RECETTORI RECETTORE AGONISTA ANTAGONISTA COMPETITIVO (*) Un soggetto in overdose da eroina (diacetilmorfina) può morire per insufficienza respiratoria; per evitare il decesso gli si somministra un ANTAGONISTA competitivo dell’eroina, il NALOXONE in grao di spiazzare la droga. ANTAGONISTA NON COMPETITIVO - A. IRREVERSIBILE: l’antagonista si lega allo stesso sito dell’agonista con un’affinità molto alta; - A. ALLOSTERICO: agonista ed antagonista interagiscono su due siti del recettore diversi e non connessi tra loro. Il legame dell’antagonista al suo sito allosterico modifica l’affinità del recettore per l’agonista (riduzione affinità). AGONISTI PARZIALI o DUALISTI o AGONISTI-ANTAGONISTI ANTAGONISTA IRREVERSIBILE Sono definiti recettori gli specifici componenti molecolari di un sistema biologico con i quali i Farmaci interagiscono per provocare modificazioni nella funzione del sistema. I recettori devono essere selettivi per quanto attiene alle loro caratteristiche di legame del ligando (in modo da rispondere all’appropriato segnale chimico e non a segnali senza senso). I recettori devono essere inoltre modificabili in seguito al legame di una molecola agonista (per determinare modificazione funzionale). Il SITO RECETTORIALE o SITO DI RICOGNIZIONE PER UN FARMACO è l’area specifica della macromolecola che ha un’elevata e specifica affinità per la molecola del FARMACO. L’INTERAZIONE DEL FARMACO CON IL SUO RECETTORE RAPPRESENTA L’EVENTO FONDAMENTALE CHE DA’ L’AVVIO ALL’AZIONE DEL FARMACO. FARMACO CHE DEVE AVERE UN’OTTIMA AFFINITA’ ED ATTIVITA’ INTRINSECA per i recettori fisiologici. -ATTIVARE IL RECETTORE DOPO ESSERSI LEGATO (COVALENTE, IONICO, IDROGENO, IDROFOBICI, FORZE DI VAN DER WAALS). Si tratta di sostanze esogene in grado di mimare l’effetto biologica delle sostanze endogene. POSSIEDE alta AFFINITA’ MA E’ PRIVO DI ATTIVITA’ INTRINSECA. - non è in grado di attivare il recettore (Farmacologico). - Impedisce il legame da parte del legante e la conseguente attivazione (e può spiazzarlo).Il grado di inibizione prodotta da un antagonista competitivo dipende dalla concentrazione dell’antagonista e dalla concentrazione di agonista in competizione per il legame ai recettori. - Antagonista FISIOLOGICO che può essere spiazzato, aumentando le dosi dell’agonista (competitivo). - Numericamente superiore al farmaco (sulfamidici→ PABA). [es. ANTIH1: ottima affinità ma non consentono l’attivazione del recettore].(*) LEGANTE CHE INTERROMPE LA CATENA DI REAZIONI AD UN LIVELLO SUCCESSIVO ALL’INTERAZIONE F-R. (AZIONE DIAMETRALMENTE OPPOSTA): indipendente dalla [ ] di agonista presente. (o non fa formare il complesso F-R). → FARMACO IN GRADO di antagonizzare gli effetti di un altro farmaco legandosi ad un recettore diverso e causando effetti biologici opposti. (Adrenalina nello shock anafilattico si lega su recettori beta diversi da quelli dove agisce l’istamina, provocando così un’azione diametralmente opposta a quella dell’istamina (vasodilatazione) ]. Farmaco in grado di legarsi al suo recettore ma che, a concentrazionj massimali, determina effetti biologici inferiori rispetto a quelli dell’agonista completo. LEGANTI CHE AD UNA RILEVANTE AFFINITA’ ASSOCIANO UN’ATTIVITA’ INTRINSECA MODESTA.Grazie alla alta affinità gli agonisti parziali inibiscono in modo competitivo le risposte indotte dagli agonisti puri. L’agonista parziale produce dunque un effetto sui recettori che è intermedio tra quelli prodotti da un agonista totale e un antagonista competitivo. L’agonista puro modifica la conformazione recettoriale in modo tale da dare inizio ai successivi effetti farmacologici, mentre l’antagonista competitivo puro non causa identiche modificazioni nella conformazione recettoriali; l’agonista parziale, in questa prospettiva, cambierebbe la conformazione recettoriali,ma non fino al punto necessario perché sia raggiunta la piena attivazione dei recettori occupati. ANTAGONISTA Farmacologico che non può essere SPIAZZATO AUMENTANDO LE DOSI DELL’AGONISTA. - CAPACI DI LEGARSI IN MANIERA IRREVERSIBILE CON IL RECETTORE DIMINUENDONE IL NUMERO DISPONIBILE. 1 SENSIBILIZZATORI COMPOSTI CHE POTENZIANO LA RISPOSTA DI UN TESSUTO AD UN AGONISTA (EFFETTO ALLOSTERICO). RECETTORI DI RISERVA RECETTORI SILENTI o ACCETTORI (es. PROTEINE PLASMATICHE, albumina) NON VENGONO OCCUPATI DALL’AGONISTA ANCHE IN PRESENZA DI RISPOSTA MASSIMALE. Non dà luogo a quella serie di eventi che portano poi all’azione Farmacologica. - Strutture molecolari a cui si legano composti endogeni o estranei all’organismo senza effetti biologici. Il legame FP è un legame saturabile: le gammaglobuline non possono legare il F all’infinito. NEUROTRASMETTITORE LEGANTE CHE AGISCE SU UNA SINAPSI NERVOSA CHE TRASMETTE IL SEGNALE PRESINAPTICO O POSTSINAPTICO. POTENZIALE ECCITATORIO→ PRESINAPTICO POTENZIALE INIBITORIO → POSTSINAPTICO NEUROMODULATORE MODIFICA LE COMUNICAZIONI INTERNEURONALI SENZA MODIFICARE IL POTENZIALE DI MEMBRANA O LA CONDUTTANZA IONICA. INFLUENZA LA CASCATA DEL NEUROTRASMETTITORE A DETERMINARE TALI MODIFICHE. [ES. Oppiopeptine, prostaglandine, glucocorticoidi]. NEUROMEDIATORE 2° MESSAGGERI DOWN REGULATION UP-REGULATION • • FARMACO ABITUDINE: UN FARMACO CHA DA’ UN EFFETTO DIVERSO DOPO UN CERTO NUMERO DI SOMMINISTRAZIONI –(CIO’ PORTA AD AUMENTARE LA DOSE: ES. MORFINA, EROINA, LASSATIVI, BENZODIAZEPINE). La stimolazione continua di cellule con agonisti in genere produce uno stato di DESENSIBILIZZAZIONE (chiamata anche refrattarietà o Down Regulation) per questo l’effetto che segue un’esposizione continua o ripetuta alla stessa concentrazione di F risulta diminuito (questa desensibilizzazione è reversibile e dopo un tempo di recupero, la cellula è in grado di dare una risposta completa alla stessa dose di Farmaco). Bisogna inoltre distinguere questi processi di desensibilizzazione da una vera e propria down regulation numerica dei recettori: in seguito a stimolo continuo dei recettori da parte dell’agonista i recettori vengono internalizzati per endocitosi e distrutti all’interno della cellula. In questo modo il numero totale dei recettori è ridotto e la capacità della risposta della cellula al ligando è conseguentemente diminuita. • ↑ Quantità di neurotrasmettitore ⇒ ↓ numero dei recettori propri • Fenomeni di tachifilassi, desensibilizzazione, refrattarietà. Tolleranza. Esempi: - BRONCODILATATORI (RIDUZIONE DEI RECETTORI β- adrenergici): si ha un’attenuazione della risposta che si verifica in seguito all’uso ripetuto degli agonisti βadrenergici come broncodilatatori nel trattamento dell’asma: nei soggetti asmatici l’uso di broncodilatatori porta ad una DOWN REGULATION (diminuzione) dei recettori β-adrenergici. - CLONIDINA: L’uso di clonidina, un F antipertensivo, agonista dei recettori α2-presinaptici, porta alla down regulation di recettori α2. [La stimolazione dei recettori α2 INIBISCE il rilascio di NA che, a livello postsinaptico, avrebbe effetti ipertensivi: inibendo il rilascio di NA si hanno quindi EFFETTI ANTIPERTENSIVI]. SE SI EFFETTUA BRUSCA SOSPENSIONE DI CLONIDINA, poiché il numero di recettori α2 è diminuito, si ha una massiva liberazione di NA e IPERTENSIONE DA RIMBALZO. - TOSSICODIPENDENTE: Se tossicodipendente che esce dal tunnel, dopo 5-6 anni si riavvicinasse alla droga, lo farebbe richiedendo dosi basse, avendo perso oramai la tolleranza. Un tossicodipendente ASSUME DOSI GIORNALIERE talmente elevate (ma per lui normali) che porterebbero alla morte un soggetto sano. ↓ Quantità di neurotrasmettitore ⇒ ↑ n° dei propri recettori Ipersensibilità o supersensibilità recettoriale. Es.: 1. La somministrazione di β-bloccanti porta ad un aumento dei recettori β. Se vi è una brusca sospensione del β-bloccante (PROPRANOLOLO) si ha una ANGINA DA RIMBALZO. La sospensione del farmaco deve essere graduale. 2. I tranquillanti antipsicotici (clorpromazina) possono causare DISCINESIA TARDIVA (movimenti abnormi ripetitivi del volto, estremità, tronco). 2
