DIPIRIDAMOLO + ACIDO ACETILSALICILICO (11-02-2009) Specialità: AGGRENOX (Boehringer Ingelheim) Forma farmaceutica: ▪ 60 CPS R.M. 200 mg + 25 mg - Prezzo: euro 19.63 ATC: B01AC30 Categoria terapeutica: Antiaggreganti piastrinici Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus ischemico completo dovuto a trombosi (prevenzione secondaria). Decisioni PTORV Data riunione: 11-02-2009 Decisione: Inserito Commenti: La Commissione in considerazione dei dati di efficacia a dello stesso come livello A nelle principali linee guida rispetto all’alternativa terapeutica Clopidogrel decide di valutare in una successiva riunione l’uso del piridamolo nel PTORV. supporto dell’uso del farmaco, della collocazione nazionali ed internazionali e del costo inferiore inserire il farmaco in PTORV. Decide, inoltre, di os come monoterapia, attualmente non inserito Caratteristiche del prodotto L’associazione tra acido acetilsalicilico e dipiridamolo permette un effetto antitrombotico additivo, in quanto il primo inibisce l’enzima COX nelle piastrine con una riduzione della sintesi del trombossano (induttore di aggregazione piastrinica) mentre il dipiridamolo induce un aumento dell'adenosina circolante la quale stimola l'adenilatociclasi piastrinica con una conseguente riduzione dell'aggregazione piastrinica. Inoltre il dipiridamolo esercita un effetto antitrombotico sull'endotelio mediato dal rilascio di prostaciclina e di ossido di azoto. Inquadramento della patologia L’ictus cerebrale rappresenta la seconda causa di morte a livello mondiale e la terza causa di morte nei paesi industrializzati, dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Ogni anno vi sarebbero quasi 196·000 nuovi ictus in Italia, di cui una minoranza (circa il 20%) decede nel primo mese successivo all’evento e circa il 30% sopravvive con esiti gravemente invalidanti. Di questi 196·000, l’80% sono primi episodi pari a circa 157·000, mentre il 20% sono recidive, pari a circa 39·000. L'ictus ischemico è frequentemente preceduto da un attacco ischemico transitorio (TIA), che, pur non comportando disabilità, rappresenta un campanello d'allarme di rischio vascolare. Secondo i dati dell'American Heart Association/American Stroke Association i pazienti che presentano un TIA hanno un rischio di ictus valutabile intorno al 4% per anno. Anche a confronto con altre patologie cardiovascolari di rilievo, il TIA rimane di per sé un rilevante fattore di rischio sia per l'ictus che per l'infarto del miocardio. Circa il 15%-30% dei pazienti con ictus ischemico riferisce in anamnesi un pregresso TIA. [1] Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida dell' American College of Chest Physicians (ACCP) 2008 raccomandano l'utilizzo di una terapia antiaggregante nella prevenzione dell' ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus (Classe I, livello di evidenza A). L'acido acetilsalicilico (ASA), l'associazione ASA con dipiridamolo ed il clopidogrel sono opzioni terapeutiche accettabili. L'utilizzo dell' ASA è raccomandato ad un dosaggio compreso tra 50 - 100 mg/die (Grado 1B); tuttavia l'utilizzo dell'ASA in associazione con dipiridamolo (Grado 1A) e del clopidogrel (Grado 2B) è da preferirsi al solo ASA. L'utilizzo del clopidogrel con ASA non è raccomandato per la terapia a lungo termine a causa di un maggior rischio di eventi emorragici (Grado 1B), ma è da preferirsi in caso di recente infarto del miocardio o altre sindromi coronariche acute (Grado 1 A). Nei pazienti allergici ad aspirina il clopidogrel rappresenta una valida alternativa (Grado 2B). Nessun livello di raccomandazione specificato per la ticlopididina, in quanto pur avendo una certa efficacia nel ridurre il rischio di ictus ed altri eventi vascolari, gli eventi avversi ad esso associato hanno favorito l'utilizzo del suo analogo strutturale clopidogrel [2]. Le linee guida italiane (SPREAD 2007) per la prevenzione e trattamento dell'ictus raccomandano l'utilizzo dell' ASA 100-325 mg/die, del clopidogrel 75 mg/die, dell'associazione ASA + dipiridamolo (50 mg/die + 400 mg/die) con un grado di evidenza A; i dosaggi sono stati stabiliti sulla base di Good Practice Point. L'utilizzo della ticlopidina è raccomandato con un livello di evidenza A, sebbene a causa del suo profilo di sicurezza sia da preferirsi l'utilizzo dell'analogo strutturale clopidogrel [1]. Trattamenti alternativi I farmaci attualmente registrati per la prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus ischemico completo dovuto a trombosi sono: la ticlopidina, il clopidogrel, l' acido acetilsalicilico ed il dipiridamolo. Dati di efficacia L'efficacia dell'associazione dipiridamolo - acido acetilsalicilico è stata valutata in due studi clinici principali, lo studio ESPS-2 [3] e lo studio ESPRIT [4]. Nel primo studio, 6602 pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori (TIA) o con ictus ischemico completo sono stati randomizzati a ricevere 2 dosi/die di acido acetilsalicilico (ASA) oppure dipiridamolo R.M. da 200 mg (n=1654) oppure l' associazione fra dipiridamolo R.M. ed ASA, controllati con placebo. I pazienti sono stati monitorati per un periodo di 2 anni valutando l'incidenza di ictus, morte e ictus/ morte insieme (end-point primario) e l'incidenza di TIA ed altri eventi vascolari (end-point secondario) [3]. Comparato con il placebo, l'associazione ASA-DP ha determinato una riduzione del rischio di ictus (OR 0.59; IC 95% [0.48 - 0.73]) maggiore rispetto al trattamento con ASA (OR 0.79; IC 95% [0.65 - 0.97]) o con dipiridamolo (OR 0.81; IC 95% [0.67 - 0.99]) ed una maggiore riduzione del rischio di ictus/morte (OR 0.71; IC 95% [0.59 - 0.84]) rispetto al trattamento con ASA (OR 0.84; IC 95% [0.71 - 0.99]) o con dipiridamolo (OR 0.81; IC 95% [0.68 - 0.96]). Se si considera l'incidenza di mortalità non si è osservata nessuna differenza significativa fra i vari trattamenti. L'analisi fattoriale ha evidenziato una maggiore riduzione del rischio di TIA versus placebo nei pazienti trattati con ASA-DP (35.9%, p< 0.001) rispetto al trattamento con ASA (21.9%, p<0.01) o con dipiridamolo (18.3%, p<0.01). Lo studio ESPRIT, un RCT in aperto, ha confrontato l'efficacia dell' ASA ad un dosaggio medio di 75 mg da sola (n=1363) o in associazione a dipiridamolo ad una dose di 200 mg/bid (n=1376), nella prevenzione secondaria di eventi vascolari dopo ictus ischemico di presunta origine arteriosa. Il dipiridamolo usato è stato nell'83% dei casi a rilascio modificato [4]. Nello studio sono stati arruolati 2763 pazienti che negli ultimi sei mesi avevano riportato un evento di TIA o un ictus ischemico minore (grado ≤3 della scala Rankin modificata) con l' obiettivo primario di valutare l'incidenza di morte dovuta a cause vascolari, ictus non fatale, infarto non fatale o sanguinamenti maggiori. Durante i 3.5 anni di monitoraggio i pazienti che hanno riportato almeno un evento primario sono stati il 13% dei pazienti trattati con ASA-DP ed il 16% di quelli trattati con ASA (HR 0.8; IC 95% [0.66 - 0.98]), ciò si traduce in una riduzione assoluta del rischio del 1.0% per anno per cui bisognerà trattare 104 pazienti all'anno (Number Needed To Treat) con la terapia ASA-DP per prevenire un evento di morte dovuta a cause vascolari, ictus non fatale, infarto non fatale o sanguinamenti maggiori, rispetto al trattamento con ASA. Va sottolineato che nello studio ESPS-2 il dosaggio giornaliero di ASA utilizzato è stato di 50 mg, mentre nello studio ESPRIT, il dosaggio medio utilizzato è stato di 75 mg (range di 30-325 mg), nonostante il dosaggio giornaliero di ASA raccomandato dalle linee guida ACCP sia di 50-100 mg [2], mentre nelle linee guida italiane è di 100-325 mg/die [1]. Inoltre un' analisi post-hoc dello studio ESPS-2 ha evidenziato una maggiore correlazione fra efficacia della terapia d'associazione e presenza di fattori rischio (età>65 anni, precedenti ictus ed ipertensione); in particolare pazienti aventi più fattori di rischio rispondono in modo significativo rispetto ai pazienti a basso rischio [5]. Una recente meta-analisi ha analizzato i risultati dei principali studi clinici, fra cui lo studio ESPS-2 e lo studio ESPRIT, evidenziando un minor rischio d' incidenza di evento composito da morte vascolare, infarto miocardico non fatale ed ictus non fatale nei 3800 pazienti trattati con ASA-DP rispetto ai 3812 trattati con il solo ASA (HR 0.82, IC 95%[0.72 - 0.92]). Inoltre la terapia d'associazione è più efficace rispetto al solo ASA nel prevenire l'ictus ricorrente (HR 0.78, IC 95% [0.68 - 0.9]) [6]. Un recente studio ha valutato l'efficacia di dipiridamolo - acido acetilsalicilico a rilascio prolungato vs clopidogrel nella prevenzione dell'ictus [7]. Si tratta di uno studio in doppio cieco, fattoriale 2x2, che ha arruolato 20.332 pazienti che sono stati seguiti per un periodo medio di 2,5 anni. I pz sono stati randomizzati a ricevere ASA (25 mg) + dipiridamolo a rilascio prolungato (200 mg) [N=10.181] o clopidogrel 75mg/die [N=10.151]. L'end-point primario era la recidiva di stroke; l' end-point secondario era costituito da stroke, infarto miocardico e morte da cause vascolari. Si tratta di uno studio di non inferiorità, con un margine prestabilito di 1,075. Dopo un follow-up medio di 2,5 anni ricorrenze di ictus si sono verificate nel 9% del gruppo ASA/dipiridamolo e nel 8,8% del gruppo clopidogrel (HR 1,01; 0,921,11). L'end-point secondario si è verificato nel 13,1% di ciascun gruppo (HR 0,99; [0,92-1,07]). Il rischio di recidiva di stroke e di emorragia si è dimostrata simile nei due gruppi (11,7% vs 11,4%; HR 1,03; [0,951,11]). Gli autori concludono che l'end-point dello studio non si è mantenuto entro il margine prestabilito di non inferiorità, (HR=1.075) ma che non vi sono evidenze che uno dei due regimi terapeutici sia superiore all'altro nella prevenzione secondaria degli eventi ischemici. Principali studi clinici: Pazienti Referenza trattamento H.C. Diener et al. Journal of Neurological Sciences 1996 [3] Halkes PHA et al. 2006 [4] e Disegno e fase 6602 pz con precedente TIA o ictus. P (n=1649) ASA (n=1649): 50 mg/die DP (n=1654): 400 mg/die ASA-DP (n=1650): 50mg/die + 400 mg/die 2763 pz con precedente TIA o ictus. ASA (n=1363): 30-325 mg/die ASA-DP (n=1376): 30325 mg/die + 400 mg/die RCT analisi ITT doppio cieco RCT in aperto analisi ITT Risultati principali di efficacia Risultati sicurezza End-point I: Incidenza a 24 mesi di ictus fatale e non, morte dovuta a qualsiasi causa e ictus e/o morte. End-point II: incidenza di TIA ed eventi vascolari Incidenza di ictus: ASADP (9.9%) vs ASA (12.9%) vs DP (13.2%) vs P (15.8%). Nessuna differenza statisticamente significativa sull' incidenza di mortalità End-point I composito: mortalità dovuta a qualsiasi evento vascolare, ictus non fatale, infarto non fatale, sanguinamenti maggiori, in 3.5 anni di monitoraggio. End-point II: mortalità dovuta a qualsiasi causa, mortalità dovuta a qualsiasi evento vascolare, mortalità dovuta a qualsiasi evento vascolare ed ictus nonfatale End-point I: nuovi ictus di qualsiasi tipo. End-point II composito: ictus, infarto miocardico e morte da cause vascolari. 13 % dei pz nel gr. ASA-DP ha riportato un evento primario vs. il 16% dei pz. nel gr. ASA ARR: 1% (IC 95%; 0.11.8) Mortalità: differenza n.s. Eventi emorragici gravi più frequenti nel braccio in trattamento con ASA (1.21%) ed ASA-DP (1.64%) rispetto al solo D o Placebo (0.4%). L'evento avverso più frequente che ha determinato la sospensione nei bracci in trattamento con D ed ASA-DP è stato il mal di testa (8.0%) Eventi emorragici maggiori: 53 in pz trattati con ASA di cui 4 fatali; 35 in pz trattati con ASA-DP di cui 5 fatali. Sospensione del trattamento nel 34% dei pz trattati con ASA-DP dovuto ad un evento avverso, di cui il 26% a causa di mal di testa. Nel gruppo trattato con ASA il 13% ha sospeso il trattamento. Misure primarie di esito principali di Jadad score 4 3 20.332 pz >55 anni, RCT End-point I: 9% dei pz Eventi emorragici più frequenti nel con esperienza di ictus doppio ASA - DP vs 8,8% dei gruppo ASA-DP (4.1%) vs il nei 90 gg precedenti la cieco pz Clopidogrel (HR gruppo clopidogrel (3.6%) fattoriale 1,01; 0,92-1,11). (HR:1.15; 95% IC, 1.00, 1.32). randomizzazione. ASA 25mg - DP 200 mg, 2X2 End-point II: 13,1% di Eventi avversi che hanno portato 2 volte al gg ciascun gruppo (HR all'interruzione del trattamento : 4 (n=10.181) 0,99; 0,92-1,07). ASA-DD (16.4%) vs il gruppo Clopidogrel (10.6%). Clopidogrel 75mg/die Interruzione del trattamento per (n=10.151). Follow up medio di 2,5 cefalea: 5.9% dei pz ASA-DP vs il anni. 0.9% dei pz Clopidogrel. *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. ASA-DP: acido acetilsalicilico - dipiridamolo; P: placebo ARR: Riduzione del rischio assoluto ITT= intention to treat Sacco R.L. New Engl 2008 [5] J Med Dati di sicurezza Nello studio ESPS-2 gli eventi avversi riportati con maggior frequenza (in più del 10% dei pz) sono stati cefalee e problemi gastrointestinali (tra cui nausea, dispepsia, vomito e diarrea) e sono stati causa di interruzione anticipata del trattamento sopratutto nei pz che stavano assumendo un regime terapeutico contenente dipiridamolo. Gli episodi di sanguinamento sono stati più frequenti nei pazienti in trattamento con ASA: nel gruppo trattato con solo ASA l'8,2% dei pz ha riportato sanguinamento vs 8,7% del gruppo ASA - dipiridamolo vs il 4,7 % del gruppo solo dipiridamolo e il 4,5% del gruppo placebo, ma questa differenza non è risultata statisticamente significativa. Anche la percentuale di sanguinamenti di grado da moderato a severo/fatale è stata maggiore nei gruppi trattati con ASA [3]. Nello studio ESPRIT il 34% dei pz ha interrotto il trattamento a causa di aventi avversi ed in particolare per il 26% di questi la causa è stata la cefalea, evento verificatosi soprattutto nel gruppo ASA dipiridamolo, mentre nel gruppo ASA sono stati riportati un numero maggiore di sanguinamenti [4]. Infine nello studio versus clopidogrel si sono verificati un numero maggiore di eventi emorragici nel gruppo ASA - dipiridamolo (4,1% vs 3,65%) ed anche il numero di eventi avversi che hanno causato l'interruzione permanente del trattamento sono stati in maggiore nel gruppo ASA - dipiridamolo (16.4% vs 10.6%). Anche in questo caso la cefalea è stato l'evento avverso riportato più frequentemente [5]. Valutazione della qualità degli studi Tutti gli studi hanno ottenuto punteggio superiore o uguale a 3 nella scala Jadad, che identifica il valore per identificare la qualità buona della pubblicazione. Indicazione studi in corso Nel registro governativo statunitense sono registrate 2 sperimentazioni atte a valutare l'efficacia nella prevenzione di ictus dell' associazione ASA-DP (25 mg/die + 400 mg/die) versus ASA al dosaggio di 100 mg/die nel primo studio oppure 81 mg/die nel secondo studio [8]. Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco [9]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Medicale Rendu, ASMR) di livello importante (livello II*). * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Le analisi costo-efficacia disponibili in letteratura, tutte americane ad eccezione di un unico studio pubblicato in Francia, dimostrano che l'associazione ASA-dipiridamolo risulta costo efficace rispetto al solo ASA o al placebo e le analisi di sensibilità ci confermano la solidità del dato. Solo in uno degli studi [14] il confronto vs ASA non porta a dei risultati che siano considerati definitivi in favore del trattamento con ASA-dipiridamolo. Viceversa, il confronto di Clopidogrel vs ASA non risulta costo-efficace. Referenza Sarasin F.P. Arch. Intern. Med. 2000 [10] Malinina D. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcome Res 2007 [11] Metodologia/tipo di analisi Analisi Costo-Utilità Modello ad albero decisionale Modello di Markov life time Analisi sensibilità Analisi CostoEfficacia Analisi di sensibilità Confronti Dipiridamolo ASA vs clopidogrel vs ASA Dipiridamolo+ASA vs ASA vs clopidogrel vs clopidogrel+ASA Nazione USA USA Pazienti/time horizon Pz di età>65 anni, con ictus o TIA pregressi dovuti a lesioni arterosclerotiche non candidabili ad intervento Pz con ictus pregressi Time horizon: 1 anno Punto di vista Terzo pagant e Terzo pagant e Misura efficaci a QALY Ictus evitato per 1.000 pazienti Misura di costo Risultati Costi diretti sanitari (terapia farmacologica, visite, ricoveri ospedalieri, gestione degli eventi avversi e delle ricadute di ictus o TIA) Dipiridamolo-ASA risulta dominante se confrontato con ASA Clopidogrel risulta costo efficace se confrontato con ASA: Clopidogrel vs ASA= $26.580/QALY Costi diretti sanitari (terapia farmacologica, ospedalizzazioni , visite, gestione degli eventi avversi) Dipiridamolo+ASA vs ASA= $16.555 risultando CostoEfficace Dipiridamolo+ASA risulta dominante sia vs Clopidogrel sia vs Clopidogrel+ASA Clopidogrel vs ASA= $142.469 risultando Non CostoEfficace Clopidogrel+ASA vs ASA= $226.667 risultando Non CostoEfficace Marissal J.P. Pharmacoeconomics 2004 [12] Shah H. Clinical Therapeutics 2000 [13] Matchar D. Value in Health 2005 [14] Analisi CostoEfficacia Analisi sensibilità Analisi CostoEfficacia Analisi sensibilità Analisi Costo-Utilità Analisi sensibilità Dipiridamolo ASA vs ASA vs dipiridamolo Dipiridamolo ASA vs ASA Clopidogrel vs ASA Farmaci antiaggreganti: ASA, Dipiridamolo-ASA, clopidogrel vs Placebo Francia USA Pz con ictus pregressi Pz > 65 anni con ictus pregressi 2 anni dopo ictus USA Pz con ictus ischemici pregressi SSN Terzo pagant e Terzo pagant e Ictus evitato Ictus evitato QALY Costi diretti (terapia farmacologica, visite ambulatoriali, ricoveri, riabilitazione, cure infermieristiche e equipaggiament o per il trattamento a domicilio) e indiretti Costi diretti (trattamento, visite ambulatoriali, ricoveri, riabilitazione, cure infermieristiche e mediche domiciliari, equipaggiament o per il trattamento domiciliare) Costi terapia farmacologica ASA-dipiridamolo è costo-efficace vs ASA e vs dipiridamolo Il costo per ictus evitato con: ASA Dipiridamolo vs ASA= $23.932 ASA-Dipiridamolo vs Dipiridamolo= $31.555 ASA-Dipiridamolo è costo-efficace . ll costo per ictus evitato con ASA Dipiridamolo vs ASA= $28.472. Clopidogrel non risulta costo efficace vs ASA con un costo per ictus evitato di $161.316 Dipiridamolo-ASA vs placebo= $1.769/QALYs Clopidogrel vs placebo= $ 57.714/QALYs ASA vs placebo= $1.725/QALYs Il confronto ASA vs DipiridamoloASA non porta a risultati definitivi Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Principio attivo Dosaggio ASA 25mg - Dipiridamolo 200mg 2 cps al gg Costo all'ospedale al giorno* € 0,44 Costo della alternative presenti in PTORV Principio Dosaggio attivo Clopidogrel 1 cpr al gg 300-450 mg al Dipiridamolo gg Acido acetil-salicilico 100 mg al gg Costo all'ospedale al giorno € 1,27* Costo al pubblico al giorno € 0,72 Costo al pubblico al giorno € 2,01 € 0,56 - 0,84§ € 1,21 - 1,82 € 0,032§ € 0,07 * prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice, listino febbraio 2009. § prezzi al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati febbraio 2009. Bibliografia 1. www.spread.it (accesso del 07/02/09) 2. Gregory W.A. et al. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideline (8th edition) Chest 2008; 133: 630 S 669 S 3. Diener H.C. et al. J Neurol Sci 1996; 143:1-13 4. Halkes PHA et al. Lancet 2006; 367:1665-73 5. Sacco R.L et al. Arch. Neurol. 2005;62: 403-408 6. Halkes PHA et al. J.Neurosurg.Psychiatry 2008 (published on 5 jun 2008; ahead of print) 7. Sacco R.L. et al. NEJM 2008; 359:1238-51 8. www.clinicaltrials.gov (accesso del 07/02/09) 9. http://has-sante.fr (accesso del 07/02/09) 10. Sarasin F.P. et al. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 2773-2778 11. Malinina D. et al. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcome Res. 2007; 7(4):357-363 12. Marissal J.P. et al. Pharmacoeconomics 2004; 22 (10): 661-670 13. Shah H. et al. Clinical Therapeutics 2000; 22 (3): 362-370 SINTESI Caratteristiche del prodotto L’associazione tra acido acetilsalicilico e dipiridamolo permette un effetto antitrombotico additivo, in quanto il primo inibisce l’enzima COX nelle piastrine con una riduzione della sintesi del trombossano (induttore di aggregazione piastrinica) mentre il dipiridamolo induce un aumento dell'adenosina circolante la quale stimola l'adenilatociclasi piastrinica con una conseguente riduzione dell'aggregazione piastrinica. Inquadramento della patologia L’ictus cerebrale rappresenta la seconda causa di morte a livello mondiale e la terza causa di morte nei paesi industrializzati, dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Ogni anno vi sarebbero quasi 196·000 nuovi ictus in Italia, di cui una minoranza (circa il 20%) decede nel primo mese successivo all’evento e circa il 30% sopravvive con esiti gravemente invalidanti. Linee guida di trattamento esistenti Le recenti linee guida dell' American College of Chest Physicians (ACCP) 2008 raccomandano l'utilizzo di una terapia antiaggregante nella prevenzione dell' ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus (Classe I, livello di evidenza A). L'acido acetilsalicilico (ASA), l'associazione ASA con dipiridamolo ed il clopidogrel sono opzioni terapeutiche accettabili. L'utilizzo dell' ASA è raccomandato ad un dosaggio compreso tra 50 - 100 mg/die (Grado 1B); tuttavia l'utilizzo dell'ASA in associazione con dipiridamolo (Grado 1A) e del clopidogrel (Grado 2B) è da preferirsi al solo ASA. Le linee guida italiane (SPREAD 2007) per la prevenzione e trattamento dell'ictus raccomandano l'utilizzo dell' ASA 100-325 mg/die, del clopidogrel 75 mg/die, dell'associazione ASA + dipiridamolo (50 mg/die + 400 mg/die) con un grado di evidenza A. Trattamenti alternativi I farmaci attualmente registrati per la prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus ischemico completo dovuto a trombosi sono: la ticlopidina, il clopidogrel, l' acido acetilsalicilico ed il dipiridamolo. Dati di efficacia L'efficacia dell'associazione asa-dipiridamolo è stata confrontata sia verso il solo ASA che verso Clopidogrel: l'associazione è risultata più efficace dell'ASA nella riduzione del rischio di ictus e nella riduzione dell'end-point composito ictus/morte, ma non nella riduzione della mortalità da sola. Il farmaco è risultato non inferiore a clopidogrel nella riduzione delle recidive di ictus. Dati di sicurezza Nello studio ESPS-2 ed ESPRIT gli eventi avversi riportati con maggior frequenza sono stati cefalee e problemi gastrointestinali e sono stati causa di interruzione anticipata del trattamento sopratutto nei pz che stavano assumendo un regime terapeutico contenente ASA-dipiridamolo Nello studio versus clopidogrel si sono verificati un numero maggiore di eventi emorragici nel gruppo ASA - dipiridamolo (4,1% vs 3,65%) ed anche il numero di eventi avversi che hanno causato l'interruzione permanente del trattamento sono stati in maggiore nel gruppo ASA - dipiridamolo (16.4% vs 10.6%) Indicazione studi in corso Nel registro governativo statunitense sono registrate 2 sperimentazioni atte a valutare l'efficacia nella prevenzione di ictus dell' associazione ASA-DP (25 mg/die + 400 mg/die) versus ASA al dosaggio di 100 mg/die nel primo studio oppure 81 mg/die nel secondo studio Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco [9]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service Medicale Rendu, ASMR) di livello importante (livello II). Analisi economiche Le analisi costo-efficacia disponibili in letteratura, tutte americane ad eccezione di un unico studio pubblicato in Francia, dimostrano che l'associazione ASA-dipiridamolo risulta costo efficace rispetto al solo ASA o al placebo e le analisi di sensibilità ci confermano la solidità del dato. Solo in uno degli studi il confronto vs ASA non porta a dei risultati che siano considerati definitivi in favore del trattamento con ASA-dipiridamolo. Viceversa, il confronto di Clopidogrel vs ASA non risulta costo-efficace. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento con l'associazione ASA-dipiridamolo risulta essere circa 10 volte superiore al costo dell' ASA (0.72 € vs 0.07€ ), ma inferiore rispetto al costo di trattamento con clopidrogel (0.72 € vs 2.01 €).