALL' HLA DI CLASSE II NELLE MICI
Nel Crohn
Nella Colite Ulcerosa
Fattori di rischio
DR7 (OR 1.42)
DRB3*0301 (OR 2.18)
DQ4 (OR 1.88) nei giapponesi
DR2 (OR 0.83)
DR3 (OR 0.71)
* OR = Odds Ratio, Rapporto tra rischi
Fattori di protezione
DR2 -DR15 (OR 2)
DR9 (OR 1.54)
DR103 (OR 3.42)
DR4 (OR < 0.7)
In pratica la tipizzazione molecolare dell' HLA di Classe II non ha scopi diagnostici, infatti questi
aplotipi sono molto comuni nella popolazione normale, ma può essere d'aiuto per ridurre la
probabilità post-test di sviluppare la malattia in un familiare di un probando.
RICERCA DI GENI CANDIDATI MEDIANTE STUDI DI LINKAGE
Nella Malattia di Crohn gli studi di linkage mediante scan sull'intero genoma umano sono
stati molto fruttuosi . La prima regione calda identificata (IBD1) , pericentromerica sul cromosoma
16q12-q13, è stata replicata in numerosi studi successivi alla prima scoperta (18). Alcuni studi
hanno dimostrato un linkage a questa regione anche per la Colite Ulcerosa. E' stata inoltre
identificata una seconda regione 'calda' sul cromosoma 12p13 (IBD2), anch'essa replicata più volte
su serie indipendenti di casi sia americani che europei (19). Questa regione è in linkage con
entrambe CD e UC. Recentemente sono state proposte nuove regioni calde sui cromosomi 1p , 4q,
6p (IBD3) (20-21) , e sul cromosoma X per la UC . Gli studi di linkage mostrano notevoli
variazioni tra popolazioni, ma molte delle differenze dovranno essere ascritte più alla modesta
potenza del disegno di molti di questi studi recenti.
IDENTIFICAZIONE DEL PRIMO GENE DI SUSCETTIBILITA' DELLA MALATTIA DI
CROHN
Il gruppo di Hugot in Francia (22) e , parallelamente il gruppo di Ogura in Giappone (23),
hanno identificato, nella regione calda del cromosoma 16 (col microsatellite D16S3136 nella zona
16q12) un gene di suscettibilità alla malattia di Crohn. Il gene è denominato NOD2 (dal Non-Obese
Diabetic Mouse) e , nei primi 50 pazienti, ha mostrato 13 polimorfismi. Due SNPs (Arg702Trp e
Gli908Arg) insieme ad una mutazione frameshift (3020insC) sono risultati associati alla malattia di
Crohn.
Tabella : Rischio di sviluppare la malattia di Crohn a seconda della combinazione di
polimorfismi del NOD2 (da Hugot 2001)
GENOTIPO
Rischio Relativo
Rischio Assoluto
Nessuna mutazione
Eterozigosità semplice
Eterozigosità Composta
Omozigosità
1
3
44
38
0,0007
0,002
0,003
0,003
Tali polimorfismi sono presenti anche nella popolazione controllo, ma nessun controllo era
omozigote . Nessuno di questi polimorfismi ha mostrato una associazione significativa con la Colite
Ulcerosa.
Il gene NOD2 codifica per una proteina che contiene due unità CARD (Caspase Recruiting
Domain) , una unità centrale NBD (Nucleotide Binding Domain) ed una unità C-terminale LRR
(Leucine Rich Repeat) . Questa complessa struttura lega ed attiva il fattore nucleare NF_kB che
gioca un ruolo centrale nella infiammazione indotta da antigeni batterici. Questo gene NOD2 ha
dunque un importante ruolo nella gestione dell' immunità naturale. Il gene NOD2 mutante mostra
una ridotta risposta alla stimolazione indotta da Lipopolisaccaridi batterici. La mutazione
frameshift descritta nel Crohn potrebbe produrre una risposta deficitaria alla stimolazione batterica,
che potrebbe attivare una risposta adattativa anomala ai batteri intestinali.
Circa il 40% dei pazienti Crohn sono portatori di mutazioni del gene NOD2 (ma anche il 15% dei
controlli sani) , dunque questo primo gene non spiega tutta la componente genetica del Crohn in
tutte le popolazioni. Vi sono infatti altri candidati (IBD2, 3, 4) che possono interagire con il gene
NOD2 nel costituire la intera suscettibilità genetica delle malattie infiammatorie croniche (24) .
LA MALATTIA CELIACA 212750
Cos'è : Si tratta della più comune intolleranza alimentare su base genetica conosciuta nella specie
umana. E' una malattia autoimmune indotta da una serie di peptidi provenienti dalle gliadine e
glutenine presenti in grano, orzo e segale (25) .
Questi peptidi si legano alla Transglutaminasi Tissutale presente sulla mucosa intestinale, per
formare un complesso macromolecolare capace di scatenare una risposta T-cellulare che porta alla
progressiva distruzione dell'epitelio assorbitivo intestinale. Si tratta di una patologia sistemica che
coinvolge ogni organo del corpo umano in una complessa manifestazione fenotipica.
Frequenza : La frequenza di casi con chiare manifestazioni cliniche è tradizionalmente stimata da
0,1 allo 0,5% , mentre la frequenza ottenuta in tutti i popoli consumatori di glutine, mediante
screening di popolazione è di circa l' 1%.
Ereditarietà : E' una malattia multifattoriale con forte componente genetica. Non sono stati ancora
identificati i geni coinvolti. Il rischio di celiachia nei familiari di primo grado di un soggetto affetto
è superiore al 10% . La concordanza tra gemelli monozigoti, in un recente grande studio di
popolazione che ha identificato più di 100 coppie di gemelli, è stata calcolata superiore all' 85% ,
molto vicina a quella osservata sul campo per molte malattie a trasmissione mendeliana (26) . La
concordanza tra gemelli dizigoti non è significativamente diversa da quella osservata in fratelli non
gemelli, suggerendo una moderata partecipazione di fattori ambientali nella genesi della malattia.
CONCORDANZA DELLA MALATTIA CELIACA IN GEMELLI
Concordanza di coppie (%)
(IC 95%)
Monozigoti
75%
(58.0 – 94.4)
Dizigoti
11%
(2.4 – 23.9)
Concordanza di casi
(IC 95% )
85.7 %
(68.9 – 98.9)
20%
(0.0 – 56.4)
C = coppie concordanti
D = coppie discordanti
Concordanza di coppia =C/(C+D)
Concordanza di casi = 2C/( 2C+D)
I GENI DELL' HLA
Questa patologia da glutine é ristretta a specifici geni coinvolti nella risposta immunologia, deputati
all’identificazione di antigeni estranei (HLA, Human Leukocyte Antigens, cr. 6p21): l’ipotesi
patogenetica è che peptidi della gliadina, derivati dalla deamidazione ad opera della transglutaminasi
tissutale, interagiscano con specifiche molecole dell’ HLA, determinando attivazione dei linfociti T
intestinali, successivo rilascio di citochine pro-infiammatorie ed auto-anticorpi, responsabili delle
lesioni istologiche della mucosa intestinale. E’ nota da tempo l’associazione con alcuni alleli
dell’HLA DR: DRB1*03, DRB1*05 e DRB1*07 . Questi aplotipi sono in linkage disequilibrium
con un eterodimero DQ2 (DQoo), codificato da una coppia specifica di alleli (DQA1*0501 e
DQB1*0201) e presente in circa il 90-95% dei malati. Questa molecola riconoscerebbe alcune
specifiche sequenze peptidiche della gliadina, suggerendone un ruolo cruciale nella presentazione
dell’antigene e quindi nell’attivazione della risposta immune. Negli individui non portatori del DQ2
(5-10 % circa) è stato individuato l’eterodimero DQ8, molecola alternativa costituita dalla stessa
catena alfa ma da una differente catena beta (con un notevole grado di omologia con la catena beta
già nota, proprio nel sito di legame specifico di legame con il peptide), in linkage con il gene
DRB1*04 (27). Ma più del 30-40 % degli individui sani presenta il DQ2 o il DQ8, dunque la loro
presenza non ha valore predittivo positivo, mentre l’assenza ha un alto valore predittivo negativo.
RICERCA DI GENI CANDIDATI MEDIANTE STUDI DI LINKAGE
Circa il 25-40% della componente genetica della malattia è attribuibile ai geni dell' HLA,
vi è dunque ancora una notevole componente genica da identificare. Per cercare geni al di fuori della
zona dell 'HLA abbiamo condotto uno screening con microsatelliti sul genoma umano, cercando il
linkage tra marcatori genetici ripartiti su tutto il genoma e la malattia. Un primo studio su di un
campione di 120 famiglie con due figli affetti, italiani, ha localizzato almeno due 'zone calde' che
mostravano un linkage significativo con la malattia celiaca . Infatti la zona 5q31-33 e quella
dell'11qter hanno prodotto risultati significativi (Figura 1) (28)
La presenza di una zona calda nella regione 5q31-33 è stata successivamente confermata in
un secondo studio di screening genomico su altre 110 famiglie italiane. La replicazione del linkage
ha dunque rafforzato l'ipotesi che la regione 5q31-33 contenga geni candidati per la celiachia (29).
Recentemente il Consorzio Europeo per la ricerca dei geni della celiachia (EU-Cluster
GENETICS) ha permesso di confermare in altri 4 set indipendenti di famiglie europee la positività
del linkage nella regione 5q31-33. Sono stati inoltre identificati altre zone calde sul cromosoma
11qter e nella zona del gene che codifica per il CTLA4 sul cromosoma 2.
Questo lavoro è stato molto più complesso di quanto si poteva prevedere e non ha prodotto
immediati risultati forse per una ragione interessante : nella celiachia non sembra che vi siano ‘geni
alterati’ o ‘mancanti’ rispetto ai soggetti non celiaci. Sembra infatti che tutto ‘funzioni bene’ e che
invece si tratti di ‘un popolo’ , una tribù, caratterizzata da un sistema di difesa HLA molto efficace,
ma ‘ingannato’ dal glutine, e da altre caratteristiche geniche che definiscono ‘il tipo di individuo’
piuttosto che il gene-malattia.
TABELLA I : Genetica della Malattia Celiaca
1. Incidenza:  1:100.
2. Rischio Familiare: 10-14%.
3. Rischio Genetico Relativo (parenti di I° grado/popolazione generale) = 14%/1% = 14.
4. Tasso di concordanza tra gemelli monozigoti: > 80%.
5. Tasso di concordanza tra gemelli dizigoti: 14%.
6. HLA di Classe II:
il 90-95% hanno il DQ2+Molecole (in linkage con DR3 in cis e con DR5-DR7 in trans).
Il 5-10% hanno il DQ8+Molecole (in linkage con DR4).
TABELLA II: QUALI INFORMAZIONI FORNISCE L’ANALISI DELL’HLA
Se sono assenti HLA DQ2 o DQ8: nessuna possibilità di sviluppare la malattia.
Se sono presenti: la malattia è possibile, ma il 30-35% della popolazione generale ed il 60-70% dei
parenti di primo grado hanno questi aplotipi senza avere la malattia.
L’ HLA spiega non più del 30% del rischio genetico.
TABELLA III: VALUTAZIONE DELL' HLA : MESSAGGIO PER IL PAZIENTE
1. HLA sconosciuto, nessun caso familiare:
1% di rischio.
2. HLA DQ2 o DQ8 assenti :
0% di rischio.
3. HLA DQ2 o DQ8 presenti :
2.5% di rischio.
4. HLA sconosciuti, casi familiari nei parenti di I grado : 10-14% di rischio
5. Parenti di primo grado con DQ2 o DQ8 :
20% di rischio.
TABELLA IV
MALATTIE CHE SONO CAUSA DI VOMITO
ACALASIA ESOFAGEA 231550
Cos'è: E' causata dal mancato rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore, che provoca una
contrattura del tratto esofageo inferiore con conseguente blocco funzionale
Ereditarietà: Per la maggioranza si tratta di casi sporadici. Ma sono stati riportati casi di
concordanza in gemelli monozigoti e casi in fratelli e familiari di primo grado. La ereditarietà non è
nota.
Frequenza: 1: 10.000
Clinica: La malattia detta delle Tre A (Adrenal insufficiency, Acalasia, Alacrimia) ha trasmissione
autosomica recessiva , con linkage al sito 12q13. Essa si associa ad ipercheratosi , forse coinvolta è
la perferina, una delle proteine della citocheratina di tipo II (30). La mancanza di lacrime e la
acalasia si associano ad insufficienza surrenale, ACTH resistente, iperpigmentazione e neuropatia
periferica o centrale. Recentemente è stata identificata, in pazienti africani, una mutazione in un
gene denominato AAAS risultato mutante in tutti questi casi. Esso codifica per una proteina
denominta ALADIN (Alacrimia – Acalasia – Adrenal Insufficiency – Neurologic disorders) che
appartiene alla famiglia delle proteine regolatorie WD-repeat , che giocano un ruolo importante
nello sviluppo del sistema nervoso periferico e centrale.
STENOSI PILORICA 179010
Cos'è: E' dovuta al mancato rilasciamento (stenosi) della valvola pilorica, che impedisce lo
svuotamento gastrico. Questi neonati nascono con una marcata ipertrofia della struttura muscolare
che controlla la apertura del piloro e lo svuotamento gastrico.
Ereditarietà: Familiarità nel 13% dei casi. Ereditarietà poligenica modificata dal sesso ancora da
chiarire. Un gene candidato è quello della NOS1 (Neuronal Nitric Oxide Synthase) , che mostra un
linkage positivo ( 31-32).
Frequenza: 5 : 1000 nati vivi . Rapporto Maschi/Femmine 5:1
Clinica: Vomito a getto, spesso violento, a partire dalla seconda quindicina di vita. Progressivo
sviluppo di disidratazione ed alcalosi ipocloremica. La diagnosi attualmente viene eseguito
valutando l'ipertrofia del muscolo del piloro mediante ecografia.
ATRESIA PILORICA E WEB 265950
Cos'è: Un difetto di sviluppo della valvola pilorica con presenza di membrane che ostruiscono il
transito.
Ereditarietà: In associazione con la EPIDERMOLISI BOLLOSA (226730) , con ereditarietà
autosomica recessiva (descritta in Indiani d’America e Turchi). Il gene coinvolto è nella regione
17q11-qter . Sono state descritte eterozigosi miste per 2 mutazioni nel gene della Integrina Beta 4
(ITGB4) , una mutazione dell'introne 30 ed una trasposizione nucleotidica T-A nel sito 3986-19
dell'introne 31. Sono stati riportati casi associati ad alterazione del gene della Integrina Alfa 6
(ITGA6). Casi letali avevano mutazioni che portavano ad arresto della trascrizione, mentre casi non
letali avevano mutazioni missenso.
Frequenza: 3 : 100.000
Clinica : Vomito in epoca neonatale, ma sono descritti numerosi casi diagnosticati in epoca tardiva
fino all'età adulta ( 33).
TABELLA V
MALATTIA PEPTICA
Cos'è: Patologia da ipersecrezione acida gastrica .
Ereditarietà: La familiarità per malattia peptica è due-tre volte più frequente nei bambini che negli
adulti. Bambini con ulcera hanno infatti una storia familiare nel 25-60% dei casi. Predominano i
parenti maschi : padri nel 32%, nonni maschi nel 10% , madri nell’8%. Si registra un 50% di
concordanza in gemelli monozigoti. Non è associata ad aplotipi HLA specifici.
Frequenza: stimata intorno all' 1%.
Clinica: Una forma di malattia peptica familiare è associata ad aumento del Pepsinogeno di tipo I
(> 90 ng/ml) , essa è trasmessa con ereditarietà dominante ad incompleta penetranza
La grande maggioranza di adulti con iperpepsinogenemia I , ma non tutti, hanno bambini affetti o
ad alto rischio ( 34).
LEIOMIOMATOSI ESOFAGEA ASSOCIATA ALLA SINDROME DI ALPORT 308940
Cos’è: è una sindrome ereditaria X- Linked caratterizzata da una diffusa leiomiomatosi associata
alla sindrome d’Alport
Ereditarietà: il locus coinvolto è Xq22.3, dove è codificato il collagene tipoIV A-6, trasmissione di
tipo X linked. La mutazione caratteristica è una delezione di 2 geni contigui: COL4A5 che è mutato
nella sindrome di Alport e COL4A6 che probabilmente regola la differenziazione e la morfogenesi
dei muscoli lisci.
Frequenza: rara; la sindrome di Alport ha un’incidenza di circa 1/10000.
Clinica: leiomiomatosi esofagea e gastrica. I sintomi esofagei appaiono all’età di 30 mesi. Ci può
essere disfagia e vomito postprandiale di materiale indigerito. Vi sono associate le caratteristiche
della sindrome di Alport : glomerulonefrite, ipoacusia percettiva, lesioni oculari (cataratta, lenticono
anteriore, lesioni maculari) ( 35)
TABELLA VI
MALATTIE CHE SONO CAUSA DI OSTRUZIONE INTESTINALE
PSEUDO-OSTRUZIONE INTESTINALE CRONICA
Cos'è: Una sindrome ostruttiva recidivante, caratterizzata da perdita della normale trasmissione del
segnale motorio attraverso i plessi sottomucosi di larghe parti, o tutto, il tratto intestinale.
Ereditarietà: La maggioranza sono casi sporadici. Più raramente sono stati riportati casi familiari
di P.O.C con trasmissione dominante (con penetranza variabile) e con trasmissione recessiva sia
per le forme miopatiche che per quelle neuropatiche. Non è ancora noto il gene implicato.
Frequenza: rara
Clinica: Nella maggioranza di questi casi insorgono gravi problemi ostruttivi sin dalla nascita e si
verificano periodicamente episodi ostruttivi gravi che richiedono successivi interventi chirurgici .
Spesso la vita di questi pazienti è dipendente da interventi di nutrizione clinica enterale e
perenterale.( 36).
MALATTIA DI HIRSCHSPRUNG TIPO 1, MEGACOLON AGANGLIARE 142623
Cos'è: assenza delle cellule gangliari della parete intestinale, che si estende prossimalmente e in
modo continuo a partire dall' ano per tratti di intestino di varia lunghezza. La anomalia è dovuta
all'arresto della migrazione dei neuroblasti dalla cresta neurale verso l’intestino dal tratto prossimale
a quello distale (37). Questa anomalia tissutale è causata da una serie complessa di alterazioni di
proteine necessarie alla migrazione neuronale. Tra di esse rilevanti sono le Endoteline, con i loro
recettori, ed il complesso RET (Rearranged during Transfection) recettore di una tirosina chinasi,
che interagisce con il fattore neurotrofico da cellule gliali , il GDNF (Glial cell line-Derived
Neurotrophic Factor) .
Il GDNF lega una proteina di membrana alfa (GDNF-α) che a sua volta forma un complesso con il
recettore della tirosina chinasi Ret . Questa interazione sembra cruciale per la funzione molecolare
(migrazione neuronale) del GDNF , anche se varie mutazioni negli elementi della catena non
spiegano interamente il fenotipo Hirschprung ed i suoi correlati.
Le mutazioni del gene Ret sono associate a circa il 50% dei casi di malattia, mentre quelle del
recettore della Endotelina B spiegano circa il 5% dei casi. Ma quando è coinvolto quest'ultimo gene
nel 95% dei casi la forma clinica è quella dell' Hirschprung a segmento corto.
Sono state riportate diverse associazioni tra la malattia di Hirschprung ela MEN2A e MEN2B :
entrambe sono associate a mutazione del gene RET, ma sono stati ovviamente descritti casi con
delezioni documentate nel gene RET che erano negativi ai test per la MEN2A e MEN2B. Lo stesso
gene può infatti produrre fenotipi molto diversi, a seconda delle mutazioni cui viene sottoposto e del
contesto poligenico di interazione del gene mutato. Casi di Hirschprung che mostravano mutazioni
del gene RET tipiche della MEN2A , non hanno manifestato alcuna forma clinica di queste
patologiue, anche se la relazione è stretta. Un paziente era figlio di una madre con carcinoma
midollare della tiroide e feocromocitoma. Per questo quei pazienti che mostrano mutazioni RET
compatibili con il rischio di tumore tipo MEN2 , devono essere sottoposti ad appropriati follow up
nel tempo.
Ereditarietà: autosomica dominante per la componente genetica, essendo una malattia di tipo
multifattoriale ( 41). Il fenotipo può risultare dalla complessa mutazione di diversi geni trasmessi
sia in modo dominante, che recessivo che poligenico. I casi più gravi per estensione dell'anomalia
neuronale, si accompagnao ad un più elevato rischio di trasmissione familiare (dal 2,6 al 7,2%) .
Quando la assenza di neuroni si estende al di sopra del sigma, è più probabile una ereditarietà
dominante a penetranza incompleta, mentre quando è contenuta nel limite del retto-sigma la
ereditarietà può essere multifattoriale o recessiva con bassa penetranza. I loci genetici coinvolti
sono 10q11.2, che codifica per una Tirosino-chinasi (protooncogene RET), dove avvengono
mutazioni dominanti (delezioni, mutazioni puntiformi, microdelezioni), 13q22, sito del recettore per
l' Endotelina tipo B, dove avvengono mutazioni recessive, 20q13.2, che codifica per l' Endotelina 3
(EDN3), ligando solubile per il recettore dell' Endotelina B (Ednrb), dove avvengono mutazioni
dominanti , e per ultimo 1p36.1, enzima di conversione delle Endotelina (ECE-1), dove avvengono
mutazioni dominanti. Inoltre si è ipotizzato in alcuni casi anche l’intervento di mutazioni su geni X
linked .
Frequenza: incidenza di 1/5000 con un rapporto M/F = 4:1
Clinica: alla nascita si ha un ritardo della emissione del meconio (48 dopo la nascita), nelle prime
ore di vita si può instaurare un quadro di occlusione intestinale o di enterocolite. Nelle età
successive si possono avere costipazione , alterazione della crescita, ipoprotidemia , distensione
addominale, enterocolite e sepsi. Nell' 80% dei casi si tratta di agangliosi in segmenti intestinali
corti (retto-sigma) mentre nel 20% dei casi si hanno anmoalie estese , a tratto lungo. I bambini
affetti da sindrome di Down hanno un rischio elevato (6%) di avere un Megacolon Agangliare.
MALATTIA DI HIRSCHSPRUNG TIPO 2 600155
Cos'è: E’ una variante della malattia di Hirschsprung, con gli stessi difetti neuronali, correlata con
mutazioni che coinvolgono il cromosoma 13q22 . La sintomatologia clinica che si sovrappone allo
specifico difetto della motilità intestinale , ne giustifica la autonoma definizione. In pratica si
verificano difetti di migrazione neuronale ed alterazione dei melanociti, in compartimenti diversi
dal tubo digerente.
Ereditarietà: la malattia si trasmette con modalità autosomica recessiva per la parte di origine
genetica, essendo una malattia di tipo multifattoriale. Il locus genetico coinvolto è 13q22 che
codifica per il recettore dell’Endotelina tipo B (Ednrb). (38)
Frequenza: nell’ 80% dei casi di Hirschsprung.
Clinica: Oltre ai sintomi già detti per la forma tipo 1 (stipsi, occlusione, enterocolite ) si possono
trovare anche ciuffo bianco dei capelli (piebaldismo) , deficit dell’udito, eterocromia dell’iride,
incisivi superiori pronunciati, ritardo mentale e autismo.
SINDROME DI WAARDENBURG TIPO 1 E 2 193500
Cos'è: Una patologia caratterizzata da distopia dei canti (tipo 1) o assenza di distopia dei canti (tipo
2) associata a sordità centrale e malattia di Hirschprung. Anche qui il difetto risiede nella
differenziazione delle cellule che provengono dal tubo neurale. Nel tipo 1 (WS1) le mutazioni
coinvolgono il gene PAX3 che attiva il promoter del gene MIFT (un fattore di trascrizione
associato alla microftalmia). Questo è un fattore di trascrizione, implicato specificamente nella
Waardenburg tipo2 (WS2), che attiva il gene di una tirosinasi che controlla la melanogenesi e la
differenziazione dei melanociti, quindi sono giustificate le alterazioni della pigmentazione e
dell’udito.(39) Il gene PAX3 regola direttamente il fattore di trascrizione MITF e dunque
interferisce con il normale sviluppo dei melanociti. I due geni dunque sono sinergici nel controllo
dello sviluppo dei melanociti e causano sindromi a moderata variabilità clinica.
Ereditarietà: autosomica dominante. I locus interessati sono: per il tipo 1, il 2q35 del gene PAX3,
frequenti sono le mutazioni puntiformi e le delezioni. Per il tipo 2, il locus 3p14.1-p12.3 che
codifica per un fattore di trascrizione associato alla microftalmia (MIFT). In alcuni casi è stata
suggerita la partecipazione di mutazioni che coinvolgono un altro gene TYR che ha funzione
regolatoria su gene MIFT. Il tipo 1 ha anche una penetranza variabile
Frequenza: 1/32.400- 1/42.000.
Clinica: distopia dei canti nella WS1, assente distopia dei canti nella WS2 ; parziale
depigmentazione dei peli, della pelle e degli occhi, iride bleu o bleu-verde, anormalità
muscoloscheletriche degli arti superiori (più frequente nel tipo2), narici larghe, sinopiria
(confluenza dei due occhi), malattia di Hirschprung, asimmetria facciale, ipoplasia degli ossicini
dello orecchio medio, difetti del tubo neurale.
MALATTIA DI ONDINA-HIRSCHSPRUNG, SINDROME DI IPOVENTILAZIONE E
MALATTIA DI HIRSCHSPRUNG 209880
Cos'è:
Una complessa patologia delle cellule delle creste neurali, che
coinvolge
contemporaneamente l’apparato respiratorio, con sindrome da ipoventilazione centrale, e quello
gastrointestinale, con Megacolon Agangliare esteso, causata da mutazioni di diversi geni e di
protooncogeni che governano la genesi e la differenzazione del SNC e periferico . La grave
sindrome da ipoventilazione non è dovuta a lesioni neuromuscolari, bensì al deficit del controllo
autonomo della respirazione, da iposensibilità congenita alla pCO2 . Sono coinvolti gli stessi geni
già implicati nella malattia di Hirschprung, ma in questa sindrome è specialmente colpito il sistema
nervoso autonomo.
Ereditarietà: Si tratta probabilmente di una sindrome con ereditarietà poligenica interattiva che
coinvolge diversi geni, già nominati nell' Hirschprung : 10q11.2 che codifica per il gene RET,
(protoncogene con funzione di recettore tirosino-chinasi e recettore per il GDNF). 5q13.1 che
codifica per il GDNF che è il ligando di RET. 20q13.2 che codifica per l’ endotelinea 3 (EDN3)
ligando del recettore della endotelina B (41).
Frequenza: rara: su 160-180 casi di malattia di Ondina in tutto il mondo, circa 100 hanno la
malattia di Hirschsprung. Si pensa però che i casi siano in numero maggiore.
Clinica: si presenta precocemente, nelle prime ore dopo la nascita nei nati a termine. I sintomi
principali sono insufficienza respiratoria con respirazione irregolare e lenta (soprattutto durante il
sonno), pause respiratorie lunghe, cianosi. Si associa frequentemente a malattie cardiache e
respiratorie, ad infezioni, a malattie metaboliche. Il sistema gastrointestinale è coinvolto perché è
frequente l’agangliosi del colon (megacolon congenito) e del piccolo intestino, con costipazione,
alterazioni dell’alvo. Sono da rilevare anche diminuzione delle temperatura basale e anormalità
pupillari.
NEURONODISPLASIA INTESTINALE DI TIPO A 300048
Cos'è : Ipoplasia od aplasia congenita dell'innervazione simpatica mienterica dell'intestino,
associata a disturbi neurologici periferici..
Ereditarietà : Autosomica recessiva, Dominante in alcune famiglie Esiste una forma X-linked
mappata sul cromosoma Xq28
Frequenza : rara
Clinica : Lattanti con diarrea, sangue nelle feci, pseudoostruzione intestinale cronica, disturbi
neurologici associati. La parete intestinale è marcatamente ispessita da 'superlavoro inefficace' e vi
sono inclusioni intranucleari nei neuroni del plesso (42). La forma X-linked è associata ad intestino
corto, malrotazione, stenosi pilorica ed anormalità neuronali.
NEURONODISPLASIA INTESTINALE DI TIPO B 601223
Cos'è : Ipoplasia od aplasia congenita dell'innervazione parasimpatica sottomucosa dell'intestino,
associata a disturbi neurologici periferici.
Ereditarietà : Dominante o sporadica , non implicato il gene RET . Nel topo è stato identificato il
gene omeobox Enx (Hox11L1) che è espresso nei neuroni del plesso mienterico del colon e
dell'ileo. I topi col gene alterato hanno un fenotipo molto simile alla displasia neuronale dell'uomo.
Frequenza : rara
Clinica : Lattanti con diarrea, sangue nelle feci, pseudoostruzione intestinale cronica, disturbi
neurologici associati. La parete intestinale è marcatamente ispessita da 'superlavoro inefficace' e vi
sono gangli giganti nella sottomucosa (43).
TABELLA VII
ENCEFALOPATIA MIONEUROGASTROINTESTINALE (MNGIE) 550900
Cos'è: m alattia mitocondriale che colpisce il muscolo striato, cardiaco e liscio. In particolare le
cellule della parete intestinale più colpite sono le stem cells che si differenziano e migrano verso la
superfice intestinale .
Ereditarietà: di tipo mitocondriale ; il DNA mitocondiale ha delezioni di grandezza diversa o
duplicazioni. Si pensa che le mutazioni coinvolte colpiscano il gene che codifica per la Timidina
fosforilasi (ECGF1). Tuttavia sono coinvolti anche geni non mitocondriali, le cui mutazioni si
trasmettono in modo autosomico dominante forse sul cromosoma 22q13. Forse il fenotipo è dovuto
a mutazioni in correlazione intergenomica (44).
Frequenza: rara
Clinica: inizia verso la seconda decade di vita, è caratterizzata da progressiva atrofia del sistema
nervoso del tratto gastrointestinale: ne conseguono malassorbimento, malnutrizione,
pseudoostruzione (diarrea, perdita di peso). Si associano oftalmoplegia esterna progressiva
(blefaroptosi e oftalmoparesi), demenza progressiva con leucodistrofia, miopatia mitocondriale
(ragged-red fibers), atrofia muscolare, polineuropatia periferica.
SINDROME DI COFFIN-LOWRY 303600
Cos'è: malattia causata dalla mutazione del gene RSK2, una serina-treonina chinasi. I difetti
colpiscono il SNC, SNP, SN autonomo.
Ereditarietà: X linked dominante, il locus coinvolto è Xp22.2-p22.1 dove sono localizzati i geni
RPS6KA3, RSK2, MRX19 (Ribosomal protein S6 kinase, 90kD, polypeptide 3). Le mutazioni
maggiormente riscontrate sono delezioni, mutazioni nonsense, e missense di RSK2 (45) . Il gene
RSK2 + parte di una famiglia di geni coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare mediata dalla
cascata delle preotein-chinasi attivate da mitogeni (MAPKII) . Una delezione del gene coinvolto
nella attivazione della emissione del segnale mediata dalla MAP-Chinasi è dunque il candidato alla
genesi di questa malattia.
Frequenza: rara
Clinica: I primi casi descritti erano adolescenti col naso da pugile, ritardo mentale , petto carenato e
dita anormali. Successivamente la clinica è stata estesa dalla presenza di neuropatia viscerale e
diverticolosi, dita anormali, naso da pugile, orecchie grosse, anomalie delle dita, petto carenato,
ritardo mentale medio, ritardo di crescita, ipertelorismo, narici anteverse, regione frontale
prominente, idrocefalo, scompenso cardiaco (quando è presente mutazione sul gene RSK2) .
MALATTIE CHE SONO CAUSA DI FORMAZIONE DI POLIPI
SINDROME DI PEUTZ-JEGHERS, POLIPOSI ED AMARTOMATOSI INTESTINALE, 175200
Cos'è: caratterizzata dall’associazione di pigmentazione mucocutanea con polipi intestinali
(amartomatosi) che possono colpire ogni tratto dell’apparato gastrointestinale
Ereditarietà: autosomica dominante (alta penetranza e variabile espressione), il locus coinvolto è
19p13.3 che codifica per STK11, serin treonin chinasi 11: mutazioni frameshift producono una
proteina tronca ed inattiva (46). Esiste comunque una notevole eterogeneità genetica, dal momento
che le alterazioni specifiche del gene STK11 sono presenti in una modesta percentuale di casi.
Frequenza: 1:120.000.
Clinica: macchie caffè e latte (chiaro-scure)di circa 1mm, variabili in numero e distribuzione, si
presentano dall’ infanzia o in gioventù, coinvolte labbra e mucose orali, mani e piedi, polpastrelli,
palpebre e perineo. Polipi multipli o solitari al piccolo intestino ed al digiuno . Colpiti anche altri
tratti gastrointestinali: colon, stomaco, duodeno, appendicite, nasofaringe, e tratto urinario, associati
ad altri tumori. Sintomi frequenti sono i dolori addominali, le coliche, la intussuscezione, l’
ostruzione, l’ anemia sideropenica. La iperpigmentazione cutanea può essere osservata dalla prima
infanzia, molto prima che si sviluppino polipi. Per questo è raccomandata una sorveglianza
strumentale ogni 2 anni.
TABELLA VIII
POLIPOSI GIOVANILE DEL COLON 174900
Cos'è: poliposi amartomatosa multipla del colon in bambini nella 1° decade di vita .
Nel 25% dei casi vi è una mutazione che inattiva lo Smad4, una molecola di segnale di un fattore di
crescita intracellulare. Questa alterazione nella catena dello Smad4 e del TGFbeta è comune ad una
serie di alterazioni molecolari descritte in tumori umani.
Ereditarietà: autosomica dominante ( a volte autosomica recessiva), i loci coinvolti sono 10q23.2
che codifica per PTEN ( ma potrebbe trattarsi di sovrapposizioni con la Sindrome di Cowden) e
18q21.1, che codifica Smad4 (cioè il gene deleto nel carcinoma pancreatico), proteina coinvolta nel
signaling del TGFbeta.(47)
Frequenza : rara
Clinica: storia familiare, presenza iniziale di 4 o 5 polipi nel colon e retto, che poi aumentano fino a
50-100. Sono descritti casi di estensione al restante tratto gastrointestinale. La poliposi può
associarsi ad ipertelorismo, malrotazione intestinale, idrocefalo, diverticolo di Meckel. Il sintomo
predominante è la diarrea acquosa e sanguinolenta. In generale i sintomi compaiono in tarda età
scolare ed adolescenza. Esiste un rischio del 50% di sviluppare tumori in età avanzata.
TABELLA X
POLIPOSI ADENOMATOSA FAMILIARE DEL COLON(FAP) 175100
Cos'è: è una condizione precancerosa del colon caratterizzata da un grosso numero di lesioni
adenomatose che coinvolgono l’intero colon (da 100 a 1000). E’ causata da una mutazione della
linea germinale di APC ( gene della poliposi adenomatosa del colon)
La sindrome di Gardner è una variante fenotipica della FAP caratterizzata da polipi multipli
intestinali, tumori dei tessuti molli, dell’osso (mandibola), anormalità dentali, lesioni pigmentate
bilaterali della retina (dovute ad una iperproliferazione pigmentata della retina), epatoblastomi,
fibromatosi mesenterica. La associazione tra FAP e tumori cerebrali è nota come sindrome di
Turcot.
Ereditarietà: autosomica dominante con penetranza completa ed espressione variabile, il locus
coinvolto è il 5q21-q22 che codifica per APC, proteina di membrana coinvolta nel signaling
intracellulare, lega e degrada le beta catenine (48). La sua mutazione porta ad un’alterazione dei
rapporti intercellulari e quindi dei meccanismi di migrazione e di morfogenesi. La proteina mutata
è troncata a causa di ampie delezioni del gene o di mutazioni puntiformi (delezione o inserzione di
nucleotidi) che portano al troncamento precoce della proteina durante la traduzione . La stessa
mutazione produce un peptide coinvolto nella sindrome di Gardner.
Frequenza: incidenza di 1/8000 nella popolazione (sviluppo nella 1° decade o nella adolescenza) :
è la più comune sindrome genetica con poliposi.
Clinica: storia familiare della malattia, polipi adenomatosi del colon e del retto inizialmente in
poche unità, poi a centinaia, evidenti alla colonoscopia e sigmoidoscopia. Inizia intorno ai 16 anni,
ma sono descritti casi a 10 anni ; è frequente lo sviluppo di carcinoma dopo i 50 anni. Sintomi
caratteristici sono diarrea sanguinolenta, perdita di peso, ostruzione intestinale. Ci possono essere
anche interessamenti extracolonici: polipi adenomatosi del tratto gastrointestinale superiore
(adenomi maligni a livello dello stomaco, duodeno, piccolo intestino), segni cutanei (tumori dei
tessuti molli: cisti epidermoidi di testa, tronco e arti, fibromi sottocutanei, tumori dermoidi),
scheletrici (osteomi), oculari (la presenza di ipertrofia dell’epitelio pigmentato della retina è
specifica per la FAP), altri tumori : epatoblastoma, tumori mesenchimali, medulloblastoma, tumori
dermoidi, tumori del SNC e della tiroide.
FIBROMATOSI INFILTRATIVA FAMILIARE, FIF 135290
Cos'è: è una particolare forma di Sindrome di Gardner, in cui si può trovare solo la fibromatosi
mesenterica, in assenza degli altri segni sia a livello del colon che extracolonici.
Ereditarietà: autosomico dominante . Locus 5q21-q22 della APC. Le mutazioni più frequenti sono
delezioni di 4-bp 5844-5847 (codone 1962) della APC. La FIF e la FAP sono delle malattie
alleliche. In questo caso viene colpito il sito di legame con le beta catenine, che è associato ad i
tumori dermoidi (49).
Frequenza: rara
Clinica: fibromatosi infiltrativa grave di vasi, interstizio, ureteri, con ostruzione in tali visceri.
Importante è la familiarità per FAP o Gardner.
MALATTIE CHE SONO CAUSA DI SANGUINAMENTO INTESTINALE
MALFORMAZIONE VENOSA MUCOSALE FAMILIARE, VMCM1 600195
Cos'è: la malattia in questo caso è causata da una mutazione attivante il recettore tirosino chinasi
TIE2 (TEK) endoteliale specifico. La malattia è caratterizzata da malformazioni mucosali e cutanee.
Ereditarietà: Autosomica dominante, il locus colpito è 9p21, che codifica per TIE-2 , questo viene
attivato dalla mutazione.(50)
Frequenza: rara
Clinica:
Sono riscontrate malformazioni venose 'slow-flow' sulla lingua
che causano
sanguinamenti intermittenti e deformazioni della mandibola e osso mascellare. Inoltre sono anche
caratteristiche delle piccole malformazioni venose cutanee localizzate dietro le orecchie (0.5, 2cm),
le lesioni si trovano anche sugli arti, faccia, mucosa orale, tonsille e laringe, genitali. Alcune si
presentano già alla nascita, molte appaiono alla pubertà. Storia di sanguinamenti gastrointestinali e
sangue occulto nelle feci, in alcuni pazienti si possono sviluppare tumori di organi interni come
stomaco, fegato, pancreas, e milza.
TABELLA XI
SINDROME DI OSLER-WEBER-RENDU TIPO 1 E 2 187300
Cos'è: è una malattia displastica vascolare che si caratterizza per le telangectasie e le malformazioni
arterovenose di pelle, mucose, e visceri.
Ereditarietà: autosomica dominante , nel tipo1 il locus coinvolto è 9q34.1 che codifica per un
endoglina, una proteina di membrana su cellule endoteliali che legano il TGFbeta (fa parte del
complesso di legame a TGFbeta) (51). Nel tipo 2 il locus coinvolto è 12q11-q14 che codifica per
activin receptor-like kinase-1, ACVRLK1, un recettore di membrana della famiglia dei ligandi di
TGFbeta.
Frequenza: 1/50.000-1/100.000
Clinica: epistassi ricorrente dovuta a lesioni di pelle e mucose, che si sviluppano alla pubertà (14mm), delimitate da macule, papule e rilevatezze stellariformi, telangectasie vasali che possono
interessare naso, labbra, lingua, faccia, orecchia, palmi. Le ectasie vascolari possono colpire
congiuntiva, laringe, faringe, tratto gastrointestinale, vagina, bronchi, cervello, fegato. Possibili
massive emorragie gastrointestinali, anemia, ascessi polmonari, embolie polmonari. Nel tipo 2 sono
meno frequenti le malformazioni arterovenose polmonari.
TABELLA XII
SINDROME DI HERMANSKY-PUDLAK, ALBINISMO CON DIATESI EMORRAGICA
203300
Cos'è: albinismo oculocutaneo associato ad una disfunzione piastrinica (sanguinamenti) ed ad un
accumulo di materiali cerosi nei tessuti (lipofuscina) dovuto a difetti di organelli citoplasmici
multipli: melanosomi, granuli densi delle piastrine, e lisosomi.
Ereditarietà: autosomica recessiva, il locus coinvolto è 10q23.1-23.3, che codifica per HPS1, una
proteina transmembrana componente di diversi organelli citoplasmatici e cruciale al normale
sviluppo di queste strutture. In alcuni casi si è trovato anche interessamento del cromosoma 5, un
locus non ben precisato che codifica per AP3B1, una adaptina che è collegata alla funzione di HPS1
( 52)
Frequenza: 1/1800 in Porto Rico probabilmente legata ad effetto fondatore, da antenati spagnoli .
Una forma meno grave è osservata in un villaggio isolato delle Alpi svizzere.
Clinica: grado di albinismo variabile, sanguinamento, grave epistassi , malattie polmonari da
accumulo, malattie infiammatorie intestinali resistenti alle terapie, insufficienza renale,
cardiomiopatia.
TABELLA XIII
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