La CG dovrebbe essere

CORSO INTEGRATO DI GENETICA
E BIOLOGIA MOLECOLARE
AA 2015/16
Alberto Turco
Lezioni 43 e 44
Gio 26.11.15
CONSULENZA GENETICA
Definizione
La consulenza genetica è un servizio con il quale
i pazienti o i familiari di un paziente, a rischio
per una malattia che può essere genetica, sono
informati delle conseguenze di quella malattia,
la probabilità di svilupparla e di trasmetterla e le
modalità con le quali può essere prevenuta o
trattata.
Un po’ di storia…..
(R.Lewis, 2015)
Diversi tipi di CG
Fasi della CG
Consulenza genetica: obiettivi
• Diagnosi
• Individuazione dei portatori sani
• Selezione degli individui da sottoporre ai test
genetici pre- e post natali
• Calcolo del rischio di ricorrenza
• Prevenzione
• Trattamento
• Supporto di tipo psicologico per il paziente o la
famiglia
La CG dovrebbe essere:
1. Non direttiva
2. Priva di giudizio (“non-judgemental”)
3. Di supporto (“supportive”)
Le 3 “C”
a. Communication
b. Comprehension
c. Care
Consulenza Genetica. Utili strumenti di lavoro….
Raccolta pedigree e anamnesi familiare
(ambiente adatto, tempo sufficiente, no telefonini…..)
- Stabilisce un rapporto tra consulente e consultando
(es informazioni sensibili: rapporti extraconiugali, incestuosi)
- Modalità di ereditarietà
- Informazioni sulle relazioni familiari e identificazione di
rischi per altri membri
- Identificazione delle aspettative e delle percezioni
(es paura, negazione, rabbia, colpa)
CG: costruzione dell’albero genealogico (pedigree)
Costruzione dell’albero genealogico:
• Indagare sui casi di aborti o di morti in età perinatale,
che spesso vengono omessi dai pazienti;
• Indagare sulla presenza di consanguineità
• Tenere presente la possibilità di paternità illegittima
• Raccogliere dati su entrambi i lati della coppia
• Nome,cognome,DdN
• Indirizzo, telefono, mail
Nella stesura del pedigree tenere presente la possibilità di….ehm…..
Aspetti “sensibili” in Genetica:
Privacy……Autonomia
CG: utilità della costruzione dell’albero genealogico…..
Pedigree: numerazione delle generazioni e degli individui
Pedigree famosi: ElizabethTaylor…….
Pedigree famosi. The Simpsons……
Il calcolo del rischio
• La consulenza permette di stabilire il rischio di
ricorrenza di una malattia
• E’ essenziale verificare se la malattia ha una
trasmissione di tipo:
– Mendeliano:
• 50% malattie AD, 25% malattie AR
• Considerare le possibili eccezioni
– Multifattoriale:
• calcolabile solo la suscettibilità genetica alla malattia
• Esordio della patologia legato anche a fattori ambientali
Rischi generali di popolazione
(Pritchard, Korf 2013)
Entità dei rischi genetici
<5% = basso
5-10% = intermedio
>10% = alto
Consulenza delle malattie AD: difficoltà
• Esordio tardivo e anticipazione
• Difetto di penetranza
• Espressione variabile
• Nuove mutazioni
Rischi genetici in malattia dominante
Consulenza nelle malattie AR: il ruolo dei
portatori sani
• La probabilità di essere portatori sani dei
parenti di un omozigote affetto è così
calcolabile:
– genitori e figli sono portatori obbligati;
– la percentuale di geni in comune si riduce di 1/2
ad ogni generazione
• La consanguineità aumenta il rischio di specie
dal 3 al 6% (vd oltre)
Consulenza genetica e rischi empirici
Consulenza genetica e rischi modificati (Bayes)
La consulenza
delle malattie X-linked
• La condizione di portatrice sana può essere molto
difficile da stabilire, e in caso di familiarità è
essenziale non aspettare una gravidanza in corso per
svolgere dei test
• In alcuni casi le malattie X-linked possono essere
causate da mutazioni “de novo” e manifestarsi in
forma sporadica
Il problema psicologico
nelle malattie X-linked recessive
• La malattia è trasmessa da una madre sana al figlio
maschio che si ammala
• A differenza delle malattie recessive, la malattia non
deriva da uno stato di portatore di entrambi i genitori
• A differenza delle malattie dominanti, il genitore che
trasmette la malattia non ne è affetto
• Conseguenti sensi di colpa materni
Consulenze di particolare difficoltà da un
punto di vista psicologico
• Diagnosi prenatale di feto malformato
• Aumentato rischio di sviluppare un tumore
familiare (es. colon, mammella, ovaio, tiroide)
• Aumentato rischio di sviluppare demenza
• Corea di Huntigton
• Patologie con alterato sviluppo sessuale (45,X,
XXY)
Problemi psicologici nelle malattie genetiche con
alterato sviluppo sessuale
• Numerose patologie genetiche causano
alterazioni dello sviluppo sessuale (S. di
Klinefelter, S. di Turner, patologie da sex-reverse)
• Benchè meno gravi di altre patologie
genetiche, queste condizioni causano
importanti problemi psicologici relativi alla
identità sessuale dell’individuo
La consulenza nelle alterazioni dello
sviluppo sessuale
• Spiegare ai pazienti che in molti casi l’unico
reale segno clinico è dato dalla sterilità, e in
altri casi la malattia risponde bene alle terapie
ormonali
• Rassicurare i pazienti sulla propria identità
sessuale
Il problema psicologico nella diagnosi
prenatale
• A seguito di diagnosi prenatale di handicap
genetico, la coppia deve scegliere se
interrompere o meno la gravidanza
• Gravi ripercussioni psicologiche soprattutto
sulla donna
La consulenza
nella diagnosi prenatale
• La consulenza in caso di diagnosi prenatale
non deve mai essere direttiva
• Alla coppia va spiegato in dettaglio che tipo di
patologia può presentare il feto, evitando di
ingigantire i problemi causati da alcune
malattie (es. anomalie dei cromosomi
sessuali)
• Importante la consulenza psicologica prima e
dopo la scelta della coppia
CG Prenatale: opzioni riproduttive e gestione dei rischi genetici
No children
Problemi psicologici nei test di
suscettibilità a tumori familiari
• Test presintomatico su membri (ancora) sani?
• I familiari di individui affetti possono sapere se hanno
ereditato o meno il gene di suscettibilità
• Problemi psicologici conseguenti alla scoperta di una
condizione di rischio aumentato
La consulenza nei test di suscettibilità ai
tumori familiari
• Eseguire i test su soggetti sani solo se in
pazienti affetti della stessa famiglia sono state
trovate mutazioni patogenetiche
• Spiegare bene prima e dopo il test che:
– la presenza di mutazione non equivale alla
certezza di ammalarsi
– la assenza di mutazione non equivale alla certezza
di non ammalarsi
Elementi di sospetto per forme ereditarie di ca.mammario e/o ovarico
CGO Consulenza Genetica Oncologica (Oncogenetica)
Alcuni casi clinici (analisi del pedigree)
BC = Breast cancer
OC = Ovarian cancer
Esistono criteri per accesso al test genetico BRCA1/2?
?
Problemi psicologici legati al test predittivo
per la Corea di Huntington
• La Corea di Huntington è una malattia
incurabile a esordio tardivo
• Test genetici possono stabilire con certezza chi
si ammalerà della malattia anche molti anni
prima della comparsa dei sintomi
• Gravissimi problemi psicologici dei soggetti
che scoprono di possedere il gene della
malattia
Reazioni psicologiche riscontrabili in sede
di consulenza genetica
• Reazioni emotive:
–
–
–
–
–
–
Rabbia
Ansia
Negazione
Vergogna
Fatalismo
Cambio della percezione
di sé
– Sensi di colpa (parentali e
di sopravvivenza)
• Reazioni elaborate:
–
–
–
–
–
–
Intellettualizzazione
Razionalizzazione
Ricerca di significati
Cambio del ruolo sociale
Cambio nella religiosità
Paura della discriminazione
umana e sociale
I fidanzati cugini……………
- Circa 1 matrimonio su 100
- Ogni individuo è portatore (sano) di n mutazioni recessive
mascherate rare
*n = ? 5-10-qc dozzina?
- I figli di consanguinei sono circa 2 volte più spesso malformati
rispetto ai figli di non consaguinei
 6-8%
* molti di qs alleli forse causano aborti precoci
Rischi genetici e consanguineità
Total risk =
1/64 + 1/64 = 1/32 = 3%
Rischi genetici nei figli di consanguinei
(Jorde, 2010)
Consanguineità: frequenza di anomalie
tra i figli di relazioni incestuose
Consanguineità eccellente – Charles Darwin………
Elementi di complessità nella stima dei rischi in CG
(Emery’s 13° Ed, 2007)
Eterogeneità genetica – Es: Nanismo rizomelico
ACH – AD, gene FGFR3
Nanismo diastrofico –AR, gene SLC26A
Sindromi di Ehlers-Danlos (EDS)
Connettivopatie ereditarie
Iperlassità articolare
Cute iperelastica
Fragilità tissutale
COL5A1 e COL5A2
Un esempio di eterogeneità genetica (di locus)
S.Ehlers-Danlos (EDS)
Espressività variabile e penetranza ridotta (es.Ectrodattilia)