4. Il fegato (1) File

Il FEGATO – Cardarera, cap.3
2.5% della massa corporea
1,6-1.8 Kg nel maschio
1.3-1.4 Kg nella femmina
Tramite la vena porta, è il primo organo a
ricevere il sangue arricchito di nutrienti assorbiti
dall’intestino tenue.
Il fegato adegua l’attività enzimatica alle
variazione dei substrati (flessibilità metabolica)
A livello epatico le molecole nutrienti vengono
captate e possono essere
a) metabolizzate
b) accumulate o
c) redistribuite al resto dell’organismo.
• ghiandola esocrinaC produce bile - ruolo fondamentale nel processo di assorbimento degli
acidi grassi a lunga catena (secrezione biliare)
• a secrezione interna (funzione endocrina) C riversa nel torrente circolatorio i prodotti del
suo metabolismo
• regola la concentrazione dei costituenti plasmatici
Sintetizza e secerne la maggior parte delle proteine plasmatiche (anticorpi esclusi)
Es: albumina, transferrina, fattori della coagulazione del sangue, proteine di trasporto per
molecole lipidiche (es: transcortina), proteine della fase acuta dell’infiammazione;
• Funzione di deposito: carboidrati (glicogeno); Ferro (Ferritina), Vitamine liposolubili.
• Idrossilazione vit D3 a 25-idrossicolecalciferolo
• vi confluiscono i prodotti dal catabolismo dei tessuti
- elimina le sostanze non escrete dal rene
-trasforma le “scorie metaboliche” che i tessuti producono in prodotti non tossici
(detossificazione)
-Deamina il glutammato e detossifica l’ammoniaca risultante in urea
-Con analoghe reazione detossifica le molecole estranee all’organismo (xenobiotici)
Il Fegato possiede recettori per
GLUCAGONE (Gs) cAMP - PKA
ADRENALINA (Gq) Ca2+, PKC, CAMK
INSULINA (Tyr-K) PKB, PP1
CORTISOLO
T3
ORMONE DELLA CRESCITA
L’unità funzionale del fegato è il
lobulo epatico
- La più piccola struttura
identificabile come
funzionalmente autosufficiente
1mm
2 mm
SINUSOIDI:
Capillari epatici, caratterizzati da
ampie fenestrature, che
ricevono sangue sia dall’arteria
epatica che dalla vena porta
E lo convogliano verso la vena
epatica
Epatociti perivenosi
Detossificazione,
Sitesi Sali biliari
Epatociti periportali
Elevata pO2
Elevata [nutrienti]
REGOLAZIONE delle vie metaboliche
Lehninger, cap.15.1
REGOLAZIONE del CICLO DI KREBS
zuccheri
Lehninger, cap.16.3
aminoacidi
acidi grassi
Tre reazioni irreversibili
+ H+
Inibitori allosterici:
ATP
NADH
Succinil CoA
citrato
Inibitore allosterico:
ATP
isocitrato
a-chetoglutarato
Attivatori allosterici:
NAD+
ADP
Inibitori allosterici:
NADH
Succinil CoA
a-chetoglutarato
Attivatore allosterico:
AMP
Concentrazioni MOLTO elevate di NADH o ATP inibiscono
la citrato sintasi (bassa affinità)
Concentrazioni MENO elevate di NADH o ATP inibiscono
l’isocitrato DH
L’a-chetoglutarato DH (maggiore affinità)
Il ciclo rallenta, fino a bloccarsi,
quando c’è
abbondanza di equivalenti
riducenti o di energia disponibile
La concentrazione mitocondriale di Ca2+ regola il ciclo
CaM aumenta l’attività delle due
deidrogenasi mitocondriali
che ne regolano la velocità
Isocitrato deidrogenasi
a-chetoglutarato deidrogenasi
Regolazione della Catena Respiratoria e della Fosforilazione Ossidativa
Lehninger, cap.19.3
Il consumo di O2 dipende dalla disponibilità di ADP + Pi
1) Antiporter della membrana mitocondriale interna
che accoppia l’uscita di 1 molecola di ATP (4-)
con l’ingresso di una molecola di ADP (3-)
TRASPORTO ELETTROGENICO
La f.e.m. è data dal potenziale della membrana,
creato dalla catena di trasporto degli elettroni (180mV)
2) Sinporter che accoppia l’ingresso nel mitocondrio
di una molecola di H2PO4- con l’ingresso di un H+
Trasporti FONDAMENTALi per
•rifornire di ATP il resto della cellula (biosintesi)
•rifornire di ADP e Pi il mitocondrio ( per la sintesi di nuovo ATP)
CONTROLLO RESPIRATORIO
Le concentrazioni di ATP e NADH regolano il Ciclo di Krebs
Come vengono, a loro volta regolate, le concentrazioni mitocondriali di questi
metaboliti?
ATP:
Csintesi mitocondriale, (funzione della pO2) [ATP]mitã
C ATP-ADP traslocasi, [ATP]mit ê
NADH ã:
Csintesi mitocondriale, dalle deidrogenasi del ciclo di Krebs
F Sintesi mitocondriale, dalla β-ossidazione
CSistema Navetta (malato aspartato): importazione di elettroni dal citosol
NADH ê:
C ossidazione nella catena di trasporto degli elettroni
Lehninger, cap.19.3
Se le deidrogenasi maggiormente regolate rallentano, si accumula CITRATO
x ATP
x NADH
x Succinil CoA
x Citrato
Verrà esportato nel citosol attraverso il SISTEMA NAVETTA del CITRATO
C Permette di trasportare nel citosol l’Acetil CoA sintetizzato nel mitocondrio
La Citrato liasi è attivata dall’insulina
La sintesi di AG richiede, come molecole iniziali, un’unità a 3 atomi di C
3C (Malonil-CoA)
METABOLITA LIMITANTE della
sintesi di acidi grassi
e una molecola di Acetil CoA
Che verranno condensate, separatamente, a due gruppi sulfidrilici distinti del
complesso multienzimatico della ACIDO GRASSO SINTASI
Lehninger, cap.21.1
L’ Acetil CoA carbossilasi regola la Sintesi di AG
Il substrato è
l’acetil-CoA citosolico
TAG
PL
Palmitoyl-CoA
Acetil CoA carbossilasi: regolazione da fosforilazione
Acetil CoA carbossilasi: regolazione da fosforilazione
Gs
Glucagone
Gq (o ingresso di Ca2+)
cAMP
Ca2+
Protein chinasi A
CAM chinasi
Adrenalina
Recettori α1
ADP
ATP
Malonil CoAê
Malonil CoAã
Pi
Protein
fosfatasi -1
H2O
Insulina
CONSEGUENZE DELLA FOSFORILAZIONE DELL’ACC
1. La concentrazione di malonil-CoA diminuisce
La concentrazione di Malonil-CoA regola la velocità di trasporto degli AG nel mitocondrio
Il Malonil CoA è un
inibitore allosterico
Acidi Grassi
Carnitina Acil-Transferasi
b-ossidazione
Riducendo la concentrazione dell’inibitore allosterico,
la fosforilazione della Acetil CoA carbossilasi porta ad un AUMENTO del trasporto degli
ACIDI GRASSI nel mitocondrio
Carnitina Acil-Transferasi
E’ l’enzima regolatore della
β-ossidazione
E’ inibito allostericamente
da Malonil-CoA
Riducendo la concentrazione
dell’inibitore allosterico,
la fosforilazione porta ad un
AUMENTO del trasporto degli
ACIDI GRASSI nel mitocondrio e
quindi alla loro ossidazione.
Palmitoil-CoA
citrato
Acetil-CoA
Reazioni di allungamento e
insaturazione (RE)
OA
Fosfolipidi
Triacilgliceroli
Colesterolo
Membrane
Lipoproteine
E’ il bersaglio delle STATINE,
una classe di farmaci
ampiamente impiegati per
ridurre il colesterolo
2 riduzioni
VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN (VLDL)
•Sito di sintesi:
fegato
•Apoproteine:
B100; CII, E
•Funzione:
trasporto di TAG endogeni dal fegato ai tessuti periferici
SALI BILIARI
Stato post-prandiale.
Stato post-prandiale.
insulina
Stato post-prandiale.
Palmitoil-CoA
citrato
OA
allungamento e insaturazione
Acil-CoA
Glicerolo 3-P
Acetil-CoA
INSULINA
Triacilgliceroli
VLDL
insulina
Acidi Grassi
Il Malonil CoA è un
inibitore allosterico
Carnitina Acil-Transferasi
b-ossidazione
glucagone
adrenalina
Digiuno: 6-12h dopo un pasto
glucagone
NADH