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Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014
MINI SCHEDA HTA AFLIBERCEPT (EYLEA®)
NOME COMMERCIALE
Principio Attivo
Ditta Produttrice
ATC
Formulazione
Dosaggio
Categoria Terapeutica
Indicazione in Esame
FARMACO IN ESAME
Eylea®
Aflibercept
Bayer S.p.A.
S01LA05
Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita o flaconcino
(somministrazione intravitreale)
40 mg/ml
Sostanze antineovascolarizzazione
Eylea® è indicato per il trattamento negli adulti della degenerazione
maculare neovascolare essudativa (wAMD) correlata all’età
Classe di Rimborsabilità: H
Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori,
dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di
arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up
Classificazione ai fini della
e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate
rimborsabilità
sul sito dell’Agenzia, piattaforma web – all’indirizzo https://
www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ e che costituiscono parte
integrante della presente determinazione.
Classificazione ai fini della Uso riservato agli ospedali, alle cliniche e alle case di cura. Vietata la
vendita al pubblico (OSP)
fornitura
1 fiala da 4 mg = € 619,50
Prezzo SSR*
Sì .
La scheda AIFA non definitiva riporta tra i criteri di elegibilità: AMD
eleggibilità solo per età ≥ 50 anni;
il trattamento bilaterale non
contemporaneo è consentito con un intervallo di 15 gg da un occhio e
Registro AIFA
l'altro. Precedente terapia con un inibitore della neovascolarizzazione
conclusa almeno
30 giorni prima dell'inizio della terapia con
aflibercept.
*Prezzo al netto degli sconti negoziali e dell’IVA 10%.
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PARERE CTRF
La degenerazione maculare correlata all’età (AMD) è una malattia degenerativa e progressiva della
macula e rappresenta la causa più frequente di perdita visiva bilaterale centrale graduale fra le
persone anziane.
Altri farmaci utilizzati per la medesima indicazione sono ranibizumab, pegaptanib (per i quali è
previsto Monitoraggio con Registri AIFA) e bevacizumab off-label, quest’ultimo solo per la
continuità terapeutica dei i pazienti messi in terapia, ai sensi della Legge 648/96, prima del 17
Marzo 2009.
I due RCT di fase III in doppio cieco verso controllo attivo,VIEW 1 e VIEW 2, hanno dimostrato a
52 settimane, la non inferiorità statistica e l’equivalenza clinica di aflibercept somministrato ogni 2
mesi (dopo 3 somministrazioni mensili iniziali) rispetto al ranibizumab somministrato mensilmente
in termini di mantenimento dell’acuità visiva a 1 anno, con anche un profilo di sicurezza
sovrapponibile. I dati a 96 settimane hanno confermato l’equivalenza terapeutica in termini di
efficacia e sicurezza dei due farmaci. Infine, in un recente studio prospettico in aperto non
controllato su 49 pazienti non responder ad altri medicinali anti-VEGF (ranibizumab e
bevacizumab), aflibercept si è dimostrato efficace in termini di miglioramento della funzionalità
visiva a 24 settimane [8].
Aflibercept ha un prezzo per fiala sovrapponibile rispetto a ranibizumab (€619,5 vs €612, IVA 10%
esclusa) e per i due farmaci si può inoltre stimare un numero di somministrazioni equivalenti pari a
7-8 il primo anno e 4 nei successivi.
Per aflibercept si può quindi stimare un costo, del solo farmaco, compreso tra € 4.770 – € 5.452 il
primo anno e di € 2.726 nei successivi, mentre per ranibizumab un costo di € 4.712 – € 5.387 il
primo anno e € 2.693 nei successivi. L’introduzione del nuovo farmaco, considerando un numero di
iniezioni/anno pari a ranibizumab, non dovrebbe comportare alcun incremento sulla spesa
farmaceutica ma va segnalato che la terapia con aflibercept potrebbe richiedere un numero inferiore
di visite di controllo.
In conclusione
Efficacia: SOVRAPPONIBILE rispetto al comparator.
Sicurezza: SOVRAPPONIBILE rispetto al comparator.
Costo: è difficile esprimere un giudizio non conoscendo il numero di
iniezioni/anno effettivamente somministrate nella pratica clinica.
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Inquadramento della patologia
La degenerazione maculare correlata all’età (AMD) è una malattia degenerativa e progressiva della
macula, una piccola area nella porzione centrale della retina con la massima acuità visiva, e
rappresenta la causa più frequente di perdita visiva bilaterale centrale graduale fra le persone
anziane [1].
L’AMD può verificarsi in una forma non essudativa (secca) oppure in una forma essudativa
(neovascolare o umida). La forma neovascolare della malattia è la meno comune, ma risulta
responsabile del 90% di tutti i casi di cecità correlati all’AMD e rappresenta, pertanto, una malattia
di grande rilevanza sanitaria per il forte impatto sociale sulla salute pubblica.
Meccanismo d’azione e posologia
Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni di domini extracellulari dei
recettori umani 1 e 2 per il VEGF (Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare) fuse con la
porzione Fc dell’IgG1 umana.
Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF)
appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori
fitogeni, chemioterapici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce
attraverso due recettori della tirosinchinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle
cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è presente sulla superficie dei leucociti.
L’eccessiva attivazione di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una
neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in sinergia
con VEGF-A in questi processi e inoltre promuove l’infiltrazione leucocitaria e vascolare.
Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore
a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione dei recettori analoghi
al VEGF.
La dose raccomandata di aflibercept è di 2 mg. Il trattamento prevede un’iniezione al mese per tre
dosi consecutive, seguite da un’iniezione ogni 2 mesi (non è necessario un monitoraggio tra le
iniezioni). Dopo i primi 12 mesi di trattamento è possibile prolungare l’intervallo tra i trattamenti in
base agli esiti visivi e anatomici. La somministrazione avviene attraverso iniezione intravitreale:
dopo la somministrazione i pazienti devono essere monitorati a causa di un possibile aumento della
pressione intraoculare [2].
Linee guida
Le linee guida inglesi The Royal College of Ophtalomogy per il trattamento della degenerazione
maculare correlata all’età propongono aflibercept come alternativa a ranibizumab per il trattamento
delle neovascolarizzazioni coroidali subfoveali [3].
Altri farmaci registrati per il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa correlata
all'età sono ranibizumab e pegaptanib (per i quali è previsto monitoraggio AIFA), ma va inoltre
ricordato l’impiego di bevacizumab (off-label) per la continuità terapeutica dei pazienti che erano
già in terapia con lo stesso, ai sensi della Legge 648/96, prima del 17 marzo 2009 (data di
entrata in vigore della Determinazione AIFA del 4 Marzo 2009; GU n°62 16 Marzo 2009) [4].
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Efficacia
L’efficacia e la sicurezza di aflibercept sono state valutate in due studi clinici di fase III (Tabella 1),
condotti parallelamente e che hanno portato alla registrazione del farmaco: i trials VIEW (The
Vascular Endothelial Growth Factor VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet
AMD) 1 (condotto in Nord America) e VIEW 2 (condotto in Europa, Asia, Giappone e America
latina) [5].
Il disegno dei due studi è sovrapponibile: VIEW 1 e VIEW 2 sono infatti due RCT multicentrici,
prospettici, condotti in doppio cieco, a gruppi paralleli per testare la non inferiorità verso
ranibizumab, medicinale disponibile in commercio per la medesima indicazione terapeutica.
In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con: 1) età ≥ 50 anni con lesioni subfoveali attive
CNV (neo-vascolarizzazione coroidale) secondarie ad AMD e lesioni juxtafoveali, 2) CNV
comprendente almeno il 50% della dimensione totale della lesione, 3) acuità visiva BCVA (BestCorrected Visual Activity) definita da un punteggio compreso tra 73 e 25 nella carta ETDRS1
(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study chart, ovvero tra 20/40 e 20/320 nella scala Snellen).
Sono stati esclusi i soggetti che erano stati precedentemente trattati per AMD (inclusi prodotti
sperimentali o terapie anti-VEGF), affetti da lesioni con dimensioni totali > 30 mm2 (≅ 12 disc
areas), affetti da patologie oculari incompatibili con il trattamento.
I pazienti (circa 2.400 considerando entrambi gli studi) sono stati randomizzati in 4 bracci
(randomizzazione 1:1:1:1) a cui sono stati somministrati: aflibercept in tre diversi schemi di
trattamento oppure ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane. Per il mantenimento del cieco veniva
effettuata una “finta” iniezione durante le visite intermedie dopo l’ottava settimana.
L’endpoint primario era che la percentuale di pazienti che mantenevano l’acuità visiva rispetto al
baseline (perdita < 15 lettere dell’ETDRS chart; analisi per protocol) dopo il primo anno di
trattamento (52 settimane). Si è, inoltre, considerato il mantenimento di questo effetto nel secondo
anno di terapia, durante il quale il numero di iniezioni e l’intervallo intercorso tra le stesse sono stati
aggiustati in base all’acuità visiva e alle modificazioni riscontrate nell’occhio del paziente. Gli
endpoints secondari considerati erano la variazione media della BCVA misurata con il punteggio
ETDRS rispetto al basale e alcune misurazioni anatomiche.
In entrambi gli studi aflibercept si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente rispetto a
ranibizumab per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia.
Il numero medio di iniezioni ricevute dai pazienti inclusi nei bracci che prevedevano
somministrazioni con cadenza mensile è stato, rispettivamente 12,1 – 12,5 nello studio VIEW 1 e
12,2 – 12,4 nello studio VIEW 2. Per quanto riguarda i pazienti trattati con aflibercept ogni 8
settimane, il numero medio di iniezioni è stato 7,5 in entrambi gli studi [5].
Nel 2014 [6] sono stati pubblicati i dati aggregati dei pazienti arruolati negli studi VIEW 1 e VIEW
2 a 96 settimane. In questo studio si sono confermati i dati precedenti e aflibercept si è continuato a
dimostrare non inferiore rispetto a ranibizumab.
1
Tavola ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study): ottotipi per lontano nei quali le dimensioni dei
caratteri hanno una progressione logaritmica, in cui la variazione percentuale della dimensione del carattere tra
lettere adiacenti è la stessa per tutti i livelli di acuità visiva. La tavola consiste di 14 righe di 5 lettere ciascuna; è
ancora poco usata nella pratica clinica quotidiana, mentre è richiesta, per la sua precisione ed attendibilità soprattutto
nelle acuità visive basse, nella maggior parte degli studi clinici.
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Il numero medio di iniezioni a 96 settimane è stato di 16,5 per ranibizumab vs 11,2 per aflibercept
nello schema di 2 mg ogni 8 settimane. In una analisi post-hoc, il numero medio di iniezioni dalla
settimana 52 alla settimana 96 è risultata significaticamente minore nei bracci trattati con
aflibercept 2 mg ogni 4 settimane e ogni 8 settimane.
Tabella 1. Studi clinici registrativi
Referenza
Trattamenti
Heier et al, 0,5 mg di AFL ogni 4 sett.
VIEW 1 [5] (0,5q4) [n = 301]
2 mg di AFL ogni 4 sett.
(2q4) [n = 304]
2 mg di AFL alle sett. 0, 4
e 8 e poi ogni 8 sett. (2q8)
[n = 301]
Misure di esito
principali
Analisi a 52 Settimane
Endpoint primario:
Percentuale di pazienti
che mantengono l’acuità
visiva
rispetto
al
baseline (perdita <15
lettere
dell’ETDRS
chart)
0,5 mg di ranibizumab ogni
Endpoint secondario:
4 sett.(R0,5q4) [n = 304]
Variazione media del
BCVA (espressa come
media ± deviazione
standard)
Heier et al, 0,5 mg di AFL ogni 4 sett. Analisi a 52 Settimane
VIEW 2 [5] (0,5q4) [n = 296]
Endpoint primario:
Percentuale di pazienti
2 mg di AFL ogni 4 sett. che mantengono l’acuità
(2q4) [n = 309]
visiva
rispetto
al
baseline (perdita <15
dell’ETDRS
2 mg di AFL alle sett. 0, 4 lettere
e 8 e poi ogni 8 sett. (2q8) chart)
[n = 306]
0,5 mg di ranibizumab ogni Endpoint secondario:
Variazione media del
4 sett.(R0,5q4) [n = 291]
BCVA (espressa come
media ± deviazione
standard)
Schmidt0,5 mg di AFL ogni 4 sett. Analisi a 96 Settimane
Erfurth et al (0,5q4) [n = 597]
Endpoint primario:
[6]
Percentuale di pazienti
2 mg di AFL ogni 4 sett. che mantengono l’acuità
(2q4) [n = 613]
visiva
rispetto
al
baseline (perdita <15
2 mg di AFL ogni 8 sett. lettere
dell’ETDRS
(2q8) [n = 607]
chart)
Risultati
Analisi a 52 Settimane
Endpoint primario:
Dimostrata la non inferiorità
per tutti i bracci di AFL vs
ranibizumab
AFL 0,5q4: 95,9%
AFL 2q4: 95,1%
AFL 2q8: 95,1%
R0,5q4: 94,4%
Endpoint secondario:
AFL 0,5q4: 6,9 ± 13,4
AFL 2q4: 10,9 ± 13,8
AFL 2q8: 7,9 ± 15,0
R0,5q4: 8,1 ± 15,3
Analisi a 52 Settimane
Endpoint primario:
Dimostrata la non inferiorità
per tutti i bracci di AFL vs
ranibizumab
AFL 0,5q4: 96,3%
AFL 2q4: 95,6 %
AFL 2q8: 95,6%
R0,5q4: 94,4%
Endpoint secondario:
AFL 0,5q4: 9,7 ± 14,1
AFL 2q4: 7,6 ± 12,6
AFL 2q8: 8,9 ± 14,4
R0,5q4: 9,4 ± 13,5
Analisi a 96 Settimane
Endpoint primario:
Dimostrata la non inferiorità
per tutti i bracci di AFL vs
ranibizumab
AFL 0,5q4: 91,5%
AFL 2q4: 92,2 %
Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014
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AFL 2q8: 92,4%
R0,5q4: 91,6%
0,5 mg di ranibizumab ogni
4 sett.(R0,5q4) [n = 595]
Endpoint secondario:
Variazione media del
BCVA (espressa come
media)
Endpoint secondario:
AFL 0,5q4: 6,6
AFL 2q4: 7,6
AFL 2q8: 7,6
R0,5q4: 7,9
AFL: aflibercept; ETDRS chart (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), tavola optometrica per la
misurazione dell’acuità visiva; BCVA: valutazione dell’acuità visiva dopo correzione di eventuali condizioni
sottostanti (es. miopia, astigmatismo)
Si segnala inoltre che in un recente studio prospettico in aperto non controllato su 49 pazienti,
aflibercept si è dimostrato efficace in soggetti non responder ad altri medicinali anti-VEGF
(ranibizumab e bevacizumab) [8]. Lo studio, della durata di 24 settimane, ha mostrato un
miglioramento significativo della funzionalità visiva, con un miglioramento medio di 6,9 lettere
(±8,12) e con una riduzione media dello spessore retinico centrale di 89,4 µm rispetto al basale.
Sicurezza
Per quanto concerne il profilo di sicurezza a 52 settimane, gli eventi avversi si sono manifestati con
un andamento simile sia a livello sistemico che a livello oculare in tutti i bracci di trattamento.
I dati combinati per entrambi gli studi mostrano un tasso di eventi/1.000 iniezioni di 1,1 – 0,8 – 0,1
e 0,2 per ranibizumab (R0,5q4) e per i bracci sperimentali 2q4, 0,5q4 e 2q8 rispettivamente. Tra
questi eventi sono inclusi disturbi oculari, endoftalmite, complicanze procedurali e aumento della
pressione intraoculare [5].
Aflibercept risulta essere scarsamente immunogenico somministrato per via intravitreale: la quota
di anticorpi rilevati in tutti i gruppi di trattamento varia dall’1% al 3% e con buona probabilità tali
valori si riferiscono a un’immunogenicità pregressa. Ad ogni modo, il profilo di efficacia e
sicurezza tra i pazienti che presentano positività anticorpale verso coloro che risultano negativi è
sovrapponibile [7]. I dati a 96 settimane hanno confermato un profilo di sicurezza sovrapponibile
tra le terapie, con una incidenza di Eventi Tromboembolici Arteriosi (ATE) definiti secondo i criteri
APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) di bassa entità (3,3% nei pazienti trattati con
aflibercept vs 3,2% nei pazienti trattati con ranibizumab) [6].
Nello studio su pazienti non responder ad altri anti-VEGF, un paziente con rischio vascolare
significativo al basale ha manifestato un episodio di infarto del miocardio dopo la quarta
somministrazione di aflibercept [8]. Gli autori evidenziano che negli studi VIEW [5-6] non è stato
dimostrato un aumento del rischio di infarto del miocardio e che sono necessarie ulteriori studi per
valutare gli effetti sistemici nel lungo periodo.
Report di HTA
Il NICE [9] raccomanda l’utilizzo di aflibercept come un’opzione terapeutica nel trattamento della
degenerazione maculare senile, circostanziandone l’impiego alle stesse condizioni stabilite per
ranibizumab nella medesima indicazione. Pertanto l’occhio che deve essere sottoposto al
trattamento trattato deve rispondere ai seguenti requisiti:
Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014
7/9
-
BCVA compreso tra 6/12 e 6/96;
nessun danno strutturale permanente alla fovea centrale;
dimensioni delle lesioni ≤ 12 disc areas (≅ 30 mm2);
evidenza di recente progressione di malattia presunta (vaso sanguigno in crescita,
evidenziato dalla fluorosceina angiografica, o recenti modifiche nell’acuità visiva).
NICE inoltre ha contrattato uno sconto con la ditta, il cui ammontare non è stato reso pubblico.
Nel report australiano di PBAC [10], l’ente esprime un parere positivo sul farmaco evidenziando
un’equivalenza terapeutica con ranibizumab, a fronte di un costo terapia inferiore. Anche lo
Scottish Medicine Consortium (SMC) esprime un parere positivo all’aflibercept, inquanto il
farmaco nell’analisi di costo-efficacia si è dimostrato dominante rispetto a ranibizumab, cioè più
efficace e meno costoso [11].
HAS France esprime un parere positivo all’utilizzo di aflibercept assegnandogli un miglioramento
del servizio medico reso nullo (ASMR V)2[12].
Costo dei trattamenti
Per aflibercept è stato contrattato con AIFA un prezzo di rimborso pari a €619,50/fl (IVA 10%
esclusa).
Per ranibizumab è stato contrattato con AIFA un prezzo di rimborso dipendente dalle quantità
acquistate a livello nazionale. In particolare, ranibizumab ha attualmente un prezzo di €634,96/fl
(IVA 10% esclusa), ma verso maggio 2014 dovrebbe, diminuire a €602,40/fl (IVA 10% esclusa).
Per il 2014 è quindi possibile stimare un prezzo medio di €612/fl (IVA 10% esclusa).
Il costo del trattamento, rispetto al comparator principale, dipende anche dal numero di
somministrazioni effettuate.
Negli studi registrativi il numero medio di somministrazioni nelle 52 settimane di trattamento nel
braccio sperimentale 2q8 (dosaggio registrato) è risultato essere di 7,5 vs 12,1/12,5 nel braccio
ranibizumab [5].
Il report australiano riporta un numero medio di somministrazioni/anno per aflibercept pari a 7,
mentre per ranibizumab di 8,8 [10], mentre SMC [11] riporta per aflibercept 8 somministrazioni il
primo anno e 4 il secondo e per ranibizumab 7 il primo e 5 il secondo.
La letteratura scientifica più recente dimostra, infatti, che la somministrazione dei farmaci anti
VEGF per il trattamento della wetAMD, dopo la cosiddetta loading phase (3 iniezioni mensili
consecutive), è più variabile e meno restrittiva di quanto considerata in passato [13 -16].
Lo studio con i dati a 96 settimane dei trials registrativi di aflibercept [6], ha mostrato dalla 52esima alla 96-esima settimana una media di circa 4 iniezioni per entrambe le terapie.
Alla luce dei risultati degli studi clinici [5-6] e dei report di HTA [9-11], si è stimato un numero di
cicli per entrambe le terapie pari a 7-8 iniezioni il primo anno e a 4 iniezioni nei successivi.
Per il costo della somministrazione intravitreale è stata utilizzata la tariffa prevista dal tariffario
regionale quindi € 230,3 per singola somministrazione (cod.14.75).
Tabella 2. Costo dei primi due anni di terapia
Specialità
/ Anno
Principio attivo
di
terapi
2
Dosaggio
Costo/sommi
nistrazione*
n.
Costo
di
annuale
somministra della terapia
Note
Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è
considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
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8/9
a
Eylea®
Aflibercept
/
1°
anno
2 mg/mese x 3
dosi consecutive,
seguite da
un’iniezione ogni
2 mesi
2°
anno
Al bisogno
1°
anno
Lucentis®
Ranibizumab
zioni/anno
0,5 mg/mese
€ 681
€ 681
€ 673
7-8
€ 4.770 –
€ 5.452
4
€ 2.725
7-8
€ 4.712 –
€ 5.386
4
€ 2.693
/
2°
anno
Al bisogno
€ 673
La ditta
ufficiosamente
ha comunicato
che non sarà
previsto un
payment by
results ma non
ha fornito
ulteriori dettagli.
Per i pazienti
non responders:
rimborso da
parte della Ditta
fino a tre mesi di
terapia.
*Costo del farmaco IVA 10% inclusa
Popolazione target
Al momento non ci sono elementi per poter stimare in maniera precisa il numero di pazienti
eleggibili al trattamento con aflibercept. Ipotizzando che il numero massimo di pazienti eleggibili
possa essere lo stesso del numero di pazienti trattati nel 2013 con ranibizumab, per la degenerazione
maculare senile, ossia circa 2.100.
Impatto sulla spesa
Le due terapie hanno un costo per paziente tra loro sovrapponibile, per cui l’introduzione di
aflibercept non dovrebbe tradursi in una variazione di spesa. Si deve inoltre sottolineare che la spesa
per paziente è influenzata dall’anno di terapia. Infatti nel primo anno di terapia si ha un maggior
numero di somministrazioni che poi si riduce negli anni successivi. Considerando quindi che le due
terapie hanno un costo sovrapponibile, che la spesa per ranibizumab nel 2013 è stata di circa 6,4
milioni di euro e che la degenerazione maculare rappresenti circa i 2/3 della stessa, si ipotizza una
spesa farmaceutica massima per aflibercept di circa 4 milioni di euro.
Si segnala inoltre che nel report del NICE [9] lo schema di terapia con aflibercept ha previsto un
minor numero di visite di controllo e questo aspetto, anche se non facilmente quantificabile data la
possibile variabilità nella pratica clinica, potrebbe comportare un risparmio.
Bibliografia
[1] [Harrison. Principi di Medicina Interna. Ed XVII, 2008]
[2] RCP Eylea®
[3] Guidelines for Management of Age-Related Macular Degeneration, The Royal College of
Ophtalomogy – aggiornate a settembre 2013
[4] BIF 2009; 2:55-56
[5] Heier et al, Ophthalmology 2012 Dec; 119: 2537 – 2548
Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014
[6] Schmidt-Erfurth, Ophthalmology, 2014; 121:193-201
[7] appendice 8 di Heier et al, Ophthalmology 2012; 119: 2537 – 2548
[8] Chang AA et al, Ophthalmology 2014; 121: 188-192
[9]www.nice.org.uk Guidance TA294
[10]www.pbs.gov.au Report Marzo 2012
[11] www.scottishmedicines.org.uk, SMC No 857/13
[12]www.has-sante.fr Avis 3 Aprile 2013 Eylea
[13] Arias et al, Retina 2011; 31:1261-1267
[14] Rasmussen et al, Ophthalmology 2013; 120:2630-2636
[15] CATT Research Group, Ophthalmology, 2012; 119:1388-1398
[16]Kodjikian et al, Ophthalmology 2013; 120:2300-2309
9/9