dipiridamolo-acido acetilsalicilico

DIPIRIDAMOLO + ACIDO ACETILSALICILICO (11-02-2009)
Specialità: AGGRENOX (Boehringer Ingelheim)
Forma farmaceutica:
▪
60 CPS R.M. 200 mg + 25 mg - Prezzo: euro 19.63
ATC: B01AC30
Categoria terapeutica: Antiaggreganti piastrinici
Fascia di rimborsabilità: A
Indicazioni ministeriali:
Prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus ischemico completo
dovuto a trombosi (prevenzione secondaria).
Decisioni PTORV
Data riunione: 11-02-2009
Decisione: Inserito
Commenti:
La Commissione in considerazione dei dati di efficacia a
dello stesso come livello A nelle principali linee guida
rispetto all’alternativa terapeutica Clopidogrel decide di
valutare in una successiva riunione l’uso del piridamolo
nel PTORV.
supporto dell’uso del farmaco, della collocazione
nazionali ed internazionali e del costo inferiore
inserire il farmaco in PTORV. Decide, inoltre, di
os come monoterapia, attualmente non inserito
Caratteristiche del prodotto
L’associazione tra acido acetilsalicilico e dipiridamolo permette un effetto antitrombotico additivo, in
quanto il primo inibisce l’enzima COX nelle piastrine con una riduzione della sintesi del trombossano
(induttore di aggregazione piastrinica) mentre il dipiridamolo induce un aumento dell'adenosina
circolante la quale stimola l'adenilatociclasi piastrinica con una conseguente riduzione dell'aggregazione
piastrinica. Inoltre il dipiridamolo esercita un effetto antitrombotico sull'endotelio mediato dal rilascio di
prostaciclina e di ossido di azoto.
Inquadramento della patologia
L’ictus cerebrale rappresenta la seconda causa di morte a livello mondiale e la terza causa di morte nei
paesi industrializzati, dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Ogni anno vi sarebbero quasi 196·000
nuovi ictus in Italia, di cui una minoranza (circa il 20%) decede nel primo mese successivo all’evento e
circa il 30% sopravvive con esiti gravemente invalidanti. Di questi 196·000, l’80% sono primi episodi pari
a circa 157·000, mentre il 20% sono recidive, pari a circa 39·000.
L'ictus ischemico è frequentemente preceduto da un attacco ischemico transitorio (TIA), che, pur non
comportando disabilità, rappresenta un campanello d'allarme di rischio vascolare. Secondo i dati
dell'American Heart Association/American Stroke Association i pazienti che presentano un TIA hanno un
rischio di ictus valutabile intorno al 4% per anno. Anche a confronto con altre patologie cardiovascolari di
rilievo, il TIA rimane di per sé un rilevante fattore di rischio sia per l'ictus che per l'infarto del miocardio.
Circa il 15%-30% dei pazienti con ictus ischemico riferisce in anamnesi un pregresso TIA. [1]
Linee guida di trattamento esistenti
Le recenti linee guida dell' American College of Chest Physicians (ACCP) 2008 raccomandano l'utilizzo di
una terapia antiaggregante nella prevenzione dell' ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici
transitori o ictus (Classe I, livello di evidenza A).
L'acido acetilsalicilico (ASA), l'associazione ASA con dipiridamolo ed il clopidogrel sono opzioni
terapeutiche accettabili. L'utilizzo dell' ASA è raccomandato ad un dosaggio compreso tra 50 - 100
mg/die (Grado 1B); tuttavia l'utilizzo dell'ASA in associazione con dipiridamolo (Grado 1A) e del
clopidogrel (Grado 2B) è da preferirsi al solo ASA. L'utilizzo del clopidogrel con ASA non è raccomandato
per la terapia a lungo termine a causa di un maggior rischio di eventi emorragici (Grado 1B), ma è da
preferirsi in caso di recente infarto del miocardio o altre sindromi coronariche acute (Grado 1 A). Nei
pazienti allergici ad aspirina il clopidogrel rappresenta una valida alternativa (Grado 2B).
Nessun livello di raccomandazione specificato per la ticlopididina, in quanto pur avendo una certa efficacia
nel ridurre il rischio di ictus ed altri eventi vascolari, gli eventi avversi ad esso associato hanno favorito
l'utilizzo del suo analogo strutturale clopidogrel [2].
Le linee guida italiane (SPREAD 2007) per la prevenzione e trattamento dell'ictus raccomandano l'utilizzo
dell' ASA 100-325 mg/die, del clopidogrel 75 mg/die, dell'associazione ASA + dipiridamolo (50 mg/die +
400 mg/die) con un grado di evidenza A; i dosaggi sono stati stabiliti sulla base di Good Practice Point.
L'utilizzo della ticlopidina è raccomandato con un livello di evidenza A, sebbene a causa del suo profilo di
sicurezza sia da preferirsi l'utilizzo dell'analogo strutturale clopidogrel [1].
Trattamenti alternativi
I farmaci attualmente registrati per la prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici
transitori o ictus ischemico completo dovuto a trombosi sono: la ticlopidina, il clopidogrel, l' acido
acetilsalicilico ed il dipiridamolo.
Dati di efficacia
L'efficacia dell'associazione dipiridamolo - acido acetilsalicilico è stata valutata in due studi clinici
principali, lo studio ESPS-2 [3] e lo studio ESPRIT [4].
Nel primo studio, 6602 pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori (TIA) o con ictus ischemico
completo sono stati randomizzati a ricevere 2 dosi/die di acido acetilsalicilico (ASA) oppure dipiridamolo
R.M. da 200 mg (n=1654) oppure l' associazione fra dipiridamolo R.M. ed ASA, controllati con placebo. I
pazienti sono stati monitorati per un periodo di 2 anni valutando l'incidenza di ictus, morte e ictus/ morte
insieme (end-point primario) e l'incidenza di TIA ed altri eventi vascolari (end-point secondario) [3].
Comparato con il placebo, l'associazione ASA-DP ha determinato una riduzione del rischio di ictus (OR
0.59; IC 95% [0.48 - 0.73]) maggiore rispetto al trattamento con ASA (OR 0.79; IC 95% [0.65 - 0.97])
o con dipiridamolo (OR 0.81; IC 95% [0.67 - 0.99]) ed una maggiore riduzione del rischio di ictus/morte
(OR 0.71; IC 95% [0.59 - 0.84]) rispetto al trattamento con ASA (OR 0.84; IC 95% [0.71 - 0.99]) o con
dipiridamolo (OR 0.81; IC 95% [0.68 - 0.96]). Se si considera l'incidenza di mortalità non si è osservata
nessuna differenza significativa fra i vari trattamenti.
L'analisi fattoriale ha evidenziato una maggiore riduzione del rischio di TIA versus placebo nei pazienti
trattati con ASA-DP (35.9%, p< 0.001) rispetto al trattamento con ASA (21.9%, p<0.01) o con
dipiridamolo (18.3%, p<0.01).
Lo studio ESPRIT, un RCT in aperto, ha confrontato l'efficacia dell' ASA ad un dosaggio medio di 75 mg da
sola (n=1363) o in associazione a dipiridamolo ad una dose di 200 mg/bid (n=1376), nella prevenzione
secondaria di eventi vascolari dopo ictus ischemico di presunta origine arteriosa. Il dipiridamolo usato è
stato nell'83% dei casi a rilascio modificato [4].
Nello studio sono stati arruolati 2763 pazienti che negli ultimi sei mesi avevano riportato un evento di TIA
o un ictus ischemico minore (grado ≤3 della scala Rankin modificata) con l' obiettivo primario di valutare
l'incidenza di morte dovuta a cause vascolari, ictus non fatale, infarto non fatale o sanguinamenti
maggiori. Durante i 3.5 anni di monitoraggio i pazienti che hanno riportato almeno un evento primario
sono stati il 13% dei pazienti trattati con ASA-DP ed il 16% di quelli trattati con ASA (HR 0.8; IC 95%
[0.66 - 0.98]), ciò si traduce in una riduzione assoluta del rischio del 1.0% per anno per cui bisognerà
trattare 104 pazienti all'anno (Number Needed To Treat) con la terapia ASA-DP per prevenire un evento
di morte dovuta a cause vascolari, ictus non fatale, infarto non fatale o sanguinamenti maggiori, rispetto
al trattamento con ASA.
Va sottolineato che nello studio ESPS-2 il dosaggio giornaliero di ASA utilizzato è stato di 50 mg, mentre
nello studio ESPRIT, il dosaggio medio utilizzato è stato di 75 mg (range di 30-325 mg), nonostante il
dosaggio giornaliero di ASA raccomandato dalle linee guida ACCP sia di 50-100 mg [2], mentre nelle linee
guida italiane è di 100-325 mg/die [1]. Inoltre un' analisi post-hoc dello studio ESPS-2 ha evidenziato
una maggiore correlazione fra efficacia della terapia d'associazione e presenza di fattori rischio (età>65
anni, precedenti ictus ed ipertensione); in particolare pazienti aventi più fattori di rischio rispondono in
modo significativo rispetto ai pazienti a basso rischio [5].
Una recente meta-analisi ha analizzato i risultati dei principali studi clinici, fra cui lo studio ESPS-2 e lo
studio ESPRIT, evidenziando un minor rischio d' incidenza di evento composito da morte vascolare,
infarto miocardico non fatale ed ictus non fatale nei 3800 pazienti trattati con ASA-DP rispetto ai 3812
trattati con il solo ASA (HR 0.82, IC 95%[0.72 - 0.92]). Inoltre la terapia d'associazione è più efficace
rispetto al solo ASA nel prevenire l'ictus ricorrente (HR 0.78, IC 95% [0.68 - 0.9]) [6].
Un recente studio ha valutato l'efficacia di dipiridamolo - acido acetilsalicilico a rilascio prolungato vs
clopidogrel nella prevenzione dell'ictus [7]. Si tratta di uno studio in doppio cieco, fattoriale 2x2, che ha
arruolato 20.332 pazienti che sono stati seguiti per un periodo medio di 2,5 anni. I pz sono stati
randomizzati a ricevere ASA (25 mg) + dipiridamolo a rilascio prolungato (200 mg) [N=10.181] o
clopidogrel 75mg/die [N=10.151]. L'end-point primario era la recidiva di stroke; l' end-point secondario
era costituito da stroke, infarto miocardico e morte da cause vascolari. Si tratta di uno studio di non
inferiorità, con un margine prestabilito di 1,075. Dopo un follow-up medio di 2,5 anni ricorrenze di ictus si
sono verificate nel 9% del gruppo ASA/dipiridamolo e nel 8,8% del gruppo clopidogrel (HR 1,01; 0,921,11).
L'end-point secondario si è verificato nel 13,1% di ciascun gruppo (HR 0,99; [0,92-1,07]). Il rischio di
recidiva di stroke e di emorragia si è dimostrata simile nei due gruppi (11,7% vs 11,4%; HR 1,03; [0,951,11]). Gli autori concludono che l'end-point dello studio non si è mantenuto entro il margine prestabilito
di non inferiorità, (HR=1.075) ma che non vi sono evidenze che uno dei due regimi terapeutici sia
superiore all'altro nella prevenzione secondaria degli eventi ischemici.
Principali studi clinici:
Pazienti
Referenza
trattamento
H.C. Diener et al.
Journal
of Neurological
Sciences 1996 [3]
Halkes PHA et al.
2006 [4]
e
Disegno
e fase
6602 pz con precedente
TIA o ictus.
P (n=1649)
ASA
(n=1649):
50
mg/die
DP
(n=1654):
400
mg/die
ASA-DP
(n=1650):
50mg/die
+
400
mg/die
2763 pz con precedente
TIA o ictus.
ASA (n=1363): 30-325
mg/die
ASA-DP (n=1376): 30325
mg/die
+
400
mg/die
RCT
analisi ITT
doppio
cieco
RCT
in aperto
analisi ITT
Risultati principali
di efficacia
Risultati
sicurezza
End-point I: Incidenza a 24 mesi
di ictus fatale e non, morte
dovuta a qualsiasi causa e ictus
e/o morte.
End-point II: incidenza di TIA ed
eventi vascolari
Incidenza di ictus: ASADP (9.9%) vs ASA
(12.9%) vs DP (13.2%)
vs P (15.8%).
Nessuna
differenza
statisticamente
significativa
sull'
incidenza di mortalità
End-point I composito: mortalità
dovuta
a
qualsiasi
evento
vascolare, ictus non fatale,
infarto
non
fatale,
sanguinamenti maggiori, in 3.5
anni di monitoraggio.
End-point II: mortalità dovuta a
qualsiasi causa, mortalità dovuta
a qualsiasi evento vascolare,
mortalità dovuta a qualsiasi
evento vascolare ed ictus nonfatale
End-point I: nuovi ictus di
qualsiasi tipo.
End-point II composito: ictus,
infarto miocardico e morte da
cause vascolari.
13 % dei pz nel gr.
ASA-DP ha riportato un
evento primario vs. il
16% dei pz. nel gr. ASA
ARR: 1% (IC 95%; 0.11.8)
Mortalità:
differenza
n.s.
Eventi
emorragici gravi più
frequenti
nel
braccio
in
trattamento con ASA (1.21%) ed
ASA-DP (1.64%) rispetto al solo D
o Placebo (0.4%).
L'evento avverso più frequente
che ha determinato la sospensione
nei bracci in trattamento con D ed
ASA-DP è stato il mal di testa
(8.0%)
Eventi emorragici maggiori: 53 in
pz trattati con ASA di cui 4 fatali;
35 in pz trattati con ASA-DP di cui
5 fatali.
Sospensione del trattamento nel
34% dei pz trattati con ASA-DP
dovuto ad un evento avverso, di
cui il 26% a causa di mal di testa.
Nel gruppo trattato con ASA il
13% ha sospeso il trattamento.
Misure primarie di esito
principali
di
Jadad
score
4
3
20.332 pz >55 anni, RCT
End-point I: 9% dei pz Eventi emorragici più frequenti nel
con esperienza
di ictus doppio
ASA - DP vs 8,8% dei gruppo ASA-DP (4.1%) vs il
nei 90 gg precedenti la cieco
pz
Clopidogrel
(HR gruppo
clopidogrel
(3.6%)
fattoriale
1,01; 0,92-1,11).
(HR:1.15; 95% IC, 1.00, 1.32).
randomizzazione.
ASA 25mg - DP 200 mg, 2X2
End-point II: 13,1% di Eventi avversi che hanno portato
2
volte
al
gg
ciascun gruppo (HR all'interruzione del trattamento : 4
(n=10.181)
0,99; 0,92-1,07).
ASA-DD (16.4%) vs il gruppo
Clopidogrel (10.6%).
Clopidogrel
75mg/die
Interruzione del trattamento per
(n=10.151).
Follow up medio di 2,5
cefalea: 5.9% dei pz ASA-DP vs il
anni.
0.9% dei pz Clopidogrel.
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
ASA-DP: acido acetilsalicilico - dipiridamolo; P: placebo
ARR: Riduzione del rischio assoluto
ITT= intention to treat
Sacco R.L.
New Engl
2008 [5]
J
Med
Dati di sicurezza
Nello studio ESPS-2 gli eventi avversi riportati con maggior frequenza (in più del 10% dei pz) sono stati
cefalee e problemi gastrointestinali (tra cui nausea, dispepsia, vomito e diarrea) e sono stati causa di
interruzione anticipata del trattamento sopratutto nei pz che stavano assumendo un regime terapeutico
contenente dipiridamolo. Gli episodi di sanguinamento sono stati più frequenti nei pazienti in trattamento
con ASA: nel gruppo trattato con solo ASA l'8,2% dei pz ha riportato sanguinamento vs 8,7% del gruppo
ASA - dipiridamolo vs il 4,7 % del gruppo solo dipiridamolo e il 4,5% del gruppo placebo, ma questa
differenza non è risultata statisticamente significativa. Anche la percentuale di sanguinamenti di grado da
moderato a severo/fatale è stata maggiore nei gruppi trattati con ASA [3].
Nello studio ESPRIT il 34% dei pz ha interrotto il trattamento a causa di aventi avversi ed in particolare
per il 26% di questi la causa è stata la cefalea, evento verificatosi soprattutto nel gruppo ASA dipiridamolo, mentre nel gruppo ASA sono stati riportati un numero maggiore di sanguinamenti [4].
Infine nello studio versus clopidogrel si sono verificati un numero maggiore di eventi emorragici nel
gruppo ASA - dipiridamolo (4,1% vs 3,65%) ed anche il numero di eventi avversi che hanno causato
l'interruzione permanente del trattamento sono stati in maggiore nel gruppo ASA - dipiridamolo (16.4%
vs 10.6%). Anche in questo caso la cefalea è stato l'evento avverso riportato più frequentemente [5].
Valutazione della qualità degli studi
Tutti gli studi hanno ottenuto punteggio superiore o uguale a 3 nella scala Jadad, che identifica il valore
per identificare la qualità buona della pubblicazione.
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo statunitense sono registrate 2 sperimentazioni atte a valutare l'efficacia nella
prevenzione di ictus dell' associazione ASA-DP (25 mg/die + 400 mg/die) versus ASA al dosaggio di 100
mg/die nel primo studio oppure 81 mg/die nel secondo studio [8].
Altri report HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco [9]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore
terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service
Medicale Rendu, ASMR) di livello importante (livello II*).
* Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
Le analisi costo-efficacia disponibili in letteratura, tutte americane ad eccezione di un unico studio
pubblicato in Francia, dimostrano che l'associazione ASA-dipiridamolo risulta costo efficace rispetto al solo
ASA o al placebo e le analisi di sensibilità ci confermano la solidità del dato. Solo in uno degli studi [14] il
confronto vs ASA non porta a dei risultati che siano considerati definitivi in favore del trattamento con
ASA-dipiridamolo. Viceversa, il confronto di Clopidogrel vs ASA non risulta costo-efficace.
Referenza
Sarasin F.P.
Arch. Intern. Med.
2000 [10]
Malinina D.
Expert Rev
Pharmacoeconomics
Outcome Res 2007
[11]
Metodologia/tipo
di analisi
Analisi Costo-Utilità
Modello ad albero
decisionale
Modello di Markov life time
Analisi sensibilità
Analisi CostoEfficacia
Analisi di sensibilità
Confronti
Dipiridamolo ASA
vs
clopidogrel
vs
ASA
Dipiridamolo+ASA
vs
ASA vs
clopidogrel vs
clopidogrel+ASA
Nazione
USA
USA
Pazienti/time
horizon
Pz di età>65
anni, con ictus o
TIA pregressi
dovuti a lesioni
arterosclerotiche
non candidabili
ad intervento
Pz con ictus
pregressi
Time horizon: 1
anno
Punto
di
vista
Terzo
pagant
e
Terzo
pagant
e
Misura
efficaci
a
QALY
Ictus
evitato
per
1.000
pazienti
Misura di
costo
Risultati
Costi diretti
sanitari (terapia
farmacologica,
visite, ricoveri
ospedalieri,
gestione degli
eventi avversi e
delle ricadute di
ictus o TIA)
Dipiridamolo-ASA
risulta dominante
se confrontato con
ASA
Clopidogrel risulta
costo efficace se
confrontato con
ASA:
Clopidogrel
vs ASA=
$26.580/QALY
Costi diretti
sanitari (terapia
farmacologica,
ospedalizzazioni
, visite, gestione
degli eventi
avversi)
Dipiridamolo+ASA
vs ASA= $16.555
risultando CostoEfficace
Dipiridamolo+ASA
risulta dominante
sia vs Clopidogrel
sia vs
Clopidogrel+ASA
Clopidogrel
vs ASA=
$142.469
risultando
Non CostoEfficace
Clopidogrel+ASA
vs ASA=
$226.667
risultando
Non CostoEfficace
Marissal J.P.
Pharmacoeconomics
2004 [12]
Shah H.
Clinical
Therapeutics 2000
[13]
Matchar D.
Value in Health
2005 [14]
Analisi CostoEfficacia
Analisi sensibilità
Analisi CostoEfficacia
Analisi sensibilità
Analisi
Costo-Utilità
Analisi sensibilità
Dipiridamolo ASA vs ASA
vs dipiridamolo
Dipiridamolo ASA vs ASA
Clopidogrel vs
ASA
Farmaci
antiaggreganti:
ASA,
Dipiridamolo-ASA,
clopidogrel vs
Placebo
Francia
USA
Pz con ictus
pregressi
Pz > 65 anni con
ictus pregressi
2 anni dopo ictus
USA
Pz con ictus
ischemici
pregressi
SSN
Terzo
pagant
e
Terzo
pagant
e
Ictus
evitato
Ictus
evitato
QALY
Costi diretti
(terapia
farmacologica,
visite
ambulatoriali,
ricoveri,
riabilitazione,
cure
infermieristiche
e
equipaggiament
o per il
trattamento a
domicilio) e
indiretti
Costi diretti
(trattamento,
visite
ambulatoriali,
ricoveri,
riabilitazione,
cure
infermieristiche
e mediche
domiciliari,
equipaggiament
o per il
trattamento
domiciliare)
Costi terapia
farmacologica
ASA-dipiridamolo
è costo-efficace vs
ASA e
vs dipiridamolo
Il costo per ictus
evitato con:
ASA Dipiridamolo
vs ASA=
$23.932
ASA-Dipiridamolo
vs Dipiridamolo=
$31.555
ASA-Dipiridamolo
è costo-efficace .
ll costo per ictus
evitato con
ASA Dipiridamolo
vs ASA= $28.472.
Clopidogrel non
risulta costo
efficace vs ASA
con un costo per
ictus evitato di
$161.316
Dipiridamolo-ASA
vs placebo=
$1.769/QALYs
Clopidogrel vs
placebo=
$ 57.714/QALYs
ASA vs placebo=
$1.725/QALYs
Il confronto ASA
vs DipiridamoloASA non porta a
risultati definitivi
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Principio attivo
Dosaggio
ASA 25mg - Dipiridamolo
200mg
2 cps al
gg
Costo all'ospedale al
giorno*
€ 0,44
Costo della alternative presenti in PTORV
Principio
Dosaggio
attivo
Clopidogrel
1 cpr al gg
300-450 mg al
Dipiridamolo
gg
Acido acetil-salicilico
100 mg al gg
Costo all'ospedale al
giorno
€ 1,27*
Costo al pubblico al
giorno
€ 0,72
Costo al pubblico al
giorno
€ 2,01
€ 0,56 - 0,84§
€ 1,21 - 1,82
€ 0,032§
€ 0,07
* prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice, listino febbraio 2009.
§ prezzi al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati febbraio 2009.
Bibliografia
1. www.spread.it (accesso del 07/02/09)
2. Gregory W.A. et al. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke: American College
of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideline (8th edition) Chest 2008; 133: 630 S 669 S
3. Diener H.C. et al. J Neurol Sci 1996; 143:1-13
4. Halkes PHA et al. Lancet 2006; 367:1665-73
5. Sacco R.L et al. Arch. Neurol. 2005;62: 403-408
6. Halkes PHA et al. J.Neurosurg.Psychiatry 2008 (published on 5 jun 2008; ahead of print)
7. Sacco R.L. et al. NEJM 2008; 359:1238-51
8. www.clinicaltrials.gov (accesso del 07/02/09)
9. http://has-sante.fr (accesso del 07/02/09)
10. Sarasin F.P. et al. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 2773-2778
11. Malinina D. et al. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcome Res. 2007; 7(4):357-363
12. Marissal J.P. et al. Pharmacoeconomics 2004; 22 (10): 661-670
13. Shah H. et al. Clinical Therapeutics 2000; 22 (3): 362-370
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
L’associazione tra acido acetilsalicilico e dipiridamolo permette un effetto antitrombotico additivo, in
quanto il primo inibisce l’enzima COX nelle piastrine con una riduzione della sintesi del trombossano
(induttore di aggregazione piastrinica) mentre il dipiridamolo induce un aumento dell'adenosina
circolante la quale stimola l'adenilatociclasi piastrinica con una conseguente riduzione dell'aggregazione
piastrinica.
Inquadramento della patologia
L’ictus cerebrale rappresenta la seconda causa di morte a livello mondiale e la terza causa di morte nei
paesi industrializzati, dopo le malattie cardiovascolari ed i tumori. Ogni anno vi sarebbero quasi 196·000
nuovi ictus in Italia, di cui una minoranza (circa il 20%) decede nel primo mese successivo all’evento e
circa il 30% sopravvive con esiti gravemente invalidanti.
Linee guida di trattamento esistenti
Le recenti linee guida dell' American College of Chest Physicians (ACCP) 2008 raccomandano l'utilizzo di
una terapia antiaggregante nella prevenzione dell' ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici
transitori o ictus (Classe I, livello di evidenza A). L'acido acetilsalicilico (ASA), l'associazione ASA con
dipiridamolo ed il clopidogrel sono opzioni terapeutiche accettabili. L'utilizzo dell' ASA è raccomandato ad
un dosaggio compreso tra 50 - 100 mg/die (Grado 1B); tuttavia l'utilizzo dell'ASA in associazione con
dipiridamolo (Grado 1A) e del clopidogrel (Grado 2B) è da preferirsi al solo ASA. Le linee guida italiane
(SPREAD 2007) per la prevenzione e trattamento dell'ictus raccomandano l'utilizzo dell' ASA 100-325
mg/die, del clopidogrel 75 mg/die, dell'associazione ASA + dipiridamolo (50 mg/die + 400 mg/die) con
un grado di evidenza A.
Trattamenti alternativi
I farmaci attualmente registrati per la prevenzione dell'ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici
transitori o ictus ischemico completo dovuto a trombosi sono: la ticlopidina, il clopidogrel, l' acido
acetilsalicilico ed il dipiridamolo.
Dati di efficacia
L'efficacia dell'associazione asa-dipiridamolo è stata confrontata sia verso il solo ASA che verso
Clopidogrel: l'associazione è risultata più efficace dell'ASA nella riduzione del rischio di ictus e nella
riduzione dell'end-point composito ictus/morte, ma non nella riduzione della mortalità da sola. Il farmaco
è risultato non inferiore a clopidogrel nella riduzione delle recidive di ictus.
Dati di sicurezza
Nello studio ESPS-2 ed ESPRIT gli eventi avversi riportati con maggior frequenza sono stati cefalee e
problemi gastrointestinali e sono stati causa di interruzione anticipata del trattamento sopratutto nei pz
che stavano assumendo un regime terapeutico contenente ASA-dipiridamolo
Nello studio versus clopidogrel si sono verificati un numero maggiore di eventi emorragici nel gruppo ASA
- dipiridamolo (4,1% vs 3,65%) ed anche il numero di eventi avversi che hanno causato l'interruzione
permanente del trattamento sono stati in maggiore nel gruppo ASA - dipiridamolo (16.4% vs 10.6%)
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo statunitense sono registrate 2 sperimentazioni atte a valutare l'efficacia nella
prevenzione di ictus dell' associazione ASA-DP (25 mg/die + 400 mg/die) versus ASA al dosaggio di 100
mg/die nel primo studio oppure 81 mg/die nel secondo studio
Altri report HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco [9]. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore
terapeutico, l’agenzia ha attribuito un miglioramento nel valore terapeutico (Amélioration du Service
Medicale Rendu, ASMR) di livello importante (livello II).
Analisi economiche
Le analisi costo-efficacia disponibili in letteratura, tutte americane ad eccezione di un unico studio
pubblicato in Francia, dimostrano che l'associazione ASA-dipiridamolo risulta costo efficace rispetto al solo
ASA o al placebo e le analisi di sensibilità ci confermano la solidità del dato. Solo in uno degli studi il
confronto vs ASA non porta a dei risultati che siano considerati definitivi in favore del trattamento con
ASA-dipiridamolo. Viceversa, il confronto di Clopidogrel vs ASA non risulta costo-efficace.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del trattamento con l'associazione ASA-dipiridamolo risulta essere circa 10 volte superiore al
costo dell' ASA (0.72 € vs 0.07€ ), ma inferiore rispetto al costo di trattamento con clopidrogel (0.72 €
vs 2.01 €).