Informazioni al consumatore Il sistema immunitario Il sistema immunitario è un insieme di organi (midollo osseo, linfonodi, milza, timo, tonsille, ...), tessuti e cellule circolanti, in grado di intervenire per difendersi da infezioni prodotte da virus, batteri, parassiti e molecole da loro prodotte (gli antigeni). La distinzione tra il sè (self) ed il non-sè (non-self), tra l'inoffensivo ed il pericoloso, è permessa dal riconoscimento di particolari macromolecole di superficie, dette antigeni, che hanno una struttura unica e ben definita. Gli organi sono collegati tra loro da numerosi vasi linfatici, che permettono la circolazione delle cellule e delle molecole del sistema immunitario. Le cellule principali sono dette globuli bianchi o leucociti, che si dividono in diverse categorie: le cellule dendritiche, che attivano il sistema immunitario catturando gli antigeni; si concentrano a livello dei tessuti e fungono da barriera con l'ambiente esterno gli eosinofili, i mastociti e i basofili, coinvolti principalmente nella risposta allergica i neutrofili, che inglobano i batteri i linfociti, che coordinano il sistema immunitario e combattono i virus i macrofagi (o cellule presentanti l’antigene), che inglobano gli agenti estranei e stimolano il sistema immunitario Le citochine, invece, sono molecole che coordinano ed eseguono le risposte immunitarie: tramite queste sostanze i vari organi possono comunicare tra di loro e regolare le attività. Il primo meccanismo di difesa dell'organismo è rappresentato da barriere meccanico-chimiche, che hanno lo scopo di impedire la penetrazione degli agenti patogeni; per esempio: o la cheratina dello strato superficiale della cute (epidermide) o il pH acido del sudore o il muco, che trattiene i microrganismi o il sebo o il lisozima (enzima) presente nella saliva, nel muco nasale e nelle lacrime o le ciglia del naso e dell’apparato respiratorio, che filtrano i microrganismi o il pH acido dello stomaco o i microrganismi commensali intestinali Se le prime barriere difensive non funzionano ed il patogeno entra nell'organismo, si attiva la risposta immunitaria, che si divide in 2 tipi: • innata (o aspecifica): meccanismo di difesa presente sin dalla nascita, che agisce rapidamente (minuti od ore) ed indiscriminatamente contro qualsiasi agente esterno; le cellule coinvolte sono i macrofagi, i granulociti e i linfociti natural killer • acquisita (o specifica o adottiva): si sviluppa lentamente dopo il primo incontro con uno specifico agente patogeno (nell'arco di alcuni giorni), ma conserva una certa memoria per agire più rapidamente in seguito ad esposizioni future. Questo tipo di immunità interviene soltanto quando le altre linee di difesa non sono riuscite a contrastare efficacemente il patogeno; le cellule che si attivano sono i linfociti B e T L'infiammazione è una reazione caratteristica dell'immunità innata, importante per combattere l'infezione o la lesione in un tessuto: 1. attrae le sostanze e le cellule immunitarie nel luogo dell'infezione 2. produce una barriera fisica che ritarda la diffusione dell'infezione 3. ad infezione risolta, promuove processi di riparazione del tessuto danneggiato Il pratica il sistema immunitario ha 3 funzioni principali: protegge l'organismo dai patogeni rimuove le cellule, i tessuti danneggiati o morti ed i globuli rossi invecchiati riconosce e rimuove le cellule anomale sistema immunitario riconosce e ci difende dagli antigeni difesa specifica difesa aspecifica monociti e granulociti fagocitosi: liberano istamina e serotonina si ha vasodilatazione e infiammazione linfociti T B liberano gli anticorpi nel plasma (plasmacellule) fissa l'anticorpo alla superficie del corpo estraneo reazione antigene-anticorpo e produzione Immunoglobuline eliminazione antigene In certe occasioni, tuttavia, le difese immunitarie s'indeboliscono, l'organismo diventa più suscettibile alle infezioni e scatta la necessità di rafforzare la barriera immunitaria. Lo stress, l'uso smodato di antibiotici o farmaci, le malattie e i fattori ambientali (come il freddo, l’umidità, i cambi di stagione, l’eccessiva esposizione al sole, lo smog, …), possono indebolire le difese naturali. Se un’alimentazione corretta e una regolare attività fisica non fossero sufficienti per normalizzare il nostro sistema immunitario, si può ricorrere all’uso di fitoterapici contenenti piante che possono agire su più livelli: • antiossidante, per diminuire i radicali liberi causati dallo stress • immuno-stimolante • tonico-adattogeno, in caso di astenia Graviola (Annona muricata L.) E’ un albero sempreverde tropicale, originario dei Caraibi e coltivato in Asia meridionale; può raggiungere i 10 m circa e presenta un fusto poco ramificato. Le foglie sono grandi, lucide e verde scuro; i fiori sono oblunghi e di colore verde-giallo. Produce un frutto di 30 cm circa, con una buccia sottile verde scura e degli aculei morbidi; all’interno si presenta biancastro, morbido e di sapore dolce. La droga è costituita dal frutto, i cui componenti principali sono: zuccheri (20% circa) proteine fibre (8% circa) Vitamine: C, A, B1 (tiamina) e B2 (riboflavina) minerali, tra cui calcio, ferro e fosforo acidi organici, tra cui citrico e malico acetogenine, tra cui la cis-annonacina; chimicamente, sono dei derivati degli acidi grassi a catena lunga annonacina fitosteroli, tra cui campesterolo e β-sitosterolo cumarine tannini Nelle zone tropicali, il frutto di Graviola si mangia fresco, appena maturo, semplicemente tagliandolo a metà, con un cucchiaino; oppure la polpa del frutto si può trovare in molti frullati. In Italia è più facile trovare l’estratto secco della polpa del frutto sotto forma di integratore. La Graviola è conosciuta per le sue proprietà antiossidanti e stimolanti il sistema immunitario; è di particolare interesse per la promettente azione delle acetogenine, molecole che hanno dimostrato in vitro di possedere attività antitumorale ed antivirale: queste sembrano agire su un enzima di membrana esposto solo da cellule cancerose, inattivandolo; le acetogenine, infatti, bloccano la formazione di ATP (adenosin-tri-fosfato), l'energia che permette alla cellula tumorale di rimanere attiva. Le acetogenine sembrano inibire anche la ubichinone ossidasi, enzima NADHdipendente che è peculiare alla membrana plasmatica della cellula tumorale. La Graviola possiede, inoltre, attività analgesica, grazie all’interazione con i recettori oppioidi, e antinfiammatoria (utile in caso di artrite o reumatismi, per esempio) tramite inibizione del rilascio dei mediatori dell’infiammazione. Uno studio presso un’Università in California ha dimostrato che le acetogenine possono inibire selettivamente la crescita di cellule infiammatorie e di inibire la crescita di cellule tumorali multiresistenti ad alcuni farmaci. Reishi (Ganoderma lucidum (Curtis) P. Karst) Il Reishi è un fungo saprofita o parassita (cioè che ha bisogno del nutrimento di materiale organico in decomposizione), che predilige il legno di quercia e castagno; si distinguono 2 tipi di Ganoderma: • rosso, che possiede un cappello reniforme lucido marrone-rosso tendente al giallo; questo sembra avere una concentrazione maggiore di principi attivi • nero, con un cappello più irregolare e di colore bruno Il Reishi è coltivato prevalentemente in Asia (Cina e Giappone) e in America. I principi attivi di questo fungo sono: triterpeni, tra cui acidi ganoderici (sapore amaro) acido ganoderico A polisaccaridi, tra cui β-glucani cumarina alcaloidi proteine e peptidi, detti Lz-8 vitamine C, D e alcune del gruppo B (come acido pantotenico per esempio) minerali, tra cui calcio, germanio, ferro e fosforo Il Reishi è stato sperimentato nel trattamento di molte condizioni e risulta essere un potente adattogeno e immuno-stimolante, grazie alla presenza dei polisaccaridi e di alcune proteine. In base alla composizione, inoltre, il Ganoderma ha dimostrato possedere le seguenti proprietà: o grazie alla presenza dei peptidi, presenta azione antiallergica e ipocolesterolemizzante o gli acidi ganoderici (con una struttura molecolare simile agli ormoni steroidei) possono ridurre le reazioni allergiche, limitando la produzione di istamina, ottimizzando la respirazione cellulare e favorendo la funzionalità epatica o antinfiammatoria ed antidolorifica, grazie ad una molecola simile all’idrocortisone o antiossidante, grazie alla presenza delle Vitamine o antipertensiva; quando i reni non funzionano in modo adeguato, i triterpeni bloccano la produzione di ACE (enzima che permette la conversione dell’angiotensina I in II) e, di conseguenza, si ottiene un abbassamento della pressione o antitumorale, grazie alla presenza di sostanze in grado di stimolare il sistema immunitario (Vitamine, il Germanio, gli acidi ganoderici,….) o ipoglicemizzante; gli acidi ganoderici favoriscono la produzione di insulina, facilitando l’ingresso di glucosio nelle cellule o attivatore del metabolismo o antiaggregante piastrinico Curcuma (Curcuma longa L.) La Curcuma è una specie perenne, originaria di India e Pakistan, che può raggiungere fino ad 1 m di altezza; possiede grandi foglie con picciolo allungato e i fiori gialli, riuniti in una spiga munita di brattee, sono accolti nelle tasche formate da queste ultime. La droga è costituita dal rizoma, cilindrico e ramificato, raccolto dopo che la parte aerea si è disseccata; questo viene privato dalle radici, cotto nell’acqua e posto in appositi essiccatoi. Il rizoma contiene circa il 50% di amido, un olio essenziale (costituito soprattutto da sesquiterpeni, tra cui turmeroni, e in minor parte da monoterpeni) e dei curcuminoidi (sostanze coloranti), in particolare curcumina, il principio attivo della droga, dimetossicurcumina e bisdimetossicurcumina. curcumina Fin dai primi studi scientifici, fu notata la scarsa biodisponibilità della curcuma; infatti, dopo la sua somministrazione orale, la concentrazione di curcumina nel sangue è estremamente bassa. La curcumina assorbita nell’intestino viene rapidamente metabolizzata, prevalentemente ad opera del fegato (99% come curcumina glucuronide e 1% come solfato). I prodotti derivati da tale processo vengono per la massima parte eliminati con la bile e solo in piccola percentuale immessi nel circolo ematico attraverso il quale raggiungono i tessuti. Per migliorare l’efficacia della curcuma sono state proposte varie strategie. Sia in modelli animali sia nell’uomo, l’associazione con piccole quantità di piperina si è dimostrata in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche della curcumina. L’effetto è imputabile alla riduzione, da parte della piperina, della metabolizzazione epatica della curcumina. Ma è soprattutto la formulazione tra curcuma e complessi fosfolipidici (con lecitina di soia), che ha dimostrato di incrementare notevolmente l’assorbimento e le concentrazioni plasmatiche dei componenti polifenolici e degli acidi triterpenoidi. Per tale motivo la “curcumina fosfolipide” viene oggi ritenuto uno dei modi più efficaci di somministrare la curcuma. Nel grafico sottostante possiamo notare la differenza tra la concentrazione nel sangue dei metaboliti della curcuma in polvere e della curcuma fitosomiale: curcumina glucuronide nel plasma (ng/mL) Metabolizzazione curcumina 1600 1400 1200 1000 curcuma fitosoma 800 curcuma polvere 600 400 200 0 0 15' 30' 60' 80' 120' La curcumina, così complessata, viene incorporata in una matrice lipidica, e i fluidi extracellulari possono trasportarla attraverso le membrane biologiche, incrementandone la captazione cellulare. Questa particolare forma di curcuma con lecitina di soia ha dimostrato incrementare l’assorbimento orale di curcuminoidi fino a 30 volte; tutto ciò permette di ottenere una risposta funzionale a dosaggi significativamente più bassi rispetto alla curcumina non complessata. Fitosoma curcumina (all’interno delle teste dei fosfolipidi azzurri e viola) Membrana cellulare Gli estratti di curcuma presentano attività antinfiammatoria, antiossidante ed immunostimolante. I meccanismi d'azione responsabili di queste proprietà sono stati accertati e comprendono l'inibizione dell’espressione di una serie di citochine, di enzimi e di fattori di trascrizione naturalmente coinvolti nel processo infiammatorio. In particolare, si ha l’inibizione della ciclossigenasi di tipo 2 e della 5-lipossigenasi, i due mediatori principali dell’infiammazione, che possono portare anche allo sviluppo di tumori. fosfolipidi di membrana → fosfolipasi A2→ acido arachidonico 5- lipossigenasi leucotrieni ciclossigenasi-2 ciclossigenasi-1 (COX-2) (COX-1) prostaglandine trombossani INFIAMMAZIONE Le indicazioni comuni all'impiego di estratti di curcuma sono rappresentate da dispepsia funzionale (disturbo gastrico), calcolosi della colecisti, dispepsia biliare, epatopatie croniche (inibizione della deposizione di collagene nel fegato) e malattie infiammatorie. La curcumina possiede, inoltre, proprietà ipocolesterolemizzanti: ha dimostrato ridurre del 30% circa le LDL. La curcumina gioca un ruolo importante anche nella protezione vascolare (valutato in uno studio su donne in post-menopausa): è stato visto un miglioramento sulla reattività dei vasi, misurata mediante vasodilatazione flusso-mediata. Trattamenti con curcumina hanno dimostrato di ridurre il tempo di sanguinamento delle ferite, incrementando la deposizione di collagene e quindi la densità vascolare. La curcumina può esercitare un’azione scavenger diretta sui radicali liberi, non solo a livello epatico, ma anche a livello intestinale. La curcumina si è rivelata particolarmente utile per la sua attività antinfiammatoria, sovrapponibile a quella di farmaci come il cortisone nella fase acuta dei processi flogistici. Ad alte dosi la curcumina sembra stimolare i surreni a secernere più cortisone, esplicando quindi anche una potente azione antinfiammatoria indiretta. A differenza dei FANS (= farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'aspirina e l'ibuprofene), la curcumina non causa effetti collaterali significativi: per esempio non è considerata gastrolesiva, anzi, in alcuni studi clinici la curcuma ha dimostrato di migliorare la sintomatologia associata ad ulcera gastrica. Anche la sindrome del colon irritabile può trovare giovamento dalla somministrazione di curcuma. In uno studio è stata esaminata l’azione della curcumina sulle metalloproteinasi di matrice, che giocano un ruolo importante nell’infiammazione; si è visto che la curcumina inibiva significativamente la produzione di queste ultime. Una sperimentazione ha investigato l’effetto della curcumina nel trattamento della steatoepatite non alcoolica indotta da una dieta iperlipidica. In questa patologia si è visto un aumento delle transaminasi, una riduzione degli antiossidanti nei mitocondri, un aumento dei ROS (=specie reattive dell’ossigeno) nei mitocondri, una riduzione della funzionalità mitocondriale e un aumento della produzione di TNF-alfa (=fattore di necrosi tumorale di tipo alfa). La curcumina riduceva tutti questi fenomeni. La Curcuma è stata studiata anche nella terapia combinata antitumorale, grazie alle sue proprietà antinfiammatorie ed antiossidanti: la curcumina sembra inibire il fattore nucleare κB, importante nella regolazione della risposta immunitaria; sue disfunzioni sono state collegate al cancro, ai processi infiammatori, alle patologie autoimmuni, agli shock settici e alle infezioni virali. La soppressione dell'NF-κB limita, quindi, la proliferazione delle cellule tumorali. Pepe nero (Piper nigrum L.) La pianta è una liana, alta fino a 15 m, con foglie alterne e ovali, originaria del sud dell’India. Il frutto è una drupa, contenente un solo seme, prima verde e poi rossa a maturità. Nel caso del pepe nero, le drupe vengono raccolte quando cominciano ad essere appena rossastre e fatte seccare al sole oppure in appositi essiccatoi: si ottiene così una colorazione nera e la superficie rugosa. La droga è composta per il 45% di amido, per il 10 % circa da acqua, da proteine, sali minerali, tra cui citiamo il calcio, il sodio, il potassio, il ferro ed il fosforo. Tra le vitamine sono presenti la A, la B1, la B2 e la B3. Il pepe deve il suo odore ad un olio essenziale, che contiene carburi terpenici, ed il suo sapore bruciante ad alcune ammidi (7% circa), la principale delle quali è la piperina, responsabile dell’attività biologica. piperina Un effetto importante dell'estratto è quello di aumentare l’assorbimento delle sostanze contenute nei cibi (es. vitamina B6, selenio, carotene,…), dimostrato attraverso studi clinici di biodisponibilità. Ciò avverrebbe attraverso un intervento diretto su meccanismi aspecifici di assorbimento nel tratto gastrointestinale, influenzando la secrezione gastrica, la capacità emulsionante dei succhi gastrici, l'attività dei sistemi enzimatici di trasporto attivo dei nutrienti e la struttura di membrana delle cellule epiteliali, che rivestono le pareti del tratto gastrointestinale. Il pepe nero è utile, quindi, in caso di carenze di assorbimento o di ridotto apporto con la dieta, anche in caso di regimi alimentari disordinati, poiché permette una migliore assimilazione dei pochi nutrienti che vengono assunti. La piperina ha dimostrato di possedere attività antinfiammatoria, tramite inibizione della ciclossigenasi di tipo 2; presenta, inoltre, attività antiaggregante piastrinica. L'altro aspetto interessante è quello “termogenico”: per le sue proprietà di termonutriente può essere utile nella stimolazione metabolica e nel controllo del peso. La piperina, se assunta per os, è in grado di aumentare la concentrazione ematica di certe sostanze, come teofillina, fenitoina, propranololo e curcumina (fino al 2000%). Tale effetto è prevalentemente legato alla dimostrata capacità di inibire la glucuronidazione epatica, reazione fondamentale per il loro metabolismo in sostanze inattive e successiva escrezione. CONSIGLI UTILI: è importante consumare modeste quantità di frutta e verdura (ricche di molecole antiossidanti, come: Vitamine C, E ed A; polifenoli; carotenoidi; …), associate all'assunzione di prebiotici e fermenti lattici vivi (probiotici); è consigliato mangiare pesce azzurro. Anche l’attività fisica aiuta a rafforzare il sistema immunitario, come passeggiate di almeno mezz’ora o ginnastica non intensa. Per combattere la produzione di radicali liberi, limitare l'apporto calorico complessivo ed il consumo di grassi, sale, fritto, insaccati e carni cotte alla griglia. E’ consigliata la cottura al vapore. Si consiglia di limitare la caffeina, di non fumare e di eviatre gli alcolici. PRECAUZIONI D’USO: non utilizzare in gravidanza, in caso di malattie autoimmuni o di terapia anticoagulante. Sentire il parere del medico in caso di utilizzo di farmaci per la pressione. AVVERTENZE: tenere fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei 3 anni. Non superare la dose giornaliera consigliata. Gli integratori non vanno intesi come sostituti di una dieta variata ed equilibrata e di un sano stile di vita. Conservare in luogo fresco ed asciutto, al riparo dalla luce e da fonti di calore. BIBLIOGRAFIA: • Liaw CC, Chang FR, Lin CY, Chou CJ, Chiu HF, Wu MJ et al. New cytotoxic monotetrahydrofuran annonaceous acetogenins from Annona muricata. J Nat.Prod. 2002;65:470-5 • Onimawo IA. Proximate composition and selected physicochemical properties of the seed, pulp and oil of sour sop (Annona muricata). Plant Foods Hum Nutr. 2002 Spring;57(2):165-71 • Paul J, Gnanam R, Jayadeepa RM, Arul L. Anti Cancer Activity on Graviola, an Exciting Medicinal Plant Extract vs Various Cancer Cell Lines and a Detailed Computational Study on its Potent AntiCancerous Leads. Curr Top Med Chem. 2013;13(14):1666-7 • www.my-personaltrainer.it • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Sun S, Liu J, Kadouh H, Sun X1, Zhou K. Three new anti-proliferative Annonaceous acetogenins with mono-tetrahydrofuran ring from graviola fruit (Annona muricata). Bioorg Med Chem Lett. 2014 Jun 15;24(12):2773-6 Ishola IO, Awodele O, Olusayero AM, Ochieng CO. Mechanisms of analgesic and anti-inflammatory properties of Annona muricata Linn. (Annonaceae) fruit extract in rodents. J Med Food. 2014 Dec;17(12):1375-82 Awodele O, Ishola IO, Ikumawoyi VO, Akindele AJ, Akintonwa A. Toxicological evaluation of the lyophilized fruit juice extract of Annona muricata Linn. (Annonaceae) in rodents. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2013 Dec 18:1-11 Liaw CC, Chang FR, Lin CY, Chou CJ, Chiu HF, Wu MJ, Wu YC. New cytotoxic monotetrahydrofuran annonaceous acetogenins from Annona muricata. J Nat Prod. 2002 Apr;65(4):470-5 Wachtel- Galor S, Yuen J, Buswell JA, Benzie IFF. Ganoderma lucidum (Lingzhi or Reishi): A Medicinal Mushroom. In: Benzie IFF, Wachtel-Galor S, editors. Herbal Medicine: Biomolecular and Clinical Aspects. 2nd edition. Boca Raton (FL): CRC Press; 2011. Chapter 9 Paterson RR, Ganoderma – a therapeutic fungal biofactory in Phytochemistry, vol. 67, nº 18, 2006, pp. 1985-2001 Dudhgaonkar S, Thyagarajan A, Sliva D. Suppression of the inflammatory response by triterpenes isolated from the mushroom Ganoderma lucidum. Int Immunopharmacol. 2009 Oct;9(11):1272-80 Batra P, Sharma AK, Khajuria R. Probing Lingzhi or Reishi medicinal mushroom Ganoderma lucidum (higher Basidiomycetes): a bitter mushroom with amazing health benefits. Int J Med Mushrooms. 2013;15(2):127-43 Jin X, Ruiz Beguerie J, Sze DM, Chan GC. Ganoderma lucidum (Reishi mushroom) for cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD007731 Bhardwaj N, Katyal P, Sharma AK. Suppression of inflammatory and allergic responses by pharmacologically potent fungus Ganoderma lucidum. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2014;8(2):104-17 Shi Y, Cai D, Wang X, Liu X. Immunomodulatory effect of ganoderma lucidum polysaccharides (GLP) on long-term heavy-load exercising mice. Int J Vitam Nutr Res. 2012 Dec;82(6):383-90 Wang PY, Zhu XL, Lin ZB. Antitumor and Immunomodulatory Effects of Polysaccharides from Broken-Spore of Ganoderma lucidum. Front Pharmacol. 2012 Jul 13;3:135 Yadav SK, Sah AK, Jha RK, Sah P, Shah DK. Turmeric (curcumin) remedies gastroprotective action. Pharmacogn Rev. 2013 Jan; 7(13):42-6 Trujillo J, Granados-Castro LF, Zazueta C, Andérica-Romero AC, Chirino YI, Pedraza-Chaverrì J. Mitochondria as a target in the therapeutic properties of curcumin. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Dec; 347(12): 873-84 Cuomo J, Appendino G, Dern AS, Schneider E, McKinnon TP, Brown MJ, Togni S, Dixon BM. Comparative absorption of a standardized curcuminoid mixture and its lecithin formulation. J Nat Prod. 2011 Apr 25; 74(4): 664-9 Jaeger R, Lowery PR, Calvanese VA, Joy MJ, Purpura M, Wilson MJ. Comparative absorption of curcumin formulations. Nutrition Journal 2014, 13:11 Deguchi A. Curcumin targets in inflammation and cancer. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2015 Mar 16 Seo HJ, Wang SM, Han C, Lee SJ, Patkar AA, Masand PS, Pae CU. Curcumin as a putative antidepressant. Expert Rev Neurother. 2015 Mar;15(3):269-80 Troselj KG, Kujundzic RN. Curcumin in combined cancer therapy. Curr Pharm Des. 2014;20(42):668296 Di Pierro F, Rapacioli G, Di Maio EA, Appendino G, Franceschi F, Togni S. Comparative evaluation of the pain-relieving properties of a lecithinized formulation of curcumin (Meriva(®)), nimesulide, and acetaminophen. J Pain Res. 2013;6:201-5 Bandyopadhyay D. Farmer to pharmacist: curcumin as an anti-invasive and antimetastatic agent for the treatment of cancer. Front Chem. 2014 Dec 23;2:113 Chuengsamarn S, Rattanamongkolgul S, Phonrat B, Tungtrongchitr R, Jirawatnotai S. Reduction of atherogenic risk in patients with type 2 diabetes by curcuminoid extract: a randomized controlled trial. J Nutr Biochem. 2014 Feb;25(2):144-50 • Shah SS, Shah GB, Singh SD, Gohil PV, Chauhan K, Shah KA, Chorawala M. Effect of piperine in the regulation of obesity-induced dyslipidemia in high-fat diet rats. Indian J Pharmacol. 2011 May; 43(3): 296-9 • Diwan V, Poudyal H, Brown L. Piperine attenuates cardiovascular, liver and metabolic changes in high carbohydrate, high fat-fed rats. Cell Biochem Biophys. 2013 Nov; 67(2): 297-304 • Son DJ, Akiba S, Hong JT, Yun YP, Hwang SY, Park YH, Lee SE. Piperine inhibits the activities of platelet cytosolic phospholipase A2 and thromboxane A2 synthase without affecting cyclooxygenase-1 activity: different mechanisms of action are involved in the inhibition of platelet aggregation and macrophage inflammatory response. Nutrients. 2014 Aug 22;6(8):3336-52 • Liu Y, Yadev VR, Aggarwal BB, Nair MG. Inhibitory effects of black pepper (Piper nigrum) extracts and compounds on human tumor cell proliferation, cyclooxygenase enzymes, lipid peroxidation and nuclear transcription factor-kappa-B. Nat Prod Commun. 2010 Aug;5(8):1253-7 • Kumar A, Sasmal D, Sharma N. Immunomodulatory role of piperine in deltamethrin induced thymic apoptosis and altered immune functions. Environ Toxicol Pharmacol. 2015 Jan 8;39(2):504-514 Chuchawankul S, Khorana N, Poovorawan Y. Piperine inhibits cytokine production by human peripheral blood mononuclear cells. Genet Mol Res. 2012 Mar 14;11(1):617-27 •