Le sindromi ereditarie
colorettali: identificazione,
screening, sorveglianza
Luigi Laghi1, Luigi Ricciardiello2
Dipartimento di Gastroenterologia, Istituto Clinico Humanitas di Rozzano (MI)
2
U.O. Gastroenterologia, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna
1
Revisione a cura di Renato Cannizzaro
Istituto Nazionale Tumori IRCCS di Aviano (PN)
Introduzione
Il cancro colorettale è rappresentato per circa l’80% da
forme sporadiche che non presentano aggregazioni familiari. Tuttavia, si ritiente che circa il 5% dei casi colorettali abbia una genesi ereditaria.
Le forme ereditarie sono dovute a mutazioni costituzionali che determinano quindi un rischio di manifestazioni
associate, e, proprio perché costituzionali, rappresentano un rischio per i familiari: la loro identificazione ne
rende possibile una gestione clinica mirata. I tumori ereditari hanno delle caratteristiche peculiari: sono presenti
casi multipli nella famiglia con più generazioni colpite; ci
sono associazioni di tipi specifici di cancro non solo nella stessa famiglia ma anche nello stesso individuo; nello
stesso individuo ci può essere lo sviluppo di più tumori
dello stesso tipo non dovuti a diffusione metastatica; l’età
in cui la malattia neoplastica si sviluppa è più precoce
rispetto alle forme sporadiche; i tumori sono associati
a manifestazioni non neoplastiche tipiche di specifiche
condizioni. Per questo, l’identificazione di casi ereditari è fondamentale per una gestione specifica dovuta
al rischio genetico. Nelle forme ereditarie, le mutazioni
possono quindi essere ereditate in modo dominante o
recessivo e, in particolare per le forme dominanti, la ricostruzione dell’albero genealogico identifica patterns di
distribuzione della malattia che sono alquanto indicativi di
un’alta incidenza di tumori.
Identificazione delle sindromi
ereditarie
È fondamentale individuare potenziali portatori di sindromi ereditarie poiché il rischio di sviluppare cancro è
elevatissimo. Per questo motivo la gestione di questi
pazienti deve considerare due livelli. Il primo, quello legato alla possibile identificazione, ed il secondo, quello
multidisciplinare, che riguarda la gestione degli individui
affetti. Il gastroenterologo è fondamentale poiché rappresenta il ruolo centrale nell’identificazione ma anche chi
dovrà gestire i corretti follow-up endoscopici ed extragastroenterologici. È da ricordare che il gastroenterologo,
laddove non abbia acquisito le competenze specifiche,
deve essere coadiuvato da uno specialista in genetica
medica con l’espertise del counseling genetico e capace
di indirizzare verso il test più appropriato.
L’identificazione di possibili soggetti appartenenti ad una
sindrome ereditaria può essere facilitata dalla considerazione di tre parametri: numero di adenomi, il tipo di
modello ereditario ed eventuali manifestazioni extracoloniche (Figura 1).
Nel caso in cui siano presenti > 100 polipi ed un tipo di
ereditarietà autosomica dominante, dovrà essere presa
in considerazione in prima istanza la forma classica di
FAP. Nel caso in cui fossero presenti da 10-100 polipi
con familiarità di tipo recessivo o senza ovvi tratti ereditari
Numero di Adenomi
Modello ereditario
Altre caratteristiche
>100 polipi
Ered. autosomica dominante
Caratt. Extra colon. Fap
10-100 polipi
Ered. autosomica recessiva
Analisi gene APC
Analisi gene MutYH
negativa
negativa
Analisi gene MutYH
Analisi gene APC
1-10 polipi
Ered. autosomica dominante
Tumori correlati a Lynch
Considera Sindrome Lynch
Giorn Ital End Dig 2014;37:215-218
Figura 1: approccio ai pazienti con poliposi del colon. Modificato da Hendriks YM et al (1)
215
Le sindromi ereditarie colorettali:
identificazione, screening, sorveglianza
è indicata l’analisi della mutazione MUTYH in prima battuta. Nel caso in cui fossero presenti fino ad un massimo di
10 polipi con ereditarietà autosomico dominante bisogna
considerare la presenza in famiglia di tumori extracolonici
in modo da indirizzare l’analisi alla sindrome di Lynch (LS).
L’approccio al test genetico per la LS è sempre quello di
utilizzare criteri clinici semplici, ovvero quelli di Amsterdam
II (2). Se positivi, procedere con analisi mutazionale. Se i
criteri di Amsterdam fossero negativi, applicare comunque
i criteri di Bethesda (3).
Una volta individuata la mutazione, con l’ausilio dello specialista in genetica medica, il test genetico deve essere
offerto ai familiari dopo counseling. Il test genetico è fondamentale poiché si sollevano i familiari non affetti dall’eseguire tests inutili, mentre i portatori sono indirizzati verso le
sorveglianze intensive. Di fatto, l’utilizzo di un test genetico
per una mutazione nota all’interno della famiglia è l’approccio più cost-effective che ci sia.
Screening e sorveglianza
Pazienti con Sindrome di Lynch
Colon
Nei soggetti portatori di una mutazione germinale in uno
dei geni del mismatch repair, ma senza diagnosi di cancro
colorettale, lo screening endoscopico con colonscopia totale va iniziato all’età di 20-22 anni con intervalli annuale o
biennale. Per quanto attiene alla sorveglianza dei soggetti
affetti da LS, i dati disponibili ne supportano ampiamente
la validità per la prevenzione del cancro del colon-retto, diversamente da quanto avviene per i dati sulla prevenzione
dei tumori a carico di altri organi (in particolare utero), per
i quali l’evidenza è minore. Le osservazioni originali degli
studi svolti in Finlandia al termine del secolo scorso, avevano dimostrato che l’esecuzione di colonscopie ad intervalli
regolari riducevano la mortalità specifica per CRC nei soggetti con HNPCC, portando alla diagnosi in uno stadio più
precoce. Tuttavia, pur associando la rimozione di adenomi
con una riduzione del rischio di cancro, l’intervallo di tempo
di 3 anni tra le colonscopie comportava ancora una prevalenza del 10% di cancri intervallari (4,5). Successivamente,
sono stati condotti studi con intervalli più stretti, anche se
nessuno randomizzato-controllato.
La prevalenza di cancro intervallare è risultata del 6% se la
colonscopia veniva eseguita ogni 2 anni (6), del 4.4% se
eseguita tra 1 e 2 anni (7), e minore del 2.5% se eseguita a
1 anno (riduzione del rischio con colonscopia a 1 anno vs
2 anni, O.R., 0.35, 95% C.I., 0.19-0.63; p<0.001) (8). In un
altro studio con intervallo tra le colonscopie compreso tra 1
e 2 anni e comprendente solo pazienti con difetto di MSH2,
il tasso di cancro intervallare è risultato più elevato, del 21%
nei maschi e del 15% delle donne, ed alcuni eventi si sono
comunque verificati in pazienti che avevano eseguito la colonscopia a distanza di un anno dalla precedente (9). In
uno studio differente, la mediana di diagnosi di cancro intervallare era di 17 mesi (range 2-24), ed il 39% degli eventi
si è verificato in pazienti che avevano già avuto un cancro
(10). Anche se la maggioranza degli dei cancri intervallari
diagnosticati era in stadio I, questi dati mettono in evidenza
l’importanza della qualità dell’endoscopia nei pazienti con
LS, in considerazione del peculiare comportamento biologico dei tumori, caratterizzato da un rapido sviluppo.
Nella Tabella 1 sono riportati gli intervalli di sorveglianza.
Tabella 1: strategie e tempi di sorveglianza suggeriti nelle principali sindromi di predisposizione ereditaria
ai tumori colorettali e di altre sedi
Strategia di sorveglianza
Periodicità
Sindrome di Lynch
Luigi Laghi et al > Le sindromi ereditarie colorettali
216
1
Colon-retto
Pancolonscopia, dai 20-22 anni
annuale o biennale
Stomaco
Helicobacter p. test
Esofago-gastroduodenoscopia
in protocolli di studio
in protocolli di studio
Ileo
Enteroscopia con capsula
in protocolli di studio
Pancreas e ampolla di Vater
Nessuna suggerita
Utero ed ovaio
Valutazione ginecologica/ecografia trans
vaginale/biopsia endometriale
in protocolli di studio
Pre-chirurgia
Colonscopia, dai 10-15 anni
annuale
Post- chirurgia
Rettoscopia
6-12 mesi
Stomaco, duodeno e ampolla di Vater
Esofago-gastroduodenoscopia
Negativa
1-4 adenomi ≤ 4 mm
5-19 adenomi ≤ 9 mm
≥ 20 adenomi o ≥ 1 cm
4 anni
2-3 anni
1-3 anni
6-12 mesi
Tiroide
Ecografia
imprecisata
aFAP/MAP
≤ 20 adenomi ≤ 1 cm, istologia non avanzata
1-2 anni
Tiroide
ecografia
imprecisata
Vie urinarie
FAP
Colon-retto
Il rischio cumulativo di cancro gastrico nei pazienti con LS è
stimato attorno al 5% (a 70 anni di età), e recenti evidenze
non supportano una maggior frequenza di questo tumore
in specifiche famiglie Lynch.
La prevalenza nei soggetti con LS, e precedente cancro de
colon, è dello 1%. Pertanto, anche se una sorveglianza sarebbe attuabile poiché la maggior parte dei casi descritti è
di istotipo intestinale, non si ritiene che essa risulti in un reale beneficio. Pertanto dovrebbe essere attualmente limitata
a contesti di ricerca, mentre è indicata la ricerca e l’eradicazione dell’infezione da H. pylori. Altri autori raccomandano
comunque l’esecuzione di gastroscopia con intervalli di 3-5
anni, ad iniziare dai 30-35 anni (11).
Duodeno-Digiuno-Ileo
Anche il rischio di insorgenza di tumori in questa regione
non supera il 5%, e non vi è evidenza di aggregazione in
specifiche famiglie. La prevalenza nei soggetti con LS e
precedente cancro de colon è dello 1%.
Pertanto, mentre si raccomanda una accurata esplorazione endoscopica del duodeno estesa il quanto più distalmente possibile, ed altrettanto per l’ileo distale durante la
colonscopia, non vi sono raccomandazioni specifiche per
l’utilizzo dell’enteroscopia con capsula.
Pancreas ed ampolla di Vater
Il rischio di tumori del pancreas in questi pazienti è controverso. Recenti dati americani riportano un RR di 8 volte, un
rischio cumulativo di 3.7% all’età di 70 anni, ed un tasso di
incidenza standardizzato di 11.
Anche la prevalenza dei tumori di questa regione nei soggetti con LS e precedente cancro de colon è stata calcolata essere dello 1%. Comunque uno studio italo-tedesco ha
identificato 1 solo caso con instabilità dei micro satelliti in
388 casi consecutivi (0.3%), anche se il 2.5% dei componenti di una coorte di pazienti con LS (58 probandi e 138
mutation carriers) ha sviluppato tumori della regione cefalo
pancreatica. Anche per questi tumori non esistono specifiche linee di sorveglianza (12).
Tumori extra-gastrointestinali
Utero ed ovaio
Le donne portatrici di mutazione del mismatch repair sono
ad alto rischio di sviluppare cancro dell’endometrio e questo rischio è superiore rispetto a quello di sviluppare CRC.
L’identificazione e la rimozione delle lesioni premaligne
dell’endometrio è lo scopo della sorveglianza nelle donne
portatrici di mutazione. Una recente revisione sistematica
che comprendeva studi nei quali venivano impiegate ecografia transvaginale, ecografia transvaginale + biopsia endometriale e isteroscopia + biopsia endometriale, in donne
appartenenti a famiglie con LS, ha riportato che nessun
cancro endometriale è stato identificato con ecografia transvaginale mentre l’utilizzo di biopsie endometriali ha aumentato l’identificazione di lesioni premaligne (13).
Tuttavia i dati della letteratura non mostrano beneficio dallo
screening ginecologico sia per quanto riguarda il cancro
dell’endometrio che quello dell’ovaio.
Tumori delle vie urinarie
La LS è associata ad un maggiore rischio di neoplasie delle vie urinarie, rischio che varia dal 5% al 20 %. IL rischio
è particolarmente elevato per uomini con mutazione per
MSH2. Sulla base dei dati della letteratura l’esame citologico urinario non può essere utilizzato come metodo di screening per l’individuazione di tumori urinari e la cistoscopia
non può essere utilizzata in larga scala.
Poliposi adenomatosa familiare
Forma florida o classica
I pazienti con questa condizione dovrebbero essere seguiti
presso centri specializzati, ed il trattamento, come la sorveglianza dovrebbero tener conto del genotipo, del fenotipo e
delle considerazioni dei pazienti (14).
Per tutte le raccomandazioni il riferimento è National Comprehensive Cancer Network (Home: http://www.nccn.org/
default.aspx).
Colon-retto
Nel caso di pazienti con mutazione nota, si dovrebbe iniziare la sorveglianza con retto-sigmoidoscopia o colonscopia
ad un’età compresa tra 10-15 anni, da ripetersi ogni 12
mesi.
L’opzioni di scelta per i pazienti con poliposi florida rimane la procto-colectomia totale, ad un’età ≥18 anni, tuttavia
non sempre questa tipologia di intervento viene seguita nella pratica clinica.
Quindi, il regime di sorveglianza post-chirurgia dipende dal
tipo di intervento.
Se è stata eseguita correttamente una proctocolectomia
totale, la pauch dovrà essere controllata endoscopicamente ogni 1-3 anni, in funzione del numero di polipi riscontrato. Nel caso invece l’intervento eseguito sia di colectomia
con risparmio del retto, la sorveglianza dovrà prevedere
il controllo endoscopico del moncone rettale ad intervalli
compresi tra 6 mesi e 1 anno.
Stomaco-duodeno e regione ampollare
Nei pazienti con FAP classica, si dovrebbe ottenere un esame endoscopico del tratto digestivo superiore (15). Polipi
fundici gastrici non sono ritenuti a rischio elevato se non in
presenza di displasia severa.
Polipi non fundici devono essere gestiti endoscopicamente quando sia possibile, e la presenza di displasia severa
pone indicazione alla chirurgia.
L’esame endoscopico, con strumento a visione laterale,
dovrebbe essere esteso al duodeno ed alla regione ampollare. In caso di assenza di lesioni poliposiche (stadio 0
di Spiegelman), l’endoscopia sarà ripetuta dopo 4 anni. In
presenza di 1-4 adenomi tubulari, di dimensioni tra 1 e 4
mm (poliposi minima, stadio I), l’endoscopia sarà da ripetere ogni 2-3 anni.
Nel caso di riscontro di 5-19 adenomi tubulari tra 5-9 millimetri (poliposi lieve, stadio II), l’endoscopia dovrà ripetersi
ogni 1-3 anni. In presenza di ≥20 lesioni oppure di dimensioni ≥ 1 cm, (poliposi moderata, stadio III), l’endoscopia
si dovrà ripetere ogni 6-12 mesi. In presenza di poliposi
diffusa o di displasia di alto grado (stadio IV) si dovranno
considerare una valutazione chirurgica (con le seguenti alternative: mucosectomia completa versus duodenectomia
versus duodeno cefalo-pancreasectomia se vi sia coinvolgimento della papilla di Vater) ed una sorveglianza esperta
ogni 3-6 mesi.
Poliposi familiare, forma attenuata
e poliposi associata a MYH
La sorveglianza endoscopica dovrebbe cominciare al termine della seconda decade, ed essere continuata in relazione ai reperti endoscopici.
In queste forme, l’approccio varierà in funzione del numero
di polipi e dell’età del paziente. Il limite utilizzato per definire una condizione con carico di polipi lieve è ≤ 20 polipi
adenomatosi, con diametro ≤1 centimetro, nessuno con
istologia avanzata.
In presenza di una simile condizione, per un’età minore di
21 anni, si considera la sorveglianza endoscopica ogni 1-2
Giorn
Ital2 OTTOBRE
End Dig 2014;37:215-218
LUNEDì
- I SESSIONE
Stomaco
217
15
Le sindromi ereditarie colorettali:
identificazione, screening, sorveglianza
anni con polipectomia. Ad un’età superiore ai 21 anni, si
potrà prendere in considerazione la colectomia con ileoretto anastomosi; questa opzione diviene valida anche per
pazienti con scarsa compliance. La presenza di oltre 20
polipi, o di polipi di dimensioni >1 centimetro, o di istologia
avanzata, sono indicazioni per considerare la colectomia
con ileo-retto anastomosi.
Nel caso si pratichi una colectomia con ileo-retto anastomosi, la sorveglianza dovrà essere attuata ogni 6-12 mesi
in funzione del numero di polipi.
La sorveglianza extracolica dovrà comprendere l’esame
annuale della tiroide, ed un esame del tratto digestivo superiore a partire dai 25-30 anni, da continuarsi secondo i
reperti (vedi classificazione di Spigelmann).
Nella MAP, si rammenti che l’età di insorgenza del CRC è
superiore ai 50 aa., sono presenti polipi duodenali e cancro
del duodeno, mentre i polipi gastrici non sono frequenti.
Conclusioni
Luigi Laghi et al > Le sindromi ereditarie colorettali
218
1
Il sistema sanitario prevede l’erogazione dei test di diagnostica molecolare per le predisposizioni ereditarie ai tumori
colorettali. Questi esami possono essere prescritti all’interno dei moduli delle malattie rare per i pazienti con FAP, ma
non per quelli affetti da sindrome di Lynch. Questo comporta che i pazienti con sindrome di Lynch (LS), o comunque
forme HNPCC, non siano esenti da ticket nell’eseguire gli
esami diagnostici e di sorveglianza. Tuttavia, la disponibilità
sul territorio di laboratori adeguati per eseguire questo tipo
di diagnostica è limitata, spesso l’indicazione non è posta,
e vi sono tempi lunghi per l’attesa dell’esecuzione dei test.
Sembrerebbe che strutture ospedaliere e di assistenza di
elevato livello non abbiano interesse nell’investire in questo settore, il cui sviluppo è stato marginale e non sembra
essere destinato ad aumentare in questo momento di difficoltà generale.
È quindi molto probabile che l’insieme di questi fattori abbia
fatto si che le sindromi di predisposizione ereditaria al CRC
siano ancora ampiamente sottostimate nel paese, analogamente a quanto accade altrove. La strategia più ragionevole per correggere le carenze attuali potrebbe essere
quella di ottimizzare le risorse e di concentrarle in centri
selezionati sul territorio nazionale.
Tali centri dovrebbero possedere il background scientifico
e l’expertise clinico per gestire le fasi di diagnosi, di sorveglianza ed il trattamento di soggetti e pazienti con predisposizioni ereditarie. In sintesi, in una prospettiva di una
corretta gestione clinica, questo significa costruire una rete
diagnostico-assistenziale che svolga sul territorio nazionale
un’opera di registro sulle patologie neoplastiche ereditarie
dell’apparato digerente.
Non di pertinenza gastroenterologica, ma epidemiologicamente non trascurabile, questo tipo di cultura dovrebbe
essere esteso a quei settori di patologia oncologica (ginecologico e dermatologico), in cui si osserva una quota di
casi in pazienti con sindrome di Lynch.
Corrispondenza
Luigi Laghi
Dipartimento di Gastroenterologia
Istituto Clinico Humanitas
Via Alessandro Manzoni, 56 - 20089 Rozzano (MI)
Tel. + 39 02 82244572
Fax + 39 02 82244590
e-mail: [email protected]
Luigi Ricciardiello
U.O. Gastroenterologia
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Policlinico S. Orsola-Malpighi
Via Albertoni, 10 - 40138 Bologna
Tel./Fax + 39 051 6363381
e-mail: [email protected]
Bibliografia
1.Hendriks YM, de Jong AE, Morreau H et al. Diagnostic
approach and management of Lynch syndrome (hereditary
nonpolyposis colorectal carcinoma): a guide for clinicians. CA
Cancer J Clin 2006;56(4):213-25.
2.Vasen HF, Watson P, Mecklin JP et al. New clinical criteria for
hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch
syndrome) proposed by the International Collaborative group
on HNPCC. Gastroenterology 1999; 116(6):1453-56.
3.Umar A, Boland CR, Terdiman JP et al. Revised Bethesda
Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer
Inst 2004;96(4):261-68.
4.Jarvinen HJ, Mecklin JP and Sistonen P. Screening reduces
colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis
colorectal cancer. Gastroenterology 1995;108(5):1405-11.
5.Jarvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H et al. Controlled 15-year
trial on screening for colorectal cancer in families with
hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology
2000;118(5):829-34.
6.Mecklin JP, Aarnio M, Laara E et al. Development of colorectal tumors in colonoscopic surveillance in Lynch syndrome.
Gastroenterology 2007;133(4):1093-98.
7. Vasen HF, Abdirahman M, Brohet R et al. One to 2-year surveillance intervals reduce risk of colorectal cancer in families with
Lynch syndrome. Gastroenterology 2010;138(7):2300-06.
8.Engel C, Rahner N, Schulmann K et al. Efficacy of annual
colonoscopic surveillance in individuals with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Clin Gastroenterol Hepatol
2010;8(2):174-82.
9.Stuckless S, Green JS, Morgenstern M et al. Impact of colonoscopic screening in male and female Lynch syndrome carriers with an MSH2 mutation. Clin Genet 2012;82(5):439-45.
10.Haanstra JF, Vasen HF, Sanduleanu S et al. Quality colonoscopy and risk of interval cancer in Lynch syndrome. Int J
Colorectal Dis 2013;28(12):1643-49.
11.Kastrinos F, Stoffel EM. History, genetics, and strategies for
cancer prevention in Lynch syndrome. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2014 May;12(5):715-27.
12.Laghi L, Beghelli S, Spinelli A et al. Irrelevance of microsatellite
instability in the epidemiology of sporadic pancreatic ductal
adenocarcinoma. PLoS One 2012;7(9):e46002.
13.Auranen A and Joutsiniemi T. A systematic review of gynecological cancer surveillance in women belonging to hereditary
nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) families.
Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90(5):437-44.
14.Vasen HF, Moslein G, Alonso A et al. Guidelines for the clinical
management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut
2008;57(5):704-13.
15.Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis.
Lancet 1989;2(8666):783-85.
