DIAGNOSI E GESTIONE
DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOPATIA CRONICA
Raccomandazioni elaborate sulla base di linee-guida presenti in letteratura per
l’adozione nella realtà locale
- Revisione settembre 2012 –
PREMESSA: COME UTILIZZARE QUESTO STRUMENTO
Le Linee di Indirizzo ed il percorso diagnostico-terapeutico che proponiamo rispondono ai quesiti che più
frequentemente devono essere affrontati nella pratica quotidiana ambulatoriale
Con l’intento di facilitare e rendere più rapida la consultazione di queste linee guida gli Autori hanno pensato
di riassumere i percorsi diagnostico terapeutici (PDT) delle patologie epatiche più comuni in 7 schede .
Le schede sono spiegate nel testo che comprende una introduzione sullo stato dell’arte delle
epatiche e sui loro trattamenti, aggiornato al settembre 2012.
patologie
Sono state poi aggiunte in appendice 4 tabelle con i marcatori dell’epatite B, gli esami di routine epatologica,
i criteri per fare diagnosi di cirrosi e la classificazione di Child.
Per un più facile uso di questo strumento abbiamo anteposto le schede al testo: il Medico di Assistenza
Primaria potrà quindi usare le schede come orientamento rapido nella sua pratica ambulatoriale, chiarendo
eventuali dubbi mediante la lettura del testo completo.
Si consiglia, peraltro, di leggere almeno una volta quest’ultimo prima di utilizzare le schede.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
Anno 2012
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LE SCHEDE:
SCHEDA 1: Come identificare i soggetti HCV positivi?
SCHEDA 2: Come gestire un paziente HCV positivo?
SCHEDA 3: Come identificare un paziente HBV positivo?
SCHEDA 4: Come gestire un soggetto HBsAg positivo?
SCHEDA 5: Cosa fare in caso di aumento delle transaminasi in presenza di markers virali negativi?
SCHEDA 6: Le urgenze immediate e le urgenze differibili
SCHEDA 7: Come stadiare le malattie epatiche?
IL TESTO:
A) INTRODUZIONE: L’epatite virale cronica e le sue complicanze
B) SPIEGAZIONE DELLE SCHEDE
C) CIRROSI ED ALTRE SITUAZIONI CLINICHE
LE APPENDICI:
APPENDICE 1: Marcatori Epatite B
APPENDICE 2: Routine epatologica (Funzionalità epatica completa)
APPENDICE 3: Come fare la diagnosi di cirrosi
APPENDICE 4: Classificazione di Child
BIBLIOGRAFIA
“Scheda degli Indicatori” per i Report all’ASL da parte dei MAP
Indicazioni all’interpretazione degli Indicatori del PDT Epatopatia cronica
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
Anno 2012
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SCHEDA 1:
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI
TUTTI I PAZIENTI DI ETA' INFERIORE AI 75 ANNI CHE GIUNGONO IN
AMBULATORIO CON I SEGUENTI FATTORI DI RISCHIO:
1. Tossicodipendenza anche pregressa
2. Pazienti trasfusi o che hanno ricevuto emoconcentrati prima del 1992
3. Trapiantati d’organo
4. Partner o convivente di soggetto HCV positivo.
5. Pazienti emofilici
6. HIV positivi
7. Emodializzati (anche pregressa emodialisi)
8. Nati da madre HCVAb positiva
9. Punture con aghi/ferite accidentali occupazionali
10. Tutti i pazienti con ALT anormali (anche pregresse)
11. Pregressi ricoveri per TBC
12. Pregressi ripetuti ricoveri prima del 1992
NB: valutare utilità del test in base alle condizioni cliniche
Chiedere:
- HCVAb
- ALT
- HBsAg (se mai eseguito)
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Anno 2012
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SCHEDA 2:
GESTIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI
ALT
Alterate
ALT
Normali
HCV-RNA
(Qualitativo e Quantitativo)
Ecografia Addome
Superiore
HCV-RNA
Positivo
HCV-RNA
Negativo
Ripetere
ALT e HCV-RNA
dopo 3 – 6 mesi
HCV-RNA
Negativo
EPATOLOGO
STOP
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Anno 2012
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SCHEDA 3:
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HBV POSITIVI
1.
Conviventi di soggetti HBsAg positivi
2.
Persone che hanno (o hanno avuto) rapporti sessuali non protetti
con soggetti HBsAg positivi
3.
Persone con multipli partner sessuali o con anamnesi di malattie
sessualmente trasmissibili
4.
Persone di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con persone
di sesso maschile
5.
Persone carcerate o istituzionalizzate
6.
Persone con alterazioni croniche delle transaminasi
7.
Persone con infezione da HCV o HIV
8.
Persone sottoposte a dialisi
9.
Donne in gravidanza
10. Persone che necessitano di trattamenti immunosoppressivi maggiori
Ref:
Anna S. F. Lok1 and Brian J. McMahon Chronic Hepatitis B: Update 2009
AASLD PRACTICE GUIDELINES
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Anno 2012
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SCHEDA 4:
GESTIONE DEI SOGGETTI HBsAg POSITIVI
Richiedere l’HbsAg tutte le volte che si richiede l’HCVAb
e quando esistono fattori di rischio per l’epatite B
Per tutte le persone HbsAg positive richiedere l'esecuzione di esame sierologico per HIV.
Ripetere periodicamente l'esame sierologico per HIV in caso di persistenti fattori di rischio per
malattie sessualmente trasmissibili.
Se HBsAg positivo (anche con transaminasi normali) richiedere:
• HBeAg - HBeAb
• Sierologia delta (anticorpi anti delta)
• HBV DNA
• Transaminasi
•
Ecografia addome superiore (ESCLUDERE SEGNI DI CIRROSI: vedi Appendice 3 del
testo). Se vi sono segni di cirrosi: INVIARE ALL'EPATOLOGO SEMPRE,
indipendentemente dalle ALT e dai livelli di HBV DNA.
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SCHEDA 5:
AUMENTO PERSISTENTE ( almeno 3 controlli in 3 mesi consecutivi ) DELLE
TRANSAMINASI
CON MARKERS VIRALI NEGATIVI
Paziente anti-HCV NEG - HBsAg NEG - ALT aumentate
NON richiedere l’HCV-RNA
Escludere patologie extraepatiche che possono provocare alterazione ALT
• Scompenso cardiaco
• Patologia muscolare
• Patologia tiroidea
• Morbo celiaco
Valutare consumo alcol, uso di farmaci / erbe medicinali / integratori
alimentari / esposizione ag. chimici
Richiedere:
• Ecografia Epatica
• Bilirubina, Fosfatasi alcalina, yGT,
• Emocromo, Trigliceridi, Colesterolo Tot,
EPATOLOGO
Una delle cause più frequenti di aumento delle transaminasi non virale è rappresentato dalla steatosi
epatica non alcolica (NAFLD = non alcholic fatty liver disease).
Pertanto si raccomanda di indagare il paziente sotto il profilo del sovrappeso/dislipidemia,
dismetabolismo glicidico (SINDROME METABOLICA)
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SCHEDA 6:
URGENZE E URGENZE DIFFERIBILI EPATOLOGICHE
URGENZA
URGENZA DIFFERIBILE
• Epatite acuta
• Ittero cutaneo
• Sintomatologia dolorosa acuta
• Cirrosi scompensata
• Sanguinamento gastroenterico
• Trombosi vasi epatici
• Encefalopatia epatica
• Aumento transaminasi
norma
• Altre urgenze mediche in epatopatico
5 volte la
• Sospetta neoplasia epatica maligna
PRONTO SOCCORSO DI
OSPEDALE PIU' VICINO
EPATOLOGO
ATTENZIONE:
Non è considerata urgenza differibile
la positività di uno o più markers di epatite associata ad aumenti di ALT inferiori a
5 volte il normale
In questo caso ricontrollare ALT dopo 3 e 6 mesi e inviare da epatologo
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SCHEDA 7:
COME STADIARE LE MALATTIE EPATICHE: Biopsia o Fibroscan?
Fibroscan validato (completamento di indagine a
disposizione dell’Epatologo)
EPATITE CRONICA C:
Biopsia non richiesta, considerarla solo se
comorbidità (alcol,steatosi,autoimmunità)
>7.2 kPa Fibrosi significativa
>13 kPa Cirrosi
Ecografia ogni 6 mesi se > 10kPa, EGDS se > 17 kPa
Fibroscan meno validato:
> 7.3 kPa Fibrosi significativa
EPATITE CRONICA B:
Biopsia spesso necessaria per decidere
se iniziare terapia
> 11 kPa Cirrosi
Il portatore inattivo si situa su valori < 4.8 kPa
Attendere almeno 3 mesi dopo un flare epatitico e
quando ALT <2 vn
Ecografia ogni 6 mesi se >7.3 kPa e HBV DNA >
2000 U (specie se paziente africano o asiatico)
Fibroscan meno validato e difficoltoso
STEATOEPATITE NON
ALCOLICA (NASH):
Considerare biopsia se si sospetta
fibrosi avanzata o cirrosi.
per obesità, ma utile per escludere NASH se < 7.2kPa:
>7.2 kPa fibrosi significativa
>10.2 kPa fibrosi avanzata
>17.5 kPa cirrosi
Ecografia ogni 6 mesi se > 17.5 kPa
• Considerare attendibile il Fibroscan solo se il rapporto IQR/stiffness mediana è < 30% e se almeno 60% delle
misurazioni sono valide.
• I valori di stiffness possono essere falsamente elevati in caso di scompenso cardiaco, colestasi extraepatica,
innalzamenti delle ALT > 5 vn
• E’ preferibile confermare con un secondo esame eventuali valori elevati di stiffness (specie se non in accordo
con il sospetto clinico)
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A) INTRODUZIONE
EPATITE VIRALE CRONICA E SUE COMPLICANZE
EPATITE C
Elevato impatto epidemiologico nella nostra area.
La malattia cronica di fegato rappresenta un problema rilevante nel nostro paese: si calcola che vi siano in
Italia circa 640.000 cirrotici e 40.000 epatocarcinomi con un tasso di mortalità pari a 20 e 13/100.000
abitanti/anno (1),(2). La maggior parte di queste patologie si sviluppa in seguito ad infezioni croniche virali
contratte molti anni prima, in particolare l' infezione da virus C, diffusa nel 3-12% della popolazione italiana
(2). Il 10-30 % dei soggetti con epatite cronica C va incontro nel corso di circa 20-30 anni a cirrosi epatica
ed una parte di essi ad epatocarcinoma (5). Nella provincia di Bergamo la mortalità per cirrosi ed
epatocarcinoma è molto più elevata della media italiana (3),(4). Uno dei motivi dell'elevata mortalità è il
fatto che la storia naturale delle malattie epatiche decorre senza sintomi (1) ed il paziente giunge
all'osservazione del medico in fase già avanzata (cirrosi) quando la terapia antivirale è meno efficace.
I risultati della terapia
La terapia attualmente raccomandata “standard of care” per il trattamento dell’ epatite C si basa sull'utilizzo
combinato di Interferone-alfa peghilato e Ribavirina (6,24). L’Interferone-alfa peghilato è una formulazione
di Interferone ad emivita lunga che consente di ottenere una maggiore attività antivirale rispetto
all’Interferone tradizionale: si somministra per via sottocutanea una volta la settimana e si associa alla
Ribavirina che viene assunta per bocca, tutti i giorni. La Ribavirina potenzia l’effetto antivirale
dell’Interferone attraverso un meccanismo d’azione non ancora ben chiaro.
La probabilità di eradicazione virale sostenuta nel tempo (sustained virological response = SVR ) e
conseguentemente la guarigione dell’infezione HCV dipende fondamentalmente dal genotipo HCV infettante.
La SVR è ottenibile rispettivamente nel 40-50% dei pazienti infettati con il genotipo HCV-1 dopo un
trattamento di 48 settimane e nel 70-80% dei pazienti con genotipo 2-3 dopo un trattamento di 24
settimane (26-29-31). Vari altri fattori predittivi di risposta alla terapia sono stati individuati dagli studi finora
condotti e possono condizionare le chances di SVR. Tra essi due rivestono un ruolo molto importante: la
carica virologica alta o bassa (cut-off di HCV-RNA: 600.000 IU/ml) e il polimorfismo genetico dell'
Interleukina IL28B. Quest'ultimo rappresenta una variante genetica del gene IL28B presente nel cromosoma
19: quindi è una variante genetica dell' ospite (paziente). Il gene IL28B codifica per l'interferone-λ3,
appartenente alla famiglia delle Interleukine e funzionalmente correlato all' interferone-alfa, che gioca un
ruolo maggiore nella immunità antivirale. In particolare è stato dimostrato che i pazienti che possiedono un
genotipo favorevole (c/c) dell' IL28B hanno una probabilità significativamente superiore di SVR con lo
"standard of care" anche se hanno un genotipo virale sfavorevole (HCV-1): è proprio in tali circostanze che è
indicato eseguire tale indagine. Infine recenti studi indicano che anche i livelli sierici di vitamina D
rappresentano un fattore predittivo nella risposta alla terapia "standard of care" e pertanto la determinazione
della concentrazione della 25-idrossivitamina-D (25OH-D) - e il conseguente supplemento in caso di carenza
- si è aggiunto alle indagini pre-trattamento.
Tutte queste conoscenze hanno ulteriormente affinato le capacità predittive pre-terapia e condizionato le
decisioni terapeutiche in questo campo.
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Un nuovo scenario terapeutico si è aperto in questi ultimi anni dopo la scoperta e la sperimentazione di
nuovi farmaci antivirali (DAAs : direct-acting antiviral agents). Nell' agosto 2012 sono stati approvati dall'
AIFA due antivirali che inibiscono l' attività della proteasi virale (enzima del ciclo di riproduzione del virus): il
Boceprevir e il Telaprevir. L' utilizzo di questi farmaci nei pazienti naives ( mai trattati) con genotipo HCV-1
ha ottenuto una SVR circa 20-25% superiore rispetto allo "standard of care". Il loro uso non è però
raccomandato nei genotipi HCV-2 e HCV-3 per mancata efficacia e dovrebbe essere limitato ai pazienti con
fibrosi severa o cirrosi. Sia Boceprevir che Telaprevir vengono associati alla terapia classica con PEGInterferone + Ribavirina: conseguentemente la triplice terapia aggrava gli effetti collaterali della “standard of
care” e necessariamente impone una gestione epatologica attenta e competente.
Bibliografia
1) Maddur H. Boceprevir . Hepatology 2011, 6: 2254-58
2) Leise MD. Telaprevir. Hepatology 2011; 4: 1463-69
3) Parere dell'Associazione Italiana Studio Fegato sull'uso della triplice terapia ( PegIFN+Ribavirina+Inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite
cronica da HCV genotipo 1. http://www.webaisf.org/media/16360/position_paper_definitivo.pdf
4) Lange CM. IL28B single nucleotide polymorphysm in the treatment of Hepatitis C. J Hepatol 2011; 55:
692-701
5) Mangia A: IL28B a new wager in the skyline of hepatitis C virus infection. Dig Liv Dis 2011; 43: 177-179
6) Abu-Mouch S et al : Vitamin D supplentation improves sustained virological response in chronic hepatitis
C genotype 1 naive patients. Word Journal Gastroenterol 2011; 17: 5184-90
7) Gutierrez JA et al : Classical and emerging roles of Vitamin D in Hepatitis C virus infection Sem Liv Dis
2011; 4: 387-398
Quali prospettive per chi non risponde alla terapia?
Come precedentemente esposto esistono pazienti che non rispondono alla terapia (non responder) e pazienti
che nonostante una risposta virologica e biochimica alla terapia combinata recidivano dopo la sospensione
del trattamento (relapser). Mentre per i primi un ritrattamento con la “standard of care” ha scarse/nulle
chances di successo, per i secondi vi sono discrete probabilità di successo con un ritrattamento più
prolungato. Al contrario l'utilizzo della triplice terapia con i
nuovi farmaci DAAs si è dimostrato
estremamente efficace in questi casi.
Un particolare commento meritano infine i pazienti cirrotici che sono in genere infettati da genotipo
sfavorevole (HCV-1) ed hanno una risposta minore alla terapia antivirale (20-30% circa). Anche per essi
vale però il principio di una suscettibilità diversa di SVR legata al genotipo HCV infettante e al polimorfismo
dell' IL28B. In linea di massima comunque i cirrotici candidati alla terapia devono essere in buon compenso (
classe di Child-Pugh A) e senza (o con piccole) varici esofagee.
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Gli effetti collaterali sono importanti ma raramente pericolosi
La terapia è gravata da effetti collaterali, per lo più non gravi e reversibili, ma che costringono spesso a
ridurre le dosi e nel 10-15% dei casi a sospendere la terapia. Gli effetti collaterali che disturbano
maggiormente i pazienti sono la sindrome simil-influenzale e la depressione indotte dall’ interferon, l’anemia
e le dermatiti causate dalla Ribavirina.
E’ necessario che i pazienti vengano seguiti da un centro con adeguata esperienza per evitare di condurre
terapie a dosi ridotte o interruzioni temporanee della terapia, che vanificherebbero lo sforzo terapeutico.
Le recenti note AIFA hanno facilitato la gestione della terapia nei pazienti cirrotici consentendo l’utilizzo dei
fattori di crescita leucocitari ed eritrocitari (Eritropoietina) in caso di neutropenia ed anemia grave.
L’utilizzo oculato di questi fattori consente di superare i problemi legati agli effetti collaterali ematologici della
terapia e di offrire possibilità di guarigione anche ai pazienti più gravi. E' stato dimostrato che i cirrotici che
conseguono l’eradicazione virale sviluppano meno scompenso epatico e meno epatocarcinomi rispetto ai
cirrotici che non guariscono, raggiungendo sopravvivenze più lunghe (36).
Nel corso della cura è di fondamentale importanza la collaborazione tra Specialista e Medico di Famiglia cui il
paziente spesso si rivolge per gli effetti collaterali.
EPATOCARCINOMA
Ancora da verificare l’effetto preventivo dell’Interferon sullo sviluppo di epatocarcinoma
La più temibile complicanza della cirrosi epatica è la comparsa di epatocarcinoma che si sviluppa nel 3% dei
cirrotici all’anno peggiorandone drasticamente la prognosi (12). Idealmente l’intervento migliore sarebbe
impedire lo sviluppo di questo tumore ed alcuni studi hanno dimostrato un possibile effetto dell'Interferon
nella riduzione del rischio di sviluppo dell’HCC (8,9) in particolare nel sottogruppo di pazienti che hanno
ottenuto l’ eradicazione virale (36). Questi risultati dovranno tuttavia essere confermati in indagini
prospettiche più ampie che sono attualmente in corso (10,32).
Le terapie ablative percutanee prolungano la sopravvivenza se l’epatocarcinoma non è avanzato.
Per quanto riguarda il trattamento dell'epatocarcinoma studi non controllati hanno evidenziato che le terapie
locali (alcolizzazione, radiofrequenza e chemioembolizzazione subsegmentaria) possono portare alla
distruzione completa dei piccoli epatocarcinomi e garantire tassi di sopravvivenza simili alle resezioni
chirurgiche (7). Purtroppo tutti questi trattamenti sono gravati da un alto tasso di recidive. L'unica terapia
radicale dell'epatocarcinoma, in grado di guarire la malattia tumorale e la cirrosi sottostante è il trapianto di
fegato, proponibile ai pazienti di età inferiore ai 60 - 65 anni con tumore unifocale < 5 cm o multifocale
(massimo 3 noduli nessuno > 3 cm.). La scarsa disponibilità di organi e la elevata diffusione
dell'epatocarcinoma in Italia rendono questa terapia applicabile solo ad una ristretta minoranza di pazienti,
per cui sarebbe davvero importante poter disporre di una terapia preventiva che impedisca al cirrotico di
sviluppare l'epatocarcinoma.
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EPATITE B
Nella nostra area è diffusa la variante mediterranea HbeAg negativa, particolarmente aggressiva.
Per quanto riguarda l’epatite cronica B essa è in forte diminuzione in Italia grazie alla vaccinazione
obbligatoria ed al diminuito contagio intrafamiliare (13). Rimane tuttavia un problema per quei pazienti che
si sono infettati prima del calo delle nuove infezioni.
Il virus diffuso nella nostra area è un virus B mutante che può causare un aumento cronico delle
transaminasi, ma anche episodi di riacutizzazione simili alle epatiti acute. In occasione di queste
riacutizzazioni le transaminasi possono raggiungere valori superiori alle 800-1000 UI/ml alternandosi a
periodi di prolungata normalizzazione.
Come riconoscere il virus mutante
Questo virus si riconosce per l’assenza dell’HBeAg nei marcatori dell’epatite B e per la presenza dell’anticorpo
anti-HBe. Il paziente con virus mutante spesso ha lunghi periodi di normalità delle transaminasi per cui è
difficile distinguerlo dal portatore asintomatico di HBsAg, caratterizzato anch’esso dalla assenza di HBeAg e
dalla presenza di anti HBeAg. La misurazione dei livelli di viremia del virus HBV può in questo caso essere
utile.
Infatti nel portatore inattivo la viremia (HBV-DNA) è quasi sempre inferiore a 2.000 IU/ml e le transaminasi,
controllate ogni 3 mesi per 1 anno, sono sempre normali (37) Il virus selvaggio, caratteristico delle infezioni
del giovane e del bambino, si distingue per la presenza dell’HbeAg e per l’assenza del relativo anticorpo. In
circa il 30% dei casi l'epatite causata da virus selvaggio può andare incontro a remissioni stabili e definitive
dopo terapia interferonica, con possibilità di perdita addirittura dell'HBsAg. Il virus mutante HBeAg negativo
è invece tendenzialmente resistente all’interferon tradizionale, anche se una terapia di 12 mesi con
Interferon peghilato è grado di indurre una stabile e completa negativizzazione della viremia nel 15% circa
dei pazienti (25).
All’Interferon si affiancano i nuovi farmaci orali, molto attivi. Disponiamo ora di 5 farmaci orali molto attivi
contro ambedue i tipi di virus ed in grado di prevenire lo scompenso epatico nei pazienti con cirrosi B
avanzata. La Lamivudina (Zeffix) normalizza le transaminasi, migliora l’istologia e negativizza la viremia
(HBV-DNA, dot-blot) nel 60-80% dei casi (14). Purtroppo dopo 6-12 mesi è possibile che il virus sviluppi
resistenza, con ricomparsa dell’HBV-DNA e ripresa della necrosi epatica. Dopo 3 anni di terapia ininterrotta
questo si verifica nel 50-60% dei casi. La Lamivudina pertanto non può essere usata in monoterapia a lungo
termine per il controllo di questa malattia. Dai primi mesi del 2005 è disponibile in commercio un secondo
farmaco: Adefovir (Hepsera).
Questo farmaco è attivo anche contro i ceppi resistenti alla Lamivudina ed induce resistenza in una
percentuale molto inferiore (18% dopo 4 anni), tuttavia ha una bassa barriera genetica ed è potenzialmente
nefrotossico (15). Un terzo farmaco orale è la Telbivudina (Sebivo), molto rapido ma con una bassa barriera
genetica ed un elevato rischio di sviluppo di resistenze in presenza di alti livelli viremici. L’Entecavir
(Baraclude) è dotato di un'elevata attività antivirale e di una bassissima induzione di resistenze, a condizione
però che il paziente non sia portatore di un ceppo di virus già resistente alla Lamivudina (37).
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Il Tenofovir (Viread) è un farmaco potente, con alta barriera genetica, che non ha ancora dimostrato
resistenze cliniche in studi ad oltre 5 anni. Questi ultimi 2 farmaci antivirali, di nuova generazione - un
nucleosidico (entecavir) ed un Nucleotidico (Tenofovir) -, sono attualmente i farmaci di prima linea per la
terapia dell’epatite HBV
I farmaci orali sono tutti molti potenti ed efficaci, ma per il pericolo di indurre resistenze, si tende ad usarli
nei casi di cirrosi e fibrosi avanzata e di evitare il loro impiego in monoterapia, ad eccezione di Entecavir e
Tenofovir, dotati di un ottimo profilo di resistenza.
Per i casi di epatite senza importante fibrosi e quando non si voglia correre il rischio di indurre resistenza, si
preferisce come prima scelta l’uso dell’alfa interferon, sia nella forma convenzionale sia in quella peghilata.
Purtroppo l’alfa-Interferon, di elezione nel trattamento del giovane infettato da virus selvaggio, è poco attivo
contro il virus mutante anche se sono possibili remissioni a lungo termine della malattia (16). L’Interferone
peghilato ha un’attività superiore all’Interferon tradizionale sia contro il virus selvaggio (17), sia contro il
virus mutante, ed ottiene in quest’ultimo caso un controllo stabile della malattia ed una negativizzazione
della viremia nel 40 e 15 % rispettivamente dei pazienti, 1 anno dopo la conclusione della terapia (33). Il
grosso vantaggio dell’interferon è l’assenza induzione di resistenze, mentre lo svantaggio sono gli effetti
collaterali, del tutto simili a quelli osservati nel caso dell’epatite C.
B) SPIEGAZIONE DELLE SCHEDE
SCHEDA 1:
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI
Chiedere sempre l’HCVAb se tossicodipendente (anche ex), trasfuso prima del 1990 e partner di HCVAb
positivo.
Chiedere sempre l'HCVAb e l'HBsAg in tutti i pazienti con ALT anormali.
Il trattamento antivirale è più efficace nella popolazione giovanile, che non ha ancora sviluppato la cirrosi e
che è stata infettata da poco tempo. Una Consensus Conference italiana ha fornito le linee guida per
l'identificazione dei soggetti HCVAb positivi (18): viene consigliato di richiedere il test HCVAb (+
transaminasi) a tutti i soggetti di età inferiore ai 75 anni, che giungono all'ambulatorio per qualsiasi motivo e
che abbiano almeno uno dei seguenti fattori di rischio:
•
tossicodipendenza (anche pregressa)
•
pazienti che hanno ricevuto trasfusioni o emoconcentrati prima del 92
•
persone con HIV
•
trapiantati d’organo
•
pazienti emofilici
•
partner sessuale o convivente a rischio di soggetto HCVAb positivo.
•
nati da madre HCV positiva
•
emodializzati (anche pregressa emodialisi)
•
incidenti occupazionali (punture accidentali e spruzzi sulle mucose) da fonte HCV positiva o non
nota.
•
tutte le persone con livelli aumentati delle transaminasi
•
pazienti con anamnesi positiva per pregressi ripetuti ricoveri prima del 1992 o per TBC
(aumentata esposizione parenterale a rischio)
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Lo screening generalizzato non è raccomandato
Le linee guida internazionali e la recente Consensus italiana non ritengono utile uno screening di popolazione
generalizzato, anche se alcuni esperti lo ritengono proponibile per aree ad alta prevalenza (6). (24).
Nella nostra area ad alto rischio raccomandiamo uno “screening mirato”
Lo screening mirato consiste nel richiedere il test dell’epatite B e C (HCVAb + transaminasi + HBsAg qualora
non già eseguito) quando un paziente con i fattori di rischio elencati nella scheda n.1 si presenta in
ambulatorio. Questo tipo di screening viene applicato a tutti i soggetti di età inferiore ai 75 anni che
giungano in ambulatorio per qualsiasi motivo: si raccomanda di valutare caso per caso l’indicazione al test
HCV sulla base della ricaduta clinica per il paziente.
L’uso di siringhe di vetro è stato identificato come il più importante fattore di rischio per l’infezione HCV in
Italia; tuttavia la larga diffusione di tale pratica negli anni 70-80 nella popolazione vanifica l'utilizzo di tale
dato come elemento di screening (21). Analoga considerazione può essere fatta per le cure dentistiche e per
i tatuaggi. Maggiore importanza nella trasmissione del virus HCV è riconosciuta ai trattamenti estetici, ma
mancano anche in questo caso solidi dati. Pur quanto riguarda la trasmissione sessuale dell’ HCV è ormai
consolidato il concetto di una scarsa trasmissione del virus per via sessuale: tutte le linee guida
raccomandano però l’esecuzione del test ai partner sessuali dei soggetti HCV positivi.
SCHEDA 2:
GESTIONE DEI SOGGETTI HCV POSITIVI
La gestione cambia in base ai valori delle transaminasi e alla presenza di HCV RNA
Il soggetto anti-HCV-positivo dovrà essere visitato per ricercare segni di cirrosi (vedi APPENDICE 3: COME
FARE LA DIAGNOSI DI CIRROSI). Dovranno essere richieste un’ecografia epatica e le transaminasi. A questo
punto il comportamento è diverso a secondo dei livelli di transaminasi.
1) TRANSAMINASI ALTERATE
Si consiglia di ripetere la determinazione delle transaminasi a distanza di tre mesi, unitamente ad
una routine epatologica (VEDI APPENDICE 1: ROUTINE EPATOLOGICA EMATOCHIMICA) ed inviare
il paziente al servizio di Epatologia se le ALT persistono alterate.
2 ) TRANSAMINASI NORMALI
Verrà richiesta la ricerca dell’HCV RNA quantitativo
a) Se l’HCV RNA quantitativo risulterà non determinabile dovrà essere ripetuto una seconda volta dopo
3 - 6 mesi altre insieme alle transaminasi. Se entrambe le determinazioni dell' HCV-RNA risulteranno
negative e le transaminasi si confermeranno normali il soggetto sarà considerato non viremico (
pregresso contatto con HCV ) e terminerà gli accertamenti. Non sono necessari ulteriori controlli né
follow-up.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
Anno 2012
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b) se anche una sola delle ricerche dell’HCV RNA risulterà positiva il paziente verrà inviato al centro
epatologico dove verrà valutata con opportuni accertamenti e adeguato follow-up la situazione
clinica della malattia. In alcuni casi questi pazienti possono infatti avere forme di epatite moderata o
severa nonostante la normalità delle transaminasi e meritare un trattamento antivirale ( ammesso
dalla nota AIFA 32 ) per eradicare l'infezione HCV.
Il test di conferma (Riba) non deve essere richiesto perchè obsoleto.
In particolare in caso di anti-HCV dubbio andrà richiesta la ricerca dell’HCV-RNA come nei casi di anti-HCV
positività
Non richiedere l’HCV RNA nei soggetti HCVAb negativi
Consigli di profilassi secondaria per i soggetti HCV RNA positivi e per i loro familiari
-
Tutti i soggetti con epatite cronica C dovrebbero essere vaccinati contro l’epatite B (se non già
immuni) e contro l’epatite A, se hanno in programma viaggi in zone endemiche.
-
Ricercare l’HCVAb nel partner sessuale e nei figli (se il paziente è di sesso femminile). Altri conviventi
non devono essere testati.
-
Se il soggetto ha una relazione monogama stabile non è necessario l’uso di condom (evitare rapporti
durante il periodo mestruale). Se invece il soggetto ha relazioni non stabili o attività promiscua è
consigliabile l’uso di condom. Il condom dovrà essere usato sempre se vi sono lesioni essudanti della
mucosa vaginale o peniena (herpes)
-
Non è necessario testare periodicamente il partner di una relazione monogama stabile (il rischio di
infettarsi è insignificante: 0-0.6% l’anno)
-
Istruire i familiari a non usare lo stesso rasoio, spazzolino da denti, forbici per unghie usati dal
paziente HCV-positivo. Custodire gli spazzolini da denti in bicchieri differenti.
SCHEDA 3:
IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI HBV POSITIVI
SCHEDA 4:
DIAGNOSI E GESTIONE DEI SOGGETTI HBSAG POSITIVI
Quando richiedere l’HBsAg
L'infezione da virus dell’epatite B (HBV) è in netto calo per la diffusione della vaccinazione, per il
miglioramento igienico-sanitario e per il fatto che i casi più gravi sono già deceduti. Tuttavia circa il 15-20%
degli epatocarcinomi in Italia sono ancora imputabili al virus B (9,20): questi epatocarcinomi possono
insorgere, contrariamente a quanto accade nell’infezione da virus HCV, prima dello sviluppo di cirrosi e
durante la fase di epatite cronica.
Per questo motivo le recenti linee guida europee ed americane suggeriscono di sottoporre a sorveglianza
ecografia semestrale tutti i pazienti con epatite cronica B anche se non ancora cirrotici, con la sola eccezione
del portatore inattivo (37, 38). Il portatore inattivo di HBsAg è quel soggetto che, nonostante la positività per
l’HBsAg, presenta transaminasi sempre normali e viremia (HBV DNA) inferiore a 2.000 UI/ml. La
maggioranza dei soggetti HBsAg positivi è già a conoscenza della propria positività in quanto la ricerca
dell’HBsAg è quasi sempre compresa negli esami di routine effettuati durante i ricoveri ospedalieri.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
Anno 2012
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Le linee guida internazionali (37) raccomandano la ricerca dell’HBsAg in presenza di fattori di rischio tra i
quali l’appartenenza ad aree iperendemiche come l’Europa del Sud. Essendo l’Italia compresa fra queste
nazioni e considerando il basso costo del test, è raccomandabile richiedere l’HBsAg in modo estensivo: in
particolare se il paziente non ha mai effettuato ricoveri ospedalieri e se il paziente è HCVAb positivo.
Infatti la confezione HCV + HBV aumenta notevolmente il rischio di epatocarcinoma e richiede la
sorveglianza ecografia anche in assenza di segni di cirrosi. Occorre anche tenere presente che il rischio di
trasmissione del virus HBV è elevato con i rapporti sessuali e che un’attività sessuale promiscua è
considerata un forte fattore di rischio per l’epatite B, al contrario di quanto accade per l’infezione HCV.
Come procedere in caso di l’HBsAg positività
I soggetti HBsAg positivi (anche con ALT normali) dovranno eseguire dopo 1 mese:
- ripetizione delle transaminasi
- HBeAg ed HBeAb (anticorpo anti e)
- anticorpi anti Delta (totali o IgG)
- HBV DNA (dosaggio quantitativo del genoma virale circolante nel plasma)
- ecografia addome superiore (anche in questo caso si deve escludere accuratamente la presenza di cirrosi:
vedi Appendice 3 del testo).
Se vi fossero segni di cirrosi il paziente deve essere inviato direttamente all’epatologo senza ulteriori
accertamenti virologici.
A) Se il soggetto è HBeAg positivo, oppure è positivo per gli anticorpi anti-Delta, indipendentemente dai
livelli di transaminasi e di HBV DNA sarà indirizzato all’epatologo. Infatti le forme HBeAg positive e le
epatiti Delta, pur essendo più rare delle classiche forme HBeAg negative, sono in genere più aggressive
e richiedono una valutazione specialistica.
B) Se invece il soggetto è HbeAg negativo (quasi sempre associato alla presenza dell’anticorpo anti HBe) il
comportamento da tenere cambia a secondo dei livelli di transaminasi e di HBV DNA.
-
Se le transaminasi superano il valore massimo del range di normalità, il paziente verrà inviato
all’epatologo. Non è necessario che il medico di medicina generale richieda in questo caso l’HBV DNA
perché il paziente verrà poi valutato dall’epatologo che deciderà i tempi del monitoraggio virologico.
-
se le ALT sono sempre normali si consiglia di richiedere ALT e HBV DNA e di ripeterli dopo 3 e 6
mesi. Il paziente verrà inviato all’epatologo se l’HBV DNA è superiore a 2.000 UI (anche in una sola
occasione) o se le ALT escono dal range di normalità (anche in una sola occasione).
-
Se le ALT rimangono normali, l’ecografia e la clinica sono negativi per cirrosi ed i livelli di HBV DNA,
misurati in tre occasioni, sono sempre inferiori a 2.000 UI il soggetto può essere definito portatore
inattivo. In questo caso le ALT dovranno essere controllate ogni 6-12 mesi a lungo termine e non è
necessaria alcuna sorveglianza ecografica.
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SCHEDA 5:
IL PAZIENTE CON TRANSAMINASI ALTERATE E MARKERS VIRALI NEGATIVI
Questa situazione è frequente nella pratica clinica e richiede un approccio complesso e multistep. Non è
escluso ricorrere all'uso della biopsia epatica per arrivare ad una diagnosi conclusiva. Occorre innanzitutto
riconfermare il dato con almeno 3 controlli nell’arco di 3 mesi e richiedere il pannello completo dei tests
epatici (Bilirubina tot e frazionata, Fosfatasi alcalina, Y-GT). Inoltre è importante escludere patologie
extraepatiche, quali la patologia muscolare (che muove solitamente le sole AST e le CPK), lo scompenso
cardiaco destro, il morbo celiaco e la patologia endocrina (tiroidea).
Il curante si avvarrà della clinica e degli esami strumentali idonei nel suo iter diagnostico.
Esclusa una patologia extraepatica, qualora persistano valori alterati di transaminasi, il paziente dovrà essere
inviato all’epatologo con la comune prassi. L’invio in urgenza è motivato solo dalla entità dell’elevazione delle
transaminasi ( 10 x valore di normalità).
Un’anamnesi accurata è indispensabile per escludere abuso di alcol, tossicità da farmaci, da erbe medicinali
o da integratori dietetici potenzialmente epatotossici. I farmaci epatotossici più frequentemente incriminati
sono i FANS, e l’amoxicillina+acido clavulanico, ma qualsiasi altro farmaco potrebbe essere potenzialmente
epatotossico per meccanismi di idiosincrasia. Come regola generale una tossicità da farmaco deve essere
sospettata se un nuovo farmaco è stato introdotto da meno di 1 mese. In caso di identificazione di
epatotossicità farmacologica, il farmaco sospetto deve essere sospeso subito e le ALT ricontrollate dopo un
mese. Se le ALT sono diminuite significativamente o sono normalizzate, il paziente potrà essere tenuto in
follow up dal curante.
Una causa molto frequente di aumento non virologico delle transaminasi è la NAFLD ( non alcoholic fatty
liver disesase) secondaria al sovrappeso e alla Sindrome metabolica. In questo caso è comunque indicato
avviare il paziente da nutrizionista e dall’epatologo se le ALT rimangono persistentemente alterate
nonostante calo ponderale.
SCHEDA 6:
LE URGENZE IMMEDIATE E LE URGENZE DIFFERIBILI: non sono necessarie ulteriori spiegazioni
SCHEDA 7:
COME STADIARE LE MALATTIE EPATICHE: Biopsia o Fibroscan?
Tutte le epatopatie croniche, indipendentemente dall’eziologia e con velocità molto variabile, portano ad un
progressivo accumulo di fibrosi sino a raggiungere gli stadi finali di cirrosi e cirrosi scompensata. La
stadiazione delle malattie epatiche è importante non solo per stabilirne la prognosi, ma anche per decidere il
follow up e l’eventuale trattamento. Sino a qualche anno fa l’unico modo per stabilire la loro progressione
era la biopsia epatica. La progressione della fibrosi veniva definita da score (scale) differenti a secondo
dell’eziologia: score di Knodell, Ishak e Metavir per le epatiti croniche, score di Brunt e di Kleiner per le
steatoepatiti non alcoliche. Si distinguevano stadi con assente o scarsa fibrosi (F0, F1 Metavir), con fibrosi
significativa (F2 Metavir), fibrosi avanzata (F3 Metavir) e cirrosi (F4 Metavir).
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I pazienti con fibrosi significativa (uguale o superiore ad F2) erano e sono tuttora considerati candidati al
trattamento antivirale, mentre i pazienti cirrotici (F4 Metavir) devono eseguire la sorveglianza ecografica
semestrale per la diagnosi precoce dell’epatocarcinoma ed una gastroscopia ogni 1-2 anni per la diagnosi di
varici. Purtroppo la biopsia epatica non sempre è attendibile per varietà di campionamento, inadeguatezza
del frustolo e variabilità di lettura ed è inoltre una procedura invasiva, poco gradita al paziente e soggetta ad
un seppur basso numero di complicanze ( -- Bedossa P, Carrat F. Liver biopsy: the best, not the gold
standard. J Hepatol 2009;50:1-3).
Negli ultimi anni sono stati proposti test non invasivi divisi in due grandi categorie: test o score biochimici ed
esami strumentali, dei quali il più validato è il Fibroscan. I test biochimici più attendibili sono il Fibrotest ed il
Fibrometer che sono tuttavia più costosi e meno accurati del Fibroscan nella diagnosi di fibrosi significativa.
Dei due esami il solo Fibrotest è eseguibile presso laboratori privati ma non è rimborsato dal SSN. Nella
nostra realtà sconsigliamo al medico di cure primarie di richiedere questi tests. Lo specialista valuterà caso
per caso e se necessario indirizzerà il paziente al laboratorio appropriato.
Il Fibroscan è un esame non invasivo che misura la rigidità del fegato esprimendo il risultato in kPA ( i valori
normali si aggirano sui 4-5 kPa non superando quasi mai i 7 kPa). E’ di facile esecuzione, è rimborsato dal
SSN (anche se non esente dal pagamento del ticket) ed ha una elevata accuratezza diagnostica soprattutto
nell’epatite C e nella diagnosi di cirrosi. I valori soglia (cut off) per diagnosticare la fibrosi significativa, la
fibrosi avanzata e la cirrosi variano a secondo dell’eziologia e sono rappresentati nella scheda n.5 (2-4).
Il Fibroscan è purtoppo soggetto a variabilità: i risultati sono influenzati dal pasto, dall’esercizio e dalla
corporatura del paziente (ad esempio obesità toracica e spazi intercostali stretti). Il medico deve sempre
verificare l’attendibilità dell’esame controllando due parametri: il rapporto IQR/stiffness (variabilità delle
misurazioni) che non deve mai superare il 30% e la percentuale di successo, che non deve essere inferiore
al 60% delle misurazioni. Se queste due condizioni non sono soddisfatte il risultato non può essere
considerato attendibile.
Il problema del Fibroscan è che nel 20% circa dei casi il risultato non è attendibile: nei pazienti obesi la
percentuale di inattendibilità può superare il 50%. Inoltre, anche in presenza di esame attendibile, un
eventuale flare epatitico, uno scompenso epatico e la colestasi extraepatica possono dare valori di stiffness
falsamente elevati. Si sconsiglia pertanto di utilizzare questo strumento in queste condizioni cliniche: in
particolare è bene attendere almeno 3 mesi dopo il flare epatitico, quando l’attività dell’epatite si sia spenta
e le transaminasi siano scese consistentemente al di sotto di due volte il massimo valore normale.
Per tutti questi motivi l’interpretazione del risultato del Fibroscan non sempre è facile e deve essere sempre
correlata alla situazione clinica. E’ pertanto preferibile lasciare la valutazione del Fibroscan all’Epatologo che
ha richiesto l’esame e che è in grado di valutare i fattori confondenti e di giudicare l’attendibilità dell’esame
ai fini diagnostico-terapeutici.
Nei casi di inattendibilità del Fibroscan il medico ha diverse opzioni: indirizzare il paziente in una sede ove sia
possibile eseguire l’esame con una sonda per pazienti in sovrappeso (XL probe), far eseguire il Fibrotest o
richiedere un altro tipo di elastografia (ARFI).
Al momento attuale la migliore opzione sembra essere quest’ultima, anche se l’apparecchio che la esegue è
di difficile reperimento.
ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) è una tecnica elastografica che utilizza un ecografo tradizionale per
misurare la rigidità del fegato esprimendola in m/sec anziché in kPa (valore soglia per la cirrosi 1.6 m/sec).
Studi preliminari mostrano la stessa accuratezza diagnostica del Fibroscan in assenza degli insuccessi dovuti
alla corporatura robusta del paziente. (5)
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Nel caso della steatosi/steatoepatite alcolica si consiglia di utilizzare gli stessi valori soglia della NASH per
definire la fibrosi significativa e la cirrosi, in quanto da una revisione della letteratura non sono emerse
differenze significative. (6)
BIBLIOGRAFIA
( 1) Bedossa P, Carrat F. Liver biopsy: the best, not the gold standard. J Hepatol 2009;50:1-3.
(2) Castera L
Noninvasive Methods to Assess Liver Disease in Patients With HepatitisB or C.
Gastroenterology 2012;142:1293-1302,
(3) Laurent Castera, Massimo Pinzani Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis:
does it take two to tango? Gut 2010; 59:861-866
(4) Abenavoli L, Beaugrand M Transient Elastography in Non alcoholic Fatty Liver Disease Annals Hep
2012;11:172-178
(5) Friedrich-Rust M, Ong MF, Herrmann E, Dries V, Samaras P, Zeuzem S, Sarrazin C. Real-time
elastography for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. Am J Roentgenol.
2007;188:758–64.)
(6) Stevenson m et al Non-invasive diagnostic assessment tools for the detection of liver fibrosis in patients
with suspected alcohol-related liver disease: a systematic review and economic evaluation. MHealth
Technology Assessment 2012; Vol. 16: No. 4 DOI: 10.3310/hta16040
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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La steatosi semplice e la NASH
La steatosi epatica, un tempo patologia trascurata, è attualmente oggetto di interesse perchè si può
accompagnare nel 20% dei casi ad un danno istologico significativo (steatoepatite e steatofibrosi non
alcolica: in sigla NASH). Il 23% dei pazienti con steatoepatite di grado moderato severo progredisce verso la
cirrosi in 10-15 anni, mentre nessun paziente con la semplice steatosi mostra questa tendenza evolutiva
(23). La presenza di obesità, diabete mellito ed un età superiore a 45-50 anni sono fattori di rischio per la
presenza di danno epatico più grave della semplice statosi. L’ipertensione, l’ipertrigliceridemia, la
distribuzione addominale del grasso sono fattori di rischio aggiuntivo. Nella maggior parte dei casi la steatosi
è causata da un eccessivo afflusso di acidi grassi al fegato, causato alla resistenza insulinica. La resistenza
insulinica è quasi sempre associata alla sindrome metabolica, definita per la presenza di almeno tre dei
seguenti criteri:
-
Resistenza insulinica, intolleranza glucidica o diabete
-
Circonferenza addominale > 102 cm nell’uomo o 88 cm nella donna.
-
Trigliceridemia > 150 mg/dl
-
Colesterolemia HDL < 40 mg/dl (uomini) o < 50 mg/dl (donne)
-
Pressione arteriosa > 130/85
In tutti i casi di steatosi è opportuno dare consigli igienico dietetici e normalizzare il peso. Se il paziente con
ALT elevate e statosi all’ecografia è diabetico/intollerante ai glicidi o è in sovrappeso (BMI > 30%) oppure ha
una sindrome metabolica il rischio di NASH è maggiore. Al momento attuale la biopsia epatica è l'unico atto
diagnostico che consente di distinguere la steatosi semplice dalla NASH, ma molti epatologi sono riluttanti ed
eseguirla in tutte le statosi epatiche. Infatti non vi è ancora una terapia farmacologia di provata efficacia per
la NASH, all’infuori del controllo del peso e delle misure igienico dietetiche. Alcuni studi hanno mostrato una
possibile efficacia della Metformina, del Pioglitazone, del Rosiglitazone, dell’Orlistat e degli antiossidanti
(vitamina E) associati o meno all’Acido Ursodesossicolico, ma questi studi attendono conferma in trias più
ampi (Farmaci per i quali la scheda tecnica non contempla la steatosi epatica tra le indicazioni cliniche
prescrittive – attenzione prescrizione off label).
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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C) CIRROSI E ALTRE SITUAZIONE CLINICHE:
IDENTIFICAZIONE E GESTIONE DEL PAZIENTE CIRROTICO
Come identificare il paziente cirrotico
Le cause più frequenti di cirrosi nella nostra provincia sono nell’ordine: l’epatite C, l’alcol, l’epatite B e la
NASH. Occorre pertanto prestare particolare attenzione ai pazienti con questi fattori di rischio specie se di
età compresa tra i 55 ed i 75 anni. Questa fascia di età è infatti a maggior rischio di cirrosi e di
epatocarcinoma.
Tutti i pazienti HCV positivi, HBsAg positivi, con anamnesi di alcolismo e con diabete + steatosi di lunga
durata dovranno essere sottoposti a:
-
esame obiettivo (Fegato duro? Ascite? Spider naevi?)
-
ecografia epatica (segni ecografici di cirrosi? vedi appendice)
-
emocromo (piastrine < 130.000 ?)
La diagnosi di sospetta cirrosi verrà posta in presenza di
a) fegato duro alla palpazione
b) almeno due segni ecografici di cirrosi
c) Un segno ecografico + piastrinopenia (< 130.000)
Come gestire il cirrotico Child A
Come già detto tutti i pazienti con diagnosi clinica, istologica o strumentale di cirrosi ed in buon compenso
epatico devono essere avviati obbligatoriamente a sorveglianza ecografica semestrale e preferibilmente
anche ad un controllo semestrale dei livelli di Alfa fetoproteina La funzionalità epatica completa (vedi
Appendice 1) andrà controllata annualmente. In caso di cirrotico con segni di insufficienza epatica (Child C) il
controllo degli esami è a discrezione del curante.
Tutti i pazienti con diagnosi di cirrosi devono essere sottoposti ad una gastroscopia per ricerca varici. Le
varici vengono classificate dall’endoscopista in F1-F2 ed F3 a secondo delle loro dimensioni. L’endoscopista
può anche segnalare la presenza di segni rossi sulla superficie delle varici: si tratta di piccole varicosità su
varici già esistenti che conferiscono un maggior rischio emorragico. In caso di assenza di varici la
gastroscopia andrà ripetuta ogni 2-3 anni, in presenza di varici F1 ogni anno. In caso di varici F2 o F1 con
segni rossi o se il paziente ha una grave insufficienza epatica (Child C) è indicato un trattamento con beta
bloccante per abbassare la pressione portale e prevenire la rottura delle varici. In alternativa questi pazienti
ad alto rischio di rottura delle varici potranno essere sottoposti a legatura profilattica delle varici per via
endoscopica.
I pazienti con asma bronchiale, diabete in trattamento, arteriopatia periferica, scompenso cardiaco o blocco
AV di secondo-terzo grado non possono ricevere il beta bloccante e devono essere necessariamente
sottoposti a legatura elastica delle varici. Non è indicato il trattamento con nitroderivati, né da soli né in
associazione con beta bloccante. In caso di gastropatia congestizia è proponibile la terapia con beta
bloccante solo in caso di sanguinamento o di anemia.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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Come gestire il cirrotico Child B-C
A) Tutti i cirrotici con insufficienza epatica (Child B-C) di età inferiore ai 65 anni dovrebbero essere avviati
allo specialista epatologo per una valutazione ed in ogni caso sottoposti a sorveglianza ecografica
semestrale. Lo specialista valuterà a sua volta se riferire il paziente ad un Centro Trapianti.
B) Nel caso del cirrotico Child C con più di 65 anni la prognosi della malattia di base è più grave
dell'epatocarcinoma da ricercare con la sorveglianza ecografica. Tuttavia il non sottoporre questi
pazienti a sorveglianza potrebbe porre problemi etici nei confronti della famiglia e del paziente stesso.
Pertanto, pur non raccomandando l'avvio sistematico di questi pazienti alle ecografie periodiche, si
decide di lasciare la materia al giudizio clinico del curante che si regolerà caso per caso, a secondo delle
condizioni generali del paziente.
Questi pazienti hanno molto probabilmente già sviluppato o svilupperanno varici di grado F2 o F1 con segni
rossi e pertanto possono essere avviati direttamente alla terapia con beta bloccante.
In caso di intolleranza o controindicazioni al Beta bloccante potrà essere richiesta l’endoscopia che nella
maggior parte dei casi evidenzierà varici a rischio emorragico (> F2) meritevoli di legatura elastica
profilattica.
Nel caso (meno frequente) nel quale l'endoscopia non evidenzi varici o evidenzi solo varici F1 senza segni
rossi la gastroscopia dovrà essere controllata rispettivamente ogni 2 anni ed annualmente.
Per la classificazione di Child vedi Appendice 3.
Pazienti con lesione focale epatica
Tutte le lesioni focali epatiche insorgenti in un paziente con fegato normale o con fegato cirrotico,
dovrebbero essere viste dallo specialista ad eccezione di:
-
cisti biliari epatiche, anche multiple (a meno che non si sospetti un'echinococcosi)
-
angioma capillare tipico.
Queste lesioni non richiedono generalmente un controllo ecografico regolare, anche se in letteratura è
proposta un ecografia annuale per gli angiomi. Si raccomanda di inviare all'epatologo ogni angioma o nodulo
iperecogeno identificato in un paziente cirrotico poiché la maggior parte di questi noduli non sono angiomi
capillari, ma noduli rigenerativi che devono essere sorvegliati in ambiente specialistico.
In caso di sospetto epatocarcinoma si ricorda che la TAC deve essere eseguita solo ed obbligatoriamente con
metodica spirale e con mezzo di contrasto.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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ALTRE SITUAZIONI CLINICHE
Pazienti alcolisti con funzionalità epatica alterata
Tutti i pazienti alcolisti devono effettuare un’ecografia epatica ed esami di routine epatologica. Se sono
presenti segni di cirrosi dovranno essere indirizzati all’epatologo. In caso contrario potranno essere inviati
all’epatologo per una valutazione nel caso la funzionalità epatica sia alterata oppure ai Servizi territoriali
competenti per il trattamento dell’alcolismo (SERT, CPS, Centri residenziali di Alcologia) ed ai gruppi di autoaiuto (Alcolisti Anonimi, ACAT).
Pazienti con aumento isolato delle gamma-GT
L'aumento isolato delle gamma-GT è quasi sempre dovuto ad induzione microsomiale e non a danno epatico.
E' spesso associato a consumo di alcol, farmaci, obesità, diabete e dislipidemia. In questi casi si consiglia di
correggere il problema sottostante (astensione dall'alcol, calo ponderale, dieta, sospensione del farmaco se
possibile). E’ opportuno ritestare le G-GT dopo 6 mesi e richiedere un'ecografia epatica solo se permangono
>2 volte il normale.
In caso di steatosi se il paziente ha meno di 45 anni, non è in sovrappeso e non ha intolleranza glicidica ci si
può limitare a tranquillizzare il paziente seguendolo con controlli annuali degli enzimi epatici (comparsa di
ipertransaminemia?) e con ecografia ogni 3-4 anni. Nonostante le ampie investigazioni restano peraltro casi
insoluti di aumento cronico delle gamma–GT e per questi pazienti può essere utile l’invio all’epatologo.
Pazienti con aumento delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina
Se alle gamma-GT si associa un aumento contemporaneo delle fosfatasi alcalina e/o della Bilirubina e se il
paziente è asintomatico, è opportuno richiedere un’ecografia epatica. Se l’ecografia epatica non mostra
segni di dilatazione delle vie biliari, il paziente ha con ogni probabilità una colestasi intraepatica. Le cause
della colestasi intraepatica sono numerose e spaziano dalla patologia iatrogena (tossicità da farmaci) a quella
autoimmune. In questi casi è indicato l’invio all’epatologo senza effettuare ulteriori accertamenti, i quali
verranno eseguiti in ambito specialistico.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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APPENDICE 1: MARCATORI EPATITE B
MARCATORI DELL'EPATITE B:
a) HBsAg(-) Anti HBs(-) Anti HBc(-): NESSUN CONTATTO CON IL VIRUS,
SOGGETTO SUSCETTIBILE ALL'INFEZIONE
b) HBsAg(-) Anti HBs(+) Anti HBc(+): IMMUNITA' NATURALE
c) HBsAg (-) Anti HBs(+) Anti HBc(-): VACCINATO
d) HBsAg(+) AntiHBs(-) HBeAg(-) AntiHBe(+) AntiHBc(+) ALT normali: PORTATORE
INATTIVO (confermare HBV-DNA < 2.000 IU/ml in almeno tre determinazioni in un
anno)
e) HBsAg(+) Anti HBs(-) HBeAg(-) AntiHBe(+) AntiHBc(+) ALT elevate: EPATITE
CRONICA B DA VIRUS MUTANTE HBeAg NEGATIVA (confermare con HBV-DNA >
2.000 IU/ml e ALT > normale)
f) HBsAg(+) Anti HBs(-) HBeAg(+) AntiHBe(-) AntiHBc(+) ALT elevate: EPATITE
CRONICA DA VIRUS B SELVAGGIO
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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APPENDICE 2: ROUTINE EPATOLOGICA
(Funzionalità epatica completa)
• Enzimi epatici completi (Bilirubina tot. e fraz., ALP, yGT, AST, ALT)
• Emocromo con formula e piastrine
• PT, PTT
• Elettroforesi con dosaggio Albumina
• Alfa fetoproteina
# Paziente con epatite cronica senza cirrosi: monitorare solo con AST/ALT (ed eventualmente markers
epatitici appropriati). L’enzimogramma epatico completo di norma non serve e non è coperto dall’esenzione
016. La funzionalità epatica completa può essere richiesta ogni 2 anni, inutili controlli più frequenti perché è
il peggioramento rapido della funzionalità epatica è di rara osservazione in un paziente senza cirrosi.
# Un rapporto AST/ALT> 2 indica eziologia alcolica con alta specificità.
Un aumento delle Y-GT indica eziologia alcolica con alta sensibilità, ma bassa specificità.
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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APPENDICE 3: COME FARE LA DIAGNOSI DI CIRROSI
Segni ecografici di possibile cirrosi (moderata specificità):
-
struttura del fegato disomogenea o nodulare, profilo bozzuto o nodulare dei margini, ipertrofia del lobo
sx, ipertrofia del lobo caudato, diametro della porta >12mm, splenomegalia (>12 cm), riduzione del
flusso portale (se eseguito ecodoppler)
Segni laboratoristici di cirrosi (moderata specificità)
-
ipoalbuminemia
-
piastrinopenia
-
aumento gamma-Globuline
-
prolungamento del tempo di Protrombina
Segni strumentali (elevata specificità):
-
presenza di varici esofagee alla gastroscopia
Segni clinici di cirrosi all'esame obiettivo (elevata specificità)
-
Fegato duro (specie in zona epigastrica!)
-
Ascite
-
Spider naevi
-
Altri segni (ginecomastia, impianto peli pubici femminile, cute a carta moneta, ipotrofia testicolare,
ipertrofia parotidea, perdita tessuto muscolare): sono presenti solo nella cirrosi avanzata, poco utili per
diagnosi precoce.
Biopsia epatica (elevata specificità e buona sensibilità purché il frustolo sia adeguato):
-
Fibrosi grado 4 secondo il sistema di staging METAVIR* o grado 5-6 secondo ISHAK*
Anche i pazienti in evoluzione cirrogena (grado 3 METAVIR e grado 4 ISHAK) devono essere sottoposti a
sorveglianza ecografica.
* si tratta di sistemi di quantificazione della fibrosi: nel sistema METAVIR vi sono 4 gradi (i primi due
indicano fibrosi lieve, il 3 fibrosi più grave e il 4 cirrosi). Nel sistema ISHAK i gradi sono 6 (i primi due
indicano fibrosi lieve, il 3 fibrosi moderata, il 4 fibrosi grave, il 5 e 6 cirrosi)
Diagnosi rapida di cirrosi: Dal punto di vista pratico si consiglia di fare la diagnosi di cirrosi e di inviare il
paziente al Servizio di Epatologia quando:
-
Alla visita si palpa un fegato duro o vi sono complicanze della cirrosi (ascite, segni cutanei o varici
esofagee)
-
Vi sono almeno due segni ecografici di cirrosi
-
Vi è un segno ecografico + piastrinopenia (<130.000)
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
Anno 2012
- 27 -
APPENDICE 4: CLASSIFICAZIONE DI CHILD
La classificazione di Child-Pugh è il sistema più usato per valutare il grado di insufficienza epatica nella
cirrosi. Si definisce Child A una cirrosi con insufficienza epatica lieve, Child C grave, Child B intermedia.
Per calcolare la classe di Child si sommano i punteggi della tabella: se il punteggio totale è 6 o inferiore a 6,
il paziente è definito Child A, se il punteggio è 7-8-9 è definito Child B, se 10 o superiore a 10 Child C.
Classificazione di Child-Pugh
1 punto
2 punti
3 punti
Encefalopatia
assente
lieve
moder/grave
Ascite
assente
lieve
moder/grave
Bilirubina
< 2mg/dl
2-3
>3
Albumina (G/DL)
> 3,5 g/dl
3,5 - 2,8
< 2,8
< 1.7
1.7-2.2
>2,2
Aumento del PT (INR)
Child A : punteggio ≤ 6; Child B: punteggio 7-8-9; Child C: punteggio ≥ 10
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Anno 2012
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Legenda
HCV: Hepatitis C Virus (Virus dell'Epatite C
HBV: Hepatitis B Virus (Virus dell'Epatite B)
HCC: Hepatocellular Carcinoma (Epatocarcinoma)
ALT: Alanine Aminotransferase
HCV- RNA: genoma virale circolante del virus del'epatite C (sinonimo di viremia HCV))
HBV-DNA: genoma virale circolante del virus dell'epatite B (sinonimo di viremia HBV)
PCR: Polymerase Chain Reaction (metodica per rilevare la viremia)
NAFLD: Non Alcoholic Fatty Liver Disease (equivale all’epatosteatosi)
NASH: Non Alcoholic Steatohepatitis (Steatoepatite non alcolica)
Autori e Gruppo di Lavoro
Dott. Guido Colloredo Mels – Resp. UO Medicina/ Amb. Epatologia -Policlinico San Pietro
Dott.ssa Giuliana Cologni – Infettivologo - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
Dott. Paolo Del Poggio – Epatologo – Policlinico San Marco Zingonia
Dott. Stefano Fagiuoli – Direttore USC Gastroenterologia - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
Dott. Alfredo Finazzi – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo
Dott. Osvaldo Fracassetti – Direttore USC Medicina - AO Treviglio/Caravaggio
Dott. Giuseppe Galasso – Medico di Assistenza Primaria – ASL di Bergamo
Dott. Sergio Lazzaroni – Direttore USC Medicina – AO “Bolognini” Seriate
Dott. Marziano Mazzoleni - Medico di Assistenza Primaria - ASL di Bergamo
Dott. Eliseo Minola – Resp. Servizio Malattie Epatiche ed Infettive – Humanitas Gavazzeni
Dott.ssa Luisa Pasulo – Dir. Medico Gastroenterologia – AO Ospedali Riuniti di Bergamo
Dott. Giovanni Raffaelli – Resp. UO Medicina Generale – Casa di Cura San Francesco
Dott. Marco Rizzi - Direttore USC Malattie Infettive - AO Ospedali Riuniti di Bergamo
Coordinatori del Gruppo di Lavoro:
Dott. Stefano Fagiuoli - Dott. Marziano Mazzoleni
Responsabile di processo:
Dott.ssa Laura Perego – Direttore Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale – ASL di Bergamo
Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
Anno 2012
- 29 -
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Diagnosi e gestione dei Pazienti affetti da Epatopatia cronica
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DISTRETTO DI……………………………………………. ASL PROVINCIA DI BERGAMO
INDICATORI DI QUALITA’ PER LA MEDICINA GENERALE
DATI RIFERITI AI PAZIENTI IN CARICO
DIAGNOSI E GESTIONE DEI PAZIENTI AFFETTI DA EPATOPATIA CRONICA
INDICATORI: periodo di riferimento della rilevazione: ……………………………
Indicatore
Tipologia
Num
default
1.
Numero di assistiti totale di età inferiore a 75 aa
2.
Numero di assistiti Testati per HBsAg di età inferiore a 75 anni
(obbligatorio)
3.
Numero di assistiti Testati per HCV di età inferiore a 75 anni
(obbligatorio)
4.
Numero di assistiti HBsAg positivi noti di età inferiore a 75 anni
(obbligatorio)
5.
Numero di assistiti HCV positivi noti di età inferiore a 75 anni
(obbligatorio)
6.
Numero di pazienti di età inferiore a 75 anni risultati positivi per
HBsAg per la prima volta nel periodo di riferimento
(obbligatorio)
7.
Numero di pazienti di età inferiore a 75 anni risultati positivi per
HCV per la prima volta nel periodo di riferimento
(obbligatorio)
8.
Numero di assistiti HBsAg positivi di età inferiore a 75 anni seguiti
presso un Centro specialistico
(obbligatorio)
9.
Numero di assistiti HCV positivi di età inferiore a 75 anni seguiti
presso un Centro specialistico
(obbligatorio)
10. Numero di pazienti con transaminasi alterate e diagnosi ecografica di
steatosi nel periodo di riferimento
Facoltativo
I Medici della Forma Associativa / Il Medico Singolo
Timbro
Firma
…………………………..
………………………………
………………………….
………………………………
………………………….
………………………………
Data…………………………………
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INDICAZIONI all’INTERPRETAZIONE degli INDICATORI
PDT EPATOPATIA CRONICA
Indicatore n.1
NUMERO DI ASSISTITI TOTALE DI ETÀ INFERIORE A 75 AA (default)
Indicatore n.2
NUMERO DI ASSISTITI TESTATI PER HBSAG DI ETÀ INFERIORE A 75 ANNI Razionale:
definire quanti pazienti vengono testati e rapporto testati / positivi
Indicatore n.3
NUMERO DI ASSISTITI TESTATI PER HCV DI ETÀ INFERIORE A 75 ANNI. Razionale: definire
quanti pazienti vengono testati e rapporto testati / positivi
Indicatore n.4
QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 75 ANNI CHE RISULTANO
POSITIVI ALL’INFEZIONE DA VIRUS B? (razionale: prevalenza dell’infezione da virus HBV per ogni
MAP, con la possibilità di “mappare” tutta la Provincia)
Indicatore n.5
QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 75 ANNI CHE RISULTANO
POSITIVI ALL’INFEZIONE DA VIRUS C? (razionale: prevalenza dell’infezione da virus HCV per
ogni MAP, con la possibilità di “mappare” tutta la Provincia)
Indicatore n.6
QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 75 ANNI CHE SONO RISULTATI
POSITIVI PER LA PRIMA VOLTA ALL’INFEZIONE DA VIRUS B DAL 01/01/2009 AL
31/12/2009 ? (razionale: incidenza dell’infezione da virus HBV per singolo MAP, con possibilità di
“mappare” tutta la Provincia)
Indicatore n.7
QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI DI ETA’ INFERIORE AI 75 ANNI CHE SONO RISULTATI
POSITIVI PER LA PRIMA VOLTA ALL’INFEZIONE DA VIRUS C DAL 01/01/2009 AL
31/12/2009? (razionale: incidenza dell’infezione da virus HCV per singolo MAP e possibilità di “mappare”
tutta la Provincia)
Indicatore n. 8
NUMERO DI ASSISTITI HBSAG POSITIVI DI ETÀ INFERIORE A 75 ANNI SEGUITI PRESSO
UN CENTRO SPECIALISTICO (razionale: tasso di referral specialistico)
Indicatore n. 9
NUMERO DI ASSISTITI HCV POSITIVI DI ETÀ INFERIORE A 75 ANNI SEGUITI PRESSO UN
CENTRO SPECIALISTICO (razionale: tasso di referral specialistico)
Indicatore n. 10
QUANTI SONO I MIEI ASSISTITI CHE DAL 01/01/2009 AL 31/12/2009 HANNO AVUTO
TRANSAMINASI ALTERATE CON PRESENZA DI STEATOSI EPATICA ALLA ECOGRAFIA
(PROBABILE STEATOEPATITE DA SORVEGLIARE E/0 INVIARE ALLO SPECIALISTA
EPATOLOGO) ? (razionale: valutare la prevalenza della steatosi, possibile causa di NASH, nella
popolazione generale)
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