Eterocicli - Eteroaromatici Aromaticità:molecolaciclica,planarechecontiene4n+2π(Huckel-VonDering) Applicabilefinoa3ciclicondensatiefinoan=6 Aromatico:6elettroni πdelocalizzati nel ciclo Elettronricchi:6elettroni su 5atomi Furano etiofene:undoppietto interno impegnato ed uno esterno libero- sono basi diLewis(leganti)eHacceptor Pirrolo:unsolodoppietto interno – nobasico –noHacceptor,si Hdonor(acido) Aromatico:6elettroniπdelocalizzatinelciclo Elettronpovero:AzotopiùelettronegativodelC,localizzasudiselanuvolaelettronica Piridina:doppiettoesterno–basico–HacceptornoHdonor Eterocicli - Eteroaromatici Azoli N N H N H imidazolo N N H pirazolo N N N N N H 1,2,3-triazolo N O S ossazolo tiazolo N S N H N O N N isossazolo isotiazolo 1,2,3 oxadiazolo N N N N H N N N N H 1,2,4-triazolo 1,2,5-triazolo N O N 1,2,3,4-tetrazolo 1,3,4-triazolo N O N 1,2,4-oxadiazolo N O N furazolo Elettronricchi.PresentanosempreunO,SoNHchecontribuisceconildoppiettointernoall’aromaticità. Hannopoiuno(opiù)azotiditipo“piridinico”conundoppiettodoppiettoesternobasico:possono essereHacceptoreHdonor(sefornitidiNH). L'introduzionedieteroatomidiminuiscel'aromaticitàglobaleinquanto"localizza"glielettroni pepolarizzailegami. PertantoinucleiazolicipossonoancheessereapertiperattacconucleofiloalC Eterocicli - Eteroaromatici Azoli benzocondensati O dibenzofuran N H 9H-carbazole N 8aH-carbazole N H N H 1,7-dihydropyrrolo [3,2-f]indole N H O 7H-furo[3,2-f]indole Eterocicli - Eteroaromatici Azine N N N pyridazine N N N N N N pyrimidine pyrazine 1,2,3-triazine N N N N 1,2,4-triazine N N 1,3,5-triazine N N N N 1,2,4,5-tetrazine L’introduzionediNaggiuntividiminuiscelabasicitàdegliNpiridiniciel’aromaticitàdelsistema, ancheseingeneraleisistemiaseiterminisonopiùresistentiall’aperturadiquellia5 Eterocicli - Eteroaromatici Azine condensate N 4H-quinolizine isoquinoline quinoline 5 N N N N N N N cinnoline phthalazine N 1,8-naphthyridine N N N N N pyrido[2,3-c]pyridazine pyrido[2,3-d]pyrimidine N pyrido[3,4-d]pyrimidine quinoxaline N N N N quinazoline 4 N N N N N N pyrido[2,3-b]pyrazine N N N N pteridine Furano,tiofene epirrolo,rettività. Comportamento acido-basedelpirrolo. Furano,tiofene epirrolo,rettività. Section one - Chemistry of Heteroaromatics electron densities: 1.090 1.2 1.067 1.087 N H Reattività rispetto alle SEAr pirrolo >furano >tiofene >>benzene 1.710 ivity H H El El El C-3 X X minor X El X H El X H X Preferred for X=NH, NR, S X El -H+ X El Preferred for X=O El Densità elettroniche calcolate 1.078 O 1.647 1.000 H major El Furano,tiofene epirrolo,rettività. Polipirrolo oneri dipirrolo (pyrroleblack) Furano,tiofene epirrolo,rettività. Furano,tiofene epirrolo,rettività. Furano,tiofene epirrolo,rettività. Furano,tiofene epirrolo,sintesi delnucleo LudwigKnorr 1859-1921 CarlPaal 1860-1935 Azoli:reattività h systems have lower resonance energies than pyrrole (i.e. <90 kJmol ) Electron density: relative pyrrole, the additional o pyrrole, the additional (electronegative) N atom decreases thetooverall electron density(electronegative) N atom decreas on the remaining carbons. The precise distribution is rather uneven: The precise distribution is rather uneven: for imidazole: C4 & C5 are electron rich, C2 is electron deficient C5 are electron rich, C2 is electron deficient Azoli:reattività for pyrazole: C4 is electron rich, C3 & C5 are electron deficient ectron rich, C3 & C5 are electron deficient sities: 1.056 4 1.056 5 N 1.502 2 0.884 N 1.502 H imidazole 1.105 4 0.957 5 3 0.972 N 1.278 N 1.649 H pyrazole p-electron 1.090 densities: 1.087 1.647 N H pyrrole 1.056 4 1.056 5 N 1.502 2 0.884 N 1.502 H imidazole 1.105 4 0.957 5 3 0.972 N 1.278 N 1.649 H pyrazole imidazole are: → both pyrazole and imidazole are: s reactive towards electrophilic aromatic substitution (SEAr) than (buttowards >benzene) significantly lesspyrrole reactive electrophilic aromatic substitution (SEA s nucleophilic aromatic substitution (SNAr) at certain Cs (cf. pyrrolenucleophilic which does not react substitution (SNAr) at certain Cs (c reactive towards aromatic es) with nucleophilies) Azoli:sintesi ammidina pirazolone Azoli:sintesi eapplicazioni sintetiche Indolo:reattività Indolo:sintesi Azine,rettività. N N N pKa 4.9 pKa 5.2 pKa 5.5 Azine,rettività. Electrophilic Ar subst E N Benzene more electron rich than pyridine N E Major isomers shown E E N N Section one - Chemistry of Heteroaromatics Azine,sintesi Top Ten Methods to Synthesize Pyridines 1. Hantzsch Pyridine Synthesis R 2 O O O H O NH3 3 + OR R O R 3O R2 R2 O OR3 N H oxid R O R 3O OR3 R2 R2 N R2 Watanabe, Y.; Shiota, K.; Hoshiko, T.; Ozaki, S. Synthesis 1983 761; Pfister, J. R.Synthesis 1990, 689; Singer, A; McElvain, S.M. Org. Synth., Coll. Vol. II 1943, 214-216. A mixture of aldehyde, β-ketoester, 60 mL of ethanol, and 10 mL of concentrated aqueous ammonia was heated for 3 h on a steam bath. To a solution of the above compound in 15 mL of acetone is added a solution of ceric ammonium nitrate in 3.5 mL water. The orange color of the reagent disappears immediately on addition of each drop. After stirring for 10 min, the resulting solution is concentrated to a small volume under reduced pressure. To this mixture is added 20 mL of water and the mixture is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with brine, dried over MgSO4, and evaporated under reduced pressure. 2. Guareschi-Thorpe Condensation OR R RO O O N + RO O NH3 or NH4OAc, AcOH N R HO N OH Holder, R.W.; Daub, J.P.; Baker, W.E.; Gilbert, R.H.; Graf, N.A. J. Org. Chem. 1982, 47, 1445-1450. I. Guareschi, Mem. Reale Accad. Sci. Torino II 1898, 46, 7, 11, 25. ArthurRudolfHantzsch 1857-1935 Azine,sintesi Skraup reaction Bischler–Napieralski reaction Azine,sintesi Lipidi Ilipidi costituiscono lafrazione solubile insolventi apolari derivata dauntessuto.Sono una famiglia eterogenea di molecole organiche principalmente apolari costituite perlamaggior parteda Cere Trigliceridi Steroidi Fosfolipidi Terpeni Trigliceridi Fosfogliceridi Steroidi Steroidi:tutti sintetizzati apartire dalanosterolo ecolesterolo.Sono coinvolti nella differenziazione cellulare,crescita eproliferazione. Steroidi Steroidi Steroidi Terpeni Terpeni,acido retinoico ederivati.Sono coinvolti nella differenziazione cellulare proliferazione,apoptosi emediatori della interazione cellula/cellula.Sono ottenuti permetabolismo ossidativo dalcaroteneodaaltre luteine/xantophille.Ilretinolo è coinvolto nel fenomeno della visione. Carboidrati Cn(H2O)n Monosaccaridi,oligosaccaridi,polisaccaridi.Poliidrossi aldeidi (aldosi)epoliidrossichetoni (chetosi), treosi,tetrosi,pentosi,esosi,eptosi gliceraldeide glicerolo D-monosaccaride: unmonosaccaride che halastessa configurazione della D-gliceraldeide nel penultimo C(lo stereocentro più lontano dalC=O).Cioè hal’OH adestra nella proiezione diFischer. L-monosaccaride: unmonosaccaride che halastessa configurazione della L-gliceraldeide nel penultimo C(lo stereocentro più lontano dalC=O).Cioè hal’OH asinistra nella proiezione diFischer. 4 Carbohydrates: Occurrence, Structures and Chemistry Carbohydrates: Occu Figu b-an form C-hy Figure 4. The D-ketohexose (or D-hexulose) family tree: Trivial names, systematic designation (in brackets) and Figure 3. The D-aldose family tree (up to aldohexoses) in their acyclic forms: Common names and Fischer projection formulas, Fischer projection formulas with secondary hydrogen atoms omitted for clarity † Not regarded as being a sugar, due to absence of an asymmetric carbon atom. and thro only T ring abov four in w othe ener Carboidrati Carboidrati 1 HOCH2 5 H H HO O 1 HO H CH 2OH 2 OH (a) a-D-Fructofuranose (a-D-Fructose) 2 CH 2OH C=O HO H 4 H OH 5 H OH 6 CH 2OH D-Fructose 3 HOCH2 5 H H HO O OH (b) HO H 2 CH 2OH 1 b -D-Fructofuranose (b-D-Fructose) Carboidrati 6 Carbohydrates: Occurrence, Structures and Chemistry Ilglucosio è presente infase solida informaciclica (piranosidica).Almomento che viene disciolto in acqua,si innesca unlentoprocesso di apertura/chiusura delsistema emiacetalico che portadopo 24adunequilibro tra leforme infigura. Laprevalenza è della formabeta(circa63%) rispetto alla alpha(circa37%)esolotracce della formaaperta edelle forme furanosidiche Figure 7. Cyclic hemiacetal forms of D-glucose in configurational representation. In solution, these forms rapidly interconvert through the energetically unfavorable acyclic form; in water at 25 ! C the two pyranoid forms are nearly exclusively adopted, the equilibrium mixture amounting to 62 % of the b-p and 38 % of the a-p anomers. From water, D-glucose crystallizes in the a-pyranose form Figure 8. Forms of D-fructose in solution. In water, the major conformers are the b-pyranose (b-p, 73 % at 25 ! C) and b-furanose (b-f, 20 %) forms [18]. On crystallization from water, D-fructose adopts the 2 C 5 chair conformation in the crystal lattice as evidenced by X-ray analysis [17] Carboidrati:red-ox Glucosidi Disaccaridi saccarosio lattosio maltosio Polisaccaridi ◆ Amido:usato perimagazzinare glucosio nelle piante • Può essere separato inamilosio eamilopectina:l’idrolis completa (enzimatica oacida)portaaDglucosio • Amyiosio:unpolisaccaride costituito dacirca4000unità lineari diglucosio legateconlegami 1-4 alpha(assiale). • Amilopectina:Aunpolisaccaride costituito da5000-10000unità diglucosio conlegami 1-4alphae ramificate sulla posizione 6-1alphada24-30unità diglucosio 1-4alpha Glicogeno:lariserva animale di carboidrati. Polimero nonlineare diDglucosio conconnessioni alpha14ed alpha1-6.Polimero molto grande spesso che arriva fino a 3000unità Iglucosio. Polisaccaridi Cellulosa Unpolimero lineare diD-gucosio 1-4betacostituito dacirca3000unità diglucosio.Peridrolisi acida spinta (oidrolisi enzima)tica)si ottiene D-Glucosio.E’usata comesostegno dalle piante Illlegno è costituito dafasci dicellulosa tenutoinsieme dalignina. Ilcotone è costituito al90%dacellulosa Polisaccaridi Acido ialuronico:polisaccaride acido contenuto nel tessuto connettivo Legame 1-4betatra acido glucuronico eN-acetil glucosamina.Ilsuo MWvaria tra 5.000e20.000.000Da. Eparina:polisaccaride naturale usato comefarmaco anticolagulante Amminoacidi Amminoacidi (aminoacids):Molecole che contengono ungruppo acido (-COOH,-SO3H)ed uno basico (NH2). Amminoacidi naturali.Comesopra madiorigine naturale (sono migliaia). α-Amminoacidi.Molecole doveil gruppo acido (COOH)equello basico (NH2)sono legati allo stesso atomo dicarbonio (ibridato sp3)(sono migliaia). Amminoacidi codificati.Costituenti principali delle proteine.Esiste perognuno diessi uncodice (tripletta) nel DNA.Vengono introdotti nelle proteine durante lasintesi proteica che avviene nei ribosomi.Sono 22 (20+2). Sono tutti α-amminoacidi,sono tutti singoli enantiomeri,sono tutti della serie L. Ilvalore medio dipKa perungruppo α-carbossile diuna.a.protonato è 2.19.Ilgruppo α-carbossile diuna.a.è MOLTOpiù ACIDOdell’acido acetico (pKa =4.76).Lamaggiore acidità è attribuibile all’effetto induttivo elettronattrattore delgruppo –NH3+adiacente Ilvalore medio dipKa perungruppo α-ammonio diuna.a.è 9.47.Ilgruppo α-ammonio diuna.a.è unacido leggermente più fortediuno ione ammonio derivante daun’ammina primaria alifatica (pKa =10.76).Ungruppo α-amminico è una baseleggermente più debole diun’ammina alifatica primaria. Amminoacidi codificati Peptidi eproteine Struttura secondaria.Organizzazione delfilamento dovuta ai legami aidrogeno che si realizzano tra i C=Oegli NHdel filamento.NB.Legame aHmassimo conD-H-A180° Proteine Proteine:sequenze dialmeno 50aa Struttura Terziaria – FoldingMisura delfolding:diminuzione dell’entropia conformazionale bilanciata appena daunguadagno entalpico Attenzione:Nonconfondere lamisura conlecausedelfenomeno. Forze diinterazione che controllano il folding: Interazioni idrofobiche (ointerazioni lipofiliche preferenziali) Legami aH(diretti oattraverso molecole diacqua) Legami Ionici Legami diCoordinazione (attraverso metalli) Legami adisolfuro Struttura quaternaria Cinetica enzimatica Cinetica enzimatica Cinetica enzimatica Nucleotidi / oligonucleotidi / acidi nucleicii Gli Oligonucleotidi con gli occhi del chimico NH2 N N O NH2 N N N O O O O P OO O N N N NH N NH2 N NH2 O O P OO O N N O O HN O N O P O- O O O O O P OO DNA Struttura rigida. Duoble strained. Acido e chimicamente stabile HO O O OH O P O O O N NH2 N N O O N O OH O P OO O N NH N NH2 O OH O P OORNA Struttura flessible. Single strained. Acido e chimicamente instabile (transesterificazione) Oligonucleotidi L’accoppiamento delle basi Perché il desossiribosio nello stampo ed il ribosio nel messaggero ? IlDNAnonhasitireattivisulloscheletro,nonhalapossibilitàdidarelegamiaidrogeno.Leunichepossibilitàdiinterazione sonotragliH dellenucleobasi. Quindi,ilDNAsisviluppacomestrutturaestesaofibrosa. Ilfilamentopuòripiegarsipermassimizzareleinterazionitrale basicomplementarioppureappaiarsiconunfilamentoaffine.Ilsistemaèstabileinassenzadigruppinucleofiliche interagisconosulfosfato. L’RNAhal’OHinposizione2’cheinteragisceconaltriOH (direttamenteoattraversomolecolediacqua)eguidail ripiegamentodelfilamentoconformazionedipossibili interazionitralebasi. Quindi l’RNAsisviluppacomeunastrutturaglobulare. Infunzionedell’ambienteincuisitroval’RNAsubisce modificheconformazionalichepossonopermetterela transesterificazione dellegamefosfatoconmodifica dellasequenzadell’RNA(splicing). Perchéribo- enongluco- ?