Il FEGATO – Cardarera, cap.3 2.5% della massa corporea 1,6-1.8 Kg nel maschio 1.3-1.4 Kg nella femmina Tramite la vena porta, è il primo organo a ricevere il sangue arricchito di nutrienti assorbiti dall’intestino tenue. Il fegato adegua l’attività enzimatica alle variazione dei substrati (flessibilità metabolica) A livello epatico le molecole nutrienti vengono captate e possono essere a) metabolizzate b) accumulate o c) redistribuite al resto dell’organismo. • ghiandola esocrinaC produce bile - ruolo fondamentale nel processo di assorbimento degli acidi grassi a lunga catena (secrezione biliare) • a secrezione interna (funzione endocrina) C riversa nel torrente circolatorio i prodotti del suo metabolismo • regola la concentrazione dei costituenti plasmatici Sintetizza e secerne la maggior parte delle proteine plasmatiche (anticorpi esclusi) Es: albumina, transferrina, fattori della coagulazione del sangue, proteine di trasporto per molecole lipidiche (es: transcortina), proteine della fase acuta dell’infiammazione; • Funzione di deposito: carboidrati (glicogeno); Ferro (Ferritina), Vitamine liposolubili. • Idrossilazione vit D3 a 25-idrossicolecalciferolo • vi confluiscono i prodotti dal catabolismo dei tessuti - elimina le sostanze non escrete dal rene -trasforma le “scorie metaboliche” che i tessuti producono in prodotti non tossici (detossificazione) -Deamina il glutammato e detossifica l’ammoniaca risultante in urea -Con analoghe reazione detossifica le molecole estranee all’organismo (xenobiotici) Il Fegato possiede recettori per GLUCAGONE (Gs) cAMP - PKA ADRENALINA (Gq) Ca2+, PKC, CAMK INSULINA (Tyr-K) PKB, PP1 CORTISOLO T3 ORMONE DELLA CRESCITA L’unità funzionale del fegato è il lobulo epatico - La più piccola struttura identificabile come funzionalmente autosufficiente 1mm 2 mm SINUSOIDI: Capillari epatici, caratterizzati da ampie fenestrature, che ricevono sangue sia dall’arteria epatica che dalla vena porta E lo convogliano verso la vena epatica Epatociti perivenosi Detossificazione, Sitesi Sali biliari Epatociti periportali Elevata pO2 Elevata [nutrienti] REGOLAZIONE delle vie metaboliche Lehninger, cap.15.1 REGOLAZIONE del CICLO DI KREBS zuccheri Lehninger, cap.16.3 aminoacidi acidi grassi Tre reazioni irreversibili + H+ Inibitori allosterici: ATP NADH Succinil CoA citrato Inibitore allosterico: ATP isocitrato a-chetoglutarato Attivatori allosterici: NAD+ ADP Inibitori allosterici: NADH Succinil CoA a-chetoglutarato Attivatore allosterico: AMP Concentrazioni MOLTO elevate di NADH o ATP inibiscono la citrato sintasi (bassa affinità) Concentrazioni MENO elevate di NADH o ATP inibiscono l’isocitrato DH L’a-chetoglutarato DH (maggiore affinità) Il ciclo rallenta, fino a bloccarsi, quando c’è abbondanza di equivalenti riducenti o di energia disponibile La concentrazione mitocondriale di Ca2+ regola il ciclo CaM aumenta l’attività delle due deidrogenasi mitocondriali che ne regolano la velocità Isocitrato deidrogenasi a-chetoglutarato deidrogenasi Regolazione della Catena Respiratoria e della Fosforilazione Ossidativa Lehninger, cap.19.3 Il consumo di O2 dipende dalla disponibilità di ADP + Pi 1) Antiporter della membrana mitocondriale interna che accoppia l’uscita di 1 molecola di ATP (4-) con l’ingresso di una molecola di ADP (3-) TRASPORTO ELETTROGENICO La f.e.m. è data dal potenziale della membrana, creato dalla catena di trasporto degli elettroni (180mV) 2) Sinporter che accoppia l’ingresso nel mitocondrio di una molecola di H2PO4- con l’ingresso di un H+ Trasporti FONDAMENTALi per •rifornire di ATP il resto della cellula (biosintesi) •rifornire di ADP e Pi il mitocondrio ( per la sintesi di nuovo ATP) CONTROLLO RESPIRATORIO Le concentrazioni di ATP e NADH regolano il Ciclo di Krebs Come vengono, a loro volta regolate, le concentrazioni mitocondriali di questi metaboliti? ATP: Csintesi mitocondriale, (funzione della pO2) [ATP]mitã C ATP-ADP traslocasi, [ATP]mit ê NADH ã: Csintesi mitocondriale, dalle deidrogenasi del ciclo di Krebs F Sintesi mitocondriale, dalla β-ossidazione CSistema Navetta (malato aspartato): importazione di elettroni dal citosol NADH ê: C ossidazione nella catena di trasporto degli elettroni Lehninger, cap.19.3 Se le deidrogenasi maggiormente regolate rallentano, si accumula CITRATO x ATP x NADH x Succinil CoA x Citrato Verrà esportato nel citosol attraverso il SISTEMA NAVETTA del CITRATO C Permette di trasportare nel citosol l’Acetil CoA sintetizzato nel mitocondrio La Citrato liasi è attivata dall’insulina La sintesi di AG richiede, come molecole iniziali, un’unità a 3 atomi di C 3C (Malonil-CoA) METABOLITA LIMITANTE della sintesi di acidi grassi e una molecola di Acetil CoA Che verranno condensate, separatamente, a due gruppi sulfidrilici distinti del complesso multienzimatico della ACIDO GRASSO SINTASI Lehninger, cap.21.1 L’ Acetil CoA carbossilasi regola la Sintesi di AG Il substrato è l’acetil-CoA citosolico TAG PL Palmitoyl-CoA Acetil CoA carbossilasi: regolazione da fosforilazione Acetil CoA carbossilasi: regolazione da fosforilazione Gs Glucagone Gq (o ingresso di Ca2+) cAMP Ca2+ Protein chinasi A CAM chinasi Adrenalina Recettori α1 ADP ATP Malonil CoAê Malonil CoAã Pi Protein fosfatasi -1 H2O Insulina CONSEGUENZE DELLA FOSFORILAZIONE DELL’ACC 1. La concentrazione di malonil-CoA diminuisce La concentrazione di Malonil-CoA regola la velocità di trasporto degli AG nel mitocondrio Il Malonil CoA è un inibitore allosterico Acidi Grassi Carnitina Acil-Transferasi b-ossidazione Riducendo la concentrazione dell’inibitore allosterico, la fosforilazione della Acetil CoA carbossilasi porta ad un AUMENTO del trasporto degli ACIDI GRASSI nel mitocondrio Carnitina Acil-Transferasi E’ l’enzima regolatore della β-ossidazione E’ inibito allostericamente da Malonil-CoA Riducendo la concentrazione dell’inibitore allosterico, la fosforilazione porta ad un AUMENTO del trasporto degli ACIDI GRASSI nel mitocondrio e quindi alla loro ossidazione. Palmitoil-CoA citrato Acetil-CoA Reazioni di allungamento e insaturazione (RE) OA Fosfolipidi Triacilgliceroli Colesterolo Membrane Lipoproteine E’ il bersaglio delle STATINE, una classe di farmaci ampiamente impiegati per ridurre il colesterolo 2 riduzioni VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN (VLDL) •Sito di sintesi: fegato •Apoproteine: B100; CII, E •Funzione: trasporto di TAG endogeni dal fegato ai tessuti periferici SALI BILIARI Stato post-prandiale. Stato post-prandiale. insulina Stato post-prandiale. Palmitoil-CoA citrato OA allungamento e insaturazione Acil-CoA Glicerolo 3-P Acetil-CoA INSULINA Triacilgliceroli VLDL insulina Acidi Grassi Il Malonil CoA è un inibitore allosterico Carnitina Acil-Transferasi b-ossidazione glucagone adrenalina Digiuno: 6-12h dopo un pasto glucagone NADH