Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 MINI SCHEDA HTA AFLIBERCEPT (EYLEA®) NOME COMMERCIALE Principio Attivo Ditta Produttrice ATC Formulazione Dosaggio Categoria Terapeutica Indicazione in Esame FARMACO IN ESAME Eylea® Aflibercept Bayer S.p.A. S01LA05 Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita o flaconcino (somministrazione intravitreale) 40 mg/ml Sostanze antineovascolarizzazione Eylea® è indicato per il trattamento negli adulti della degenerazione maculare neovascolare essudativa (wAMD) correlata all’età Classe di Rimborsabilità: H Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori, dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up Classificazione ai fini della e applicare le condizioni negoziali secondo le indicazioni pubblicate rimborsabilità sul sito dell’Agenzia, piattaforma web – all’indirizzo https:// www.agenziafarmaco.gov.it/registri/ e che costituiscono parte integrante della presente determinazione. Classificazione ai fini della Uso riservato agli ospedali, alle cliniche e alle case di cura. Vietata la vendita al pubblico (OSP) fornitura 1 fiala da 4 mg = € 619,50 Prezzo SSR* Sì . La scheda AIFA non definitiva riporta tra i criteri di elegibilità: AMD eleggibilità solo per età ≥ 50 anni; il trattamento bilaterale non contemporaneo è consentito con un intervallo di 15 gg da un occhio e Registro AIFA l'altro. Precedente terapia con un inibitore della neovascolarizzazione conclusa almeno 30 giorni prima dell'inizio della terapia con aflibercept. *Prezzo al netto degli sconti negoziali e dell’IVA 10%. 1/9 Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 PARERE CTRF La degenerazione maculare correlata all’età (AMD) è una malattia degenerativa e progressiva della macula e rappresenta la causa più frequente di perdita visiva bilaterale centrale graduale fra le persone anziane. Altri farmaci utilizzati per la medesima indicazione sono ranibizumab, pegaptanib (per i quali è previsto Monitoraggio con Registri AIFA) e bevacizumab off-label, quest’ultimo solo per la continuità terapeutica dei i pazienti messi in terapia, ai sensi della Legge 648/96, prima del 17 Marzo 2009. I due RCT di fase III in doppio cieco verso controllo attivo,VIEW 1 e VIEW 2, hanno dimostrato a 52 settimane, la non inferiorità statistica e l’equivalenza clinica di aflibercept somministrato ogni 2 mesi (dopo 3 somministrazioni mensili iniziali) rispetto al ranibizumab somministrato mensilmente in termini di mantenimento dell’acuità visiva a 1 anno, con anche un profilo di sicurezza sovrapponibile. I dati a 96 settimane hanno confermato l’equivalenza terapeutica in termini di efficacia e sicurezza dei due farmaci. Infine, in un recente studio prospettico in aperto non controllato su 49 pazienti non responder ad altri medicinali anti-VEGF (ranibizumab e bevacizumab), aflibercept si è dimostrato efficace in termini di miglioramento della funzionalità visiva a 24 settimane [8]. Aflibercept ha un prezzo per fiala sovrapponibile rispetto a ranibizumab (€619,5 vs €612, IVA 10% esclusa) e per i due farmaci si può inoltre stimare un numero di somministrazioni equivalenti pari a 7-8 il primo anno e 4 nei successivi. Per aflibercept si può quindi stimare un costo, del solo farmaco, compreso tra € 4.770 – € 5.452 il primo anno e di € 2.726 nei successivi, mentre per ranibizumab un costo di € 4.712 – € 5.387 il primo anno e € 2.693 nei successivi. L’introduzione del nuovo farmaco, considerando un numero di iniezioni/anno pari a ranibizumab, non dovrebbe comportare alcun incremento sulla spesa farmaceutica ma va segnalato che la terapia con aflibercept potrebbe richiedere un numero inferiore di visite di controllo. In conclusione Efficacia: SOVRAPPONIBILE rispetto al comparator. Sicurezza: SOVRAPPONIBILE rispetto al comparator. Costo: è difficile esprimere un giudizio non conoscendo il numero di iniezioni/anno effettivamente somministrate nella pratica clinica. 2/9 Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 Inquadramento della patologia La degenerazione maculare correlata all’età (AMD) è una malattia degenerativa e progressiva della macula, una piccola area nella porzione centrale della retina con la massima acuità visiva, e rappresenta la causa più frequente di perdita visiva bilaterale centrale graduale fra le persone anziane [1]. L’AMD può verificarsi in una forma non essudativa (secca) oppure in una forma essudativa (neovascolare o umida). La forma neovascolare della malattia è la meno comune, ma risulta responsabile del 90% di tutti i casi di cecità correlati all’AMD e rappresenta, pertanto, una malattia di grande rilevanza sanitaria per il forte impatto sociale sulla salute pubblica. Meccanismo d’azione e posologia Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni di domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF (Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare) fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana. Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori fitogeni, chemioterapici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori della tirosinchinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è presente sulla superficie dei leucociti. L’eccessiva attivazione di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in sinergia con VEGF-A in questi processi e inoltre promuove l’infiltrazione leucocitaria e vascolare. Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione dei recettori analoghi al VEGF. La dose raccomandata di aflibercept è di 2 mg. Il trattamento prevede un’iniezione al mese per tre dosi consecutive, seguite da un’iniezione ogni 2 mesi (non è necessario un monitoraggio tra le iniezioni). Dopo i primi 12 mesi di trattamento è possibile prolungare l’intervallo tra i trattamenti in base agli esiti visivi e anatomici. La somministrazione avviene attraverso iniezione intravitreale: dopo la somministrazione i pazienti devono essere monitorati a causa di un possibile aumento della pressione intraoculare [2]. Linee guida Le linee guida inglesi The Royal College of Ophtalomogy per il trattamento della degenerazione maculare correlata all’età propongono aflibercept come alternativa a ranibizumab per il trattamento delle neovascolarizzazioni coroidali subfoveali [3]. Altri farmaci registrati per il trattamento della degenerazione maculare senile essudativa correlata all'età sono ranibizumab e pegaptanib (per i quali è previsto monitoraggio AIFA), ma va inoltre ricordato l’impiego di bevacizumab (off-label) per la continuità terapeutica dei pazienti che erano già in terapia con lo stesso, ai sensi della Legge 648/96, prima del 17 marzo 2009 (data di entrata in vigore della Determinazione AIFA del 4 Marzo 2009; GU n°62 16 Marzo 2009) [4]. 3/9 Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 Efficacia L’efficacia e la sicurezza di aflibercept sono state valutate in due studi clinici di fase III (Tabella 1), condotti parallelamente e che hanno portato alla registrazione del farmaco: i trials VIEW (The Vascular Endothelial Growth Factor VEGF Trap-Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD) 1 (condotto in Nord America) e VIEW 2 (condotto in Europa, Asia, Giappone e America latina) [5]. Il disegno dei due studi è sovrapponibile: VIEW 1 e VIEW 2 sono infatti due RCT multicentrici, prospettici, condotti in doppio cieco, a gruppi paralleli per testare la non inferiorità verso ranibizumab, medicinale disponibile in commercio per la medesima indicazione terapeutica. In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con: 1) età ≥ 50 anni con lesioni subfoveali attive CNV (neo-vascolarizzazione coroidale) secondarie ad AMD e lesioni juxtafoveali, 2) CNV comprendente almeno il 50% della dimensione totale della lesione, 3) acuità visiva BCVA (BestCorrected Visual Activity) definita da un punteggio compreso tra 73 e 25 nella carta ETDRS1 (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study chart, ovvero tra 20/40 e 20/320 nella scala Snellen). Sono stati esclusi i soggetti che erano stati precedentemente trattati per AMD (inclusi prodotti sperimentali o terapie anti-VEGF), affetti da lesioni con dimensioni totali > 30 mm2 (≅ 12 disc areas), affetti da patologie oculari incompatibili con il trattamento. I pazienti (circa 2.400 considerando entrambi gli studi) sono stati randomizzati in 4 bracci (randomizzazione 1:1:1:1) a cui sono stati somministrati: aflibercept in tre diversi schemi di trattamento oppure ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane. Per il mantenimento del cieco veniva effettuata una “finta” iniezione durante le visite intermedie dopo l’ottava settimana. L’endpoint primario era che la percentuale di pazienti che mantenevano l’acuità visiva rispetto al baseline (perdita < 15 lettere dell’ETDRS chart; analisi per protocol) dopo il primo anno di trattamento (52 settimane). Si è, inoltre, considerato il mantenimento di questo effetto nel secondo anno di terapia, durante il quale il numero di iniezioni e l’intervallo intercorso tra le stesse sono stati aggiustati in base all’acuità visiva e alle modificazioni riscontrate nell’occhio del paziente. Gli endpoints secondari considerati erano la variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS rispetto al basale e alcune misurazioni anatomiche. In entrambi gli studi aflibercept si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente rispetto a ranibizumab per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia. Il numero medio di iniezioni ricevute dai pazienti inclusi nei bracci che prevedevano somministrazioni con cadenza mensile è stato, rispettivamente 12,1 – 12,5 nello studio VIEW 1 e 12,2 – 12,4 nello studio VIEW 2. Per quanto riguarda i pazienti trattati con aflibercept ogni 8 settimane, il numero medio di iniezioni è stato 7,5 in entrambi gli studi [5]. Nel 2014 [6] sono stati pubblicati i dati aggregati dei pazienti arruolati negli studi VIEW 1 e VIEW 2 a 96 settimane. In questo studio si sono confermati i dati precedenti e aflibercept si è continuato a dimostrare non inferiore rispetto a ranibizumab. 1 Tavola ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study): ottotipi per lontano nei quali le dimensioni dei caratteri hanno una progressione logaritmica, in cui la variazione percentuale della dimensione del carattere tra lettere adiacenti è la stessa per tutti i livelli di acuità visiva. La tavola consiste di 14 righe di 5 lettere ciascuna; è ancora poco usata nella pratica clinica quotidiana, mentre è richiesta, per la sua precisione ed attendibilità soprattutto nelle acuità visive basse, nella maggior parte degli studi clinici. 4/9 Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 5/9 Il numero medio di iniezioni a 96 settimane è stato di 16,5 per ranibizumab vs 11,2 per aflibercept nello schema di 2 mg ogni 8 settimane. In una analisi post-hoc, il numero medio di iniezioni dalla settimana 52 alla settimana 96 è risultata significaticamente minore nei bracci trattati con aflibercept 2 mg ogni 4 settimane e ogni 8 settimane. Tabella 1. Studi clinici registrativi Referenza Trattamenti Heier et al, 0,5 mg di AFL ogni 4 sett. VIEW 1 [5] (0,5q4) [n = 301] 2 mg di AFL ogni 4 sett. (2q4) [n = 304] 2 mg di AFL alle sett. 0, 4 e 8 e poi ogni 8 sett. (2q8) [n = 301] Misure di esito principali Analisi a 52 Settimane Endpoint primario: Percentuale di pazienti che mantengono l’acuità visiva rispetto al baseline (perdita <15 lettere dell’ETDRS chart) 0,5 mg di ranibizumab ogni Endpoint secondario: 4 sett.(R0,5q4) [n = 304] Variazione media del BCVA (espressa come media ± deviazione standard) Heier et al, 0,5 mg di AFL ogni 4 sett. Analisi a 52 Settimane VIEW 2 [5] (0,5q4) [n = 296] Endpoint primario: Percentuale di pazienti 2 mg di AFL ogni 4 sett. che mantengono l’acuità (2q4) [n = 309] visiva rispetto al baseline (perdita <15 dell’ETDRS 2 mg di AFL alle sett. 0, 4 lettere e 8 e poi ogni 8 sett. (2q8) chart) [n = 306] 0,5 mg di ranibizumab ogni Endpoint secondario: Variazione media del 4 sett.(R0,5q4) [n = 291] BCVA (espressa come media ± deviazione standard) Schmidt0,5 mg di AFL ogni 4 sett. Analisi a 96 Settimane Erfurth et al (0,5q4) [n = 597] Endpoint primario: [6] Percentuale di pazienti 2 mg di AFL ogni 4 sett. che mantengono l’acuità (2q4) [n = 613] visiva rispetto al baseline (perdita <15 2 mg di AFL ogni 8 sett. lettere dell’ETDRS (2q8) [n = 607] chart) Risultati Analisi a 52 Settimane Endpoint primario: Dimostrata la non inferiorità per tutti i bracci di AFL vs ranibizumab AFL 0,5q4: 95,9% AFL 2q4: 95,1% AFL 2q8: 95,1% R0,5q4: 94,4% Endpoint secondario: AFL 0,5q4: 6,9 ± 13,4 AFL 2q4: 10,9 ± 13,8 AFL 2q8: 7,9 ± 15,0 R0,5q4: 8,1 ± 15,3 Analisi a 52 Settimane Endpoint primario: Dimostrata la non inferiorità per tutti i bracci di AFL vs ranibizumab AFL 0,5q4: 96,3% AFL 2q4: 95,6 % AFL 2q8: 95,6% R0,5q4: 94,4% Endpoint secondario: AFL 0,5q4: 9,7 ± 14,1 AFL 2q4: 7,6 ± 12,6 AFL 2q8: 8,9 ± 14,4 R0,5q4: 9,4 ± 13,5 Analisi a 96 Settimane Endpoint primario: Dimostrata la non inferiorità per tutti i bracci di AFL vs ranibizumab AFL 0,5q4: 91,5% AFL 2q4: 92,2 % Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 6/9 AFL 2q8: 92,4% R0,5q4: 91,6% 0,5 mg di ranibizumab ogni 4 sett.(R0,5q4) [n = 595] Endpoint secondario: Variazione media del BCVA (espressa come media) Endpoint secondario: AFL 0,5q4: 6,6 AFL 2q4: 7,6 AFL 2q8: 7,6 R0,5q4: 7,9 AFL: aflibercept; ETDRS chart (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), tavola optometrica per la misurazione dell’acuità visiva; BCVA: valutazione dell’acuità visiva dopo correzione di eventuali condizioni sottostanti (es. miopia, astigmatismo) Si segnala inoltre che in un recente studio prospettico in aperto non controllato su 49 pazienti, aflibercept si è dimostrato efficace in soggetti non responder ad altri medicinali anti-VEGF (ranibizumab e bevacizumab) [8]. Lo studio, della durata di 24 settimane, ha mostrato un miglioramento significativo della funzionalità visiva, con un miglioramento medio di 6,9 lettere (±8,12) e con una riduzione media dello spessore retinico centrale di 89,4 µm rispetto al basale. Sicurezza Per quanto concerne il profilo di sicurezza a 52 settimane, gli eventi avversi si sono manifestati con un andamento simile sia a livello sistemico che a livello oculare in tutti i bracci di trattamento. I dati combinati per entrambi gli studi mostrano un tasso di eventi/1.000 iniezioni di 1,1 – 0,8 – 0,1 e 0,2 per ranibizumab (R0,5q4) e per i bracci sperimentali 2q4, 0,5q4 e 2q8 rispettivamente. Tra questi eventi sono inclusi disturbi oculari, endoftalmite, complicanze procedurali e aumento della pressione intraoculare [5]. Aflibercept risulta essere scarsamente immunogenico somministrato per via intravitreale: la quota di anticorpi rilevati in tutti i gruppi di trattamento varia dall’1% al 3% e con buona probabilità tali valori si riferiscono a un’immunogenicità pregressa. Ad ogni modo, il profilo di efficacia e sicurezza tra i pazienti che presentano positività anticorpale verso coloro che risultano negativi è sovrapponibile [7]. I dati a 96 settimane hanno confermato un profilo di sicurezza sovrapponibile tra le terapie, con una incidenza di Eventi Tromboembolici Arteriosi (ATE) definiti secondo i criteri APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) di bassa entità (3,3% nei pazienti trattati con aflibercept vs 3,2% nei pazienti trattati con ranibizumab) [6]. Nello studio su pazienti non responder ad altri anti-VEGF, un paziente con rischio vascolare significativo al basale ha manifestato un episodio di infarto del miocardio dopo la quarta somministrazione di aflibercept [8]. Gli autori evidenziano che negli studi VIEW [5-6] non è stato dimostrato un aumento del rischio di infarto del miocardio e che sono necessarie ulteriori studi per valutare gli effetti sistemici nel lungo periodo. Report di HTA Il NICE [9] raccomanda l’utilizzo di aflibercept come un’opzione terapeutica nel trattamento della degenerazione maculare senile, circostanziandone l’impiego alle stesse condizioni stabilite per ranibizumab nella medesima indicazione. Pertanto l’occhio che deve essere sottoposto al trattamento trattato deve rispondere ai seguenti requisiti: Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 7/9 - BCVA compreso tra 6/12 e 6/96; nessun danno strutturale permanente alla fovea centrale; dimensioni delle lesioni ≤ 12 disc areas (≅ 30 mm2); evidenza di recente progressione di malattia presunta (vaso sanguigno in crescita, evidenziato dalla fluorosceina angiografica, o recenti modifiche nell’acuità visiva). NICE inoltre ha contrattato uno sconto con la ditta, il cui ammontare non è stato reso pubblico. Nel report australiano di PBAC [10], l’ente esprime un parere positivo sul farmaco evidenziando un’equivalenza terapeutica con ranibizumab, a fronte di un costo terapia inferiore. Anche lo Scottish Medicine Consortium (SMC) esprime un parere positivo all’aflibercept, inquanto il farmaco nell’analisi di costo-efficacia si è dimostrato dominante rispetto a ranibizumab, cioè più efficace e meno costoso [11]. HAS France esprime un parere positivo all’utilizzo di aflibercept assegnandogli un miglioramento del servizio medico reso nullo (ASMR V)2[12]. Costo dei trattamenti Per aflibercept è stato contrattato con AIFA un prezzo di rimborso pari a €619,50/fl (IVA 10% esclusa). Per ranibizumab è stato contrattato con AIFA un prezzo di rimborso dipendente dalle quantità acquistate a livello nazionale. In particolare, ranibizumab ha attualmente un prezzo di €634,96/fl (IVA 10% esclusa), ma verso maggio 2014 dovrebbe, diminuire a €602,40/fl (IVA 10% esclusa). Per il 2014 è quindi possibile stimare un prezzo medio di €612/fl (IVA 10% esclusa). Il costo del trattamento, rispetto al comparator principale, dipende anche dal numero di somministrazioni effettuate. Negli studi registrativi il numero medio di somministrazioni nelle 52 settimane di trattamento nel braccio sperimentale 2q8 (dosaggio registrato) è risultato essere di 7,5 vs 12,1/12,5 nel braccio ranibizumab [5]. Il report australiano riporta un numero medio di somministrazioni/anno per aflibercept pari a 7, mentre per ranibizumab di 8,8 [10], mentre SMC [11] riporta per aflibercept 8 somministrazioni il primo anno e 4 il secondo e per ranibizumab 7 il primo e 5 il secondo. La letteratura scientifica più recente dimostra, infatti, che la somministrazione dei farmaci anti VEGF per il trattamento della wetAMD, dopo la cosiddetta loading phase (3 iniezioni mensili consecutive), è più variabile e meno restrittiva di quanto considerata in passato [13 -16]. Lo studio con i dati a 96 settimane dei trials registrativi di aflibercept [6], ha mostrato dalla 52esima alla 96-esima settimana una media di circa 4 iniezioni per entrambe le terapie. Alla luce dei risultati degli studi clinici [5-6] e dei report di HTA [9-11], si è stimato un numero di cicli per entrambe le terapie pari a 7-8 iniezioni il primo anno e a 4 iniezioni nei successivi. Per il costo della somministrazione intravitreale è stata utilizzata la tariffa prevista dal tariffario regionale quindi € 230,3 per singola somministrazione (cod.14.75). Tabella 2. Costo dei primi due anni di terapia Specialità / Anno Principio attivo di terapi 2 Dosaggio Costo/sommi nistrazione* n. Costo di annuale somministra della terapia Note Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 8/9 a Eylea® Aflibercept / 1° anno 2 mg/mese x 3 dosi consecutive, seguite da un’iniezione ogni 2 mesi 2° anno Al bisogno 1° anno Lucentis® Ranibizumab zioni/anno 0,5 mg/mese € 681 € 681 € 673 7-8 € 4.770 – € 5.452 4 € 2.725 7-8 € 4.712 – € 5.386 4 € 2.693 / 2° anno Al bisogno € 673 La ditta ufficiosamente ha comunicato che non sarà previsto un payment by results ma non ha fornito ulteriori dettagli. Per i pazienti non responders: rimborso da parte della Ditta fino a tre mesi di terapia. *Costo del farmaco IVA 10% inclusa Popolazione target Al momento non ci sono elementi per poter stimare in maniera precisa il numero di pazienti eleggibili al trattamento con aflibercept. Ipotizzando che il numero massimo di pazienti eleggibili possa essere lo stesso del numero di pazienti trattati nel 2013 con ranibizumab, per la degenerazione maculare senile, ossia circa 2.100. Impatto sulla spesa Le due terapie hanno un costo per paziente tra loro sovrapponibile, per cui l’introduzione di aflibercept non dovrebbe tradursi in una variazione di spesa. Si deve inoltre sottolineare che la spesa per paziente è influenzata dall’anno di terapia. Infatti nel primo anno di terapia si ha un maggior numero di somministrazioni che poi si riduce negli anni successivi. Considerando quindi che le due terapie hanno un costo sovrapponibile, che la spesa per ranibizumab nel 2013 è stata di circa 6,4 milioni di euro e che la degenerazione maculare rappresenti circa i 2/3 della stessa, si ipotizza una spesa farmaceutica massima per aflibercept di circa 4 milioni di euro. Si segnala inoltre che nel report del NICE [9] lo schema di terapia con aflibercept ha previsto un minor numero di visite di controllo e questo aspetto, anche se non facilmente quantificabile data la possibile variabilità nella pratica clinica, potrebbe comportare un risparmio. Bibliografia [1] [Harrison. Principi di Medicina Interna. Ed XVII, 2008] [2] RCP Eylea® [3] Guidelines for Management of Age-Related Macular Degeneration, The Royal College of Ophtalomogy – aggiornate a settembre 2013 [4] BIF 2009; 2:55-56 [5] Heier et al, Ophthalmology 2012 Dec; 119: 2537 – 2548 Approvato nella seduta della CTRF del 03-04-2014 [6] Schmidt-Erfurth, Ophthalmology, 2014; 121:193-201 [7] appendice 8 di Heier et al, Ophthalmology 2012; 119: 2537 – 2548 [8] Chang AA et al, Ophthalmology 2014; 121: 188-192 [9]www.nice.org.uk Guidance TA294 [10]www.pbs.gov.au Report Marzo 2012 [11] www.scottishmedicines.org.uk, SMC No 857/13 [12]www.has-sante.fr Avis 3 Aprile 2013 Eylea [13] Arias et al, Retina 2011; 31:1261-1267 [14] Rasmussen et al, Ophthalmology 2013; 120:2630-2636 [15] CATT Research Group, Ophthalmology, 2012; 119:1388-1398 [16]Kodjikian et al, Ophthalmology 2013; 120:2300-2309 9/9