Disordini Linfoproliferativi
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Disordini Linfoproliferativi Patologie dei globuli bianchi Disordini Linfoproliferativi •Esistono due grandi categorie di patologie dei GB: •leucopenie (riduzione del numero) •disordini proliferativi •Le proliferazioni possono essere di due tipi: •Reattive •Neoplastiche Le cellule del sistema immunitario proliferano in maniera altamente controllata come risposta normale a infezioni o infiammazioni o nel loro processo maturativo. La proliferazione maligna incontrollata delle cellule del sistema immunitario puo’ determinare lo sviluppo di leucemia, linfomi e mielomi. Complessivamente leucemie, linfomi e mielomi sono noti come disordini linfoproliferativi Cause di leucocitosi Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM) © 2005 Elsevier Disordini Linfoproliferativi Definizioni Vanno sotto il nome di leucemie, le proliferazioni maligne delle cellule del midollo osseo che si trovano circolanti nel sangue o nel midollo stesso. Le cellule maligne proliferanti delle leucemie spesso infiltrano altri organi e possono determinare linfoadenopatie, lesioni meningee etc. Le neoplasie di cellule linfoidi non ricircolanti vanno a costituire i linfomi. Comunque la continue fuoriuscita delle cellule maligne dall’organo linfoide colpito risulta in uno stato “leucemico” che puo’ essere confuso con le leucemia Le discrasie delle plasmacellule prendono il nome di mielomi Differenziamento delle cellule ematopoietiche Downloaded from: StudentConsult (on 1 February 2011 11:44 AM) (Modified from Wyngaarden JB, et al [eds]: Cecil Textbook of Medicine, 19th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1992, p. 820.) Disordini Linfoproliferativi Considerazioni generali A ciascuno step della differenziazione dalla cellula staminale pluripotente del midollo osseo si puo’ determinare una trasformazione neoplastica della cellula e lo sviluppo di un disordine linfoproliferativo Disordini Linfoproliferativi Identificazione dei tipi cellulari coinvolti E’ estremamente importante la determinazione del tipo cellulare che determina il disordine linfoproliferativo. Infatti dal tipo e dalle caratteristiche delle cellule coinvolte dipende l’approccio terapeutico. Una serie di tecniche vengono impiegate per l’esatta identificazione dei tumori linfoidi e mieloidi: -esame morfologico dell’aspetto delle cellule e dei nuclei all’esame microscopico -colorazioni citochimiche speciali al fine di evidenziare caratteristici enzimi, carboidarati o lipidi -immunofenotipizzazione delle cellule tramite citometria di flusso per identificare la linea cellulare mieloide o linfoide coinvolta ed il suo grado di differenziamento -analisi citogenetica per identificare eventuali caratterstiche alterazioni cromosomiche (traslocazioni/delezioni) -studi di riarrangiamento genico per identificare o confermare la monoclonalita’ dei disordini linfoproliferativi soprattuto in linfociti T Disordini Linfoproliferativi Eziopatogenesi Eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi (1) Si pensa che ciascun disordine linfoproliferatico (leucemia, linfoma o mieloma) derivi da una singola cellula che va in trasformazione maligna che determina la sua incontrollata divisione. I meccanismi con cui si determina la trasformazione neoplastica nelle cellule derivate dal midollo osseo sono fondamentalmente gli stessi chiamati in causa nella tumorogenesi di altri tessuti La maggior parte dei casi e’ determinata dall’accumulo di mutazioni in uno o piu’ geni coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare o del differenziamento. Ad esempio si puo’ avere attivazione di protoncogeni o l’alterazione del controllo da parte di geni tumore soppressori. In alcune leucemia il materiale genetico e’ scambiato tra due geni (translocazione), determinando lo sviluppo di un nuovo gene di fusione che agisce da oncogene. Eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi (2) Cause innesco dei processi Virus possono innescare il meccanismi di trasformazione neoplastica (tipo EBV, HHV-8 HTLV-1), comunque non rappresentano la sola causa in quanto solo l’1% circa dei soggetti infettati in aree endemiche sviluppa disordini linfoproliferativi. Altri fattori noti innescare la trasformazione in leucemie/linfomi sono Radiazioni Farmaci (agenti alchilanti) Sostanza chimiche (es. espozione al benzene) Fattori genetici (es. incrementata incidenza in alcune malattie genetiche come la sindrome di Down). Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi Il cromosoma Philadelphia Il miglior esempio di cancerogenesi delle cellule del midollo osseo determinato da traslocazioni è lo spostamento di una parte del cromosoma 9 sul cromosoma 22 [t(9;22)]. Trovata in forme leggerente diversa sia nella leucemia cronica mieloide che nella leucemia acuta linfoblastica, genera un gene di fusione con funzione tirosin-kinasica BCR-ABL, dovuta alla apposizione del gene abl del cromosoma 9 al gene bcr del cromosoma 22. Dalla traslocazione si genera un nuovo cromosoma piu’ piccolo del 22 che prende il nome di cromosoma Philadelphia p210 nella maggiro parte di leucemie mieloidi croniche p190 nella maggiro parte di leucemie linfoidi croniche Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi Il cromosoma Philadelphia Il miglior esempio di cancerogenesi delle cellule del midollo osseo determinato da traslocazioni e’ lo spostamento di una parte del cromosoma 9 sul cromosoma 22 [t(9;22)]. Dalla traslocazione si genera un nuovo cromosoma piu’ piccolo del 22 che prende il nome di cromosoma Philadelphia Trovata in forme leggerente diversa sia nella leucemia cronica mieloide che nella leucemia acuta linfoblastica, genera un gene di fusione con funzione tirosin-kinasica BCRABL, dovuta alla apposizione del gene abl del cromosoma 9 al gene bcr del cromosoma 22. L’attività della tirosin-chinasi è normalmente regolata dalla dimerizzazione ligandomediata seguita dall’attivazione di molteplici vie a valle quali quelle del controllo della sopravvivenza e della proliferazione cellulare L’auto associazione della proteina di fusione BCR-ABL porta all’autofosforilazione costitutiva di BCR-ABL e all’attivazione delle vie a valle. L’effetto è la divisione cellulare e l’inibizione dell’apoptosi indipendentemente dal legame con il ligando. Individuazione di un gene di fusione BCR-ABL per ibridazione fluorescente in situ A cromosomi 9 e 22 e la posizione dei geni ABL e BCR. Il cromosoma Philadelphia si crea mediante la traslocazione cromosomica bilanciata e uhe sostituisce la porzione telomerica di 22q con quella di 9q. A livello molecolare la rottura e il ricongiungimento del DNA provocano la formazione del gene di fusione sul cromosoma Ph derivante dall’estremità 5’ di BCR e 3’ di ABL e quindi porta le due sequenze in stretta vicinanza fisica. Questa anomala collocazione di BCR e ABL può essere rilevata per ibridazione in situ con una coppia di sonde fluorescenti di DNA, complementari alla sequenza genomica di DNA vicina ai punti di rottura di BCR e ABL. (Courtesy of Dr. Cynthia Morton and Ms. Debbie Sandstrom, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:48 AM) © 2005 Elsevier Individuazione di un gene di fusione BCR-ABL per ibridazione fluorescente in situ B. Una sonda verde per ABL e una rossa per BCR sono state ibridate in su cromosomi metafasici e nuclei interfasici preparati da sangue periferico di individuo normale. Due segnali rossi e due segnali verdi stanno ad indicare la presenza di copie normali, spazialmente distanziate di ABL e BCR. C. Al contrario cromosomi metafasici e un nucleo interfasico preparati sa midolleo osseo di un soggetto con leucemia mieoloide cronica mostrano un segnale per ABL (verde), uno per BCR (rosso) e il segnale giallo che è il risultato della sovrapposizione di un segnale BCR rosso e ABL verde. Questo indica la presenza di un gene di fusione BCR-ABL (Courtesy of Dr. Cynthia Morton and Ms. Debbie Sandstrom, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:48 AM) © 2005 Elsevier Traslocazioni nella eziopatogenesi dei disordini linfoproliferativi Altre traslocazioni A parte la ben caratterizzata traslocazione t(9;22) altre traslocazioni identificate con una certa frequenza in varie forme di leucemie sono la t(15;17) e la t(8;21) L’applicazione di tecniche molecolari per la caratterizzazione fine di queste mutazioni/traslocazioni (FISH, Gene array etc) ha chiaramente dimostrato che tutte le leucemie hanno geni alterati. L’importanza della identificazione di queste alterazioni genetiche e’ fondamentale perche’ rappresentano nuovi specifici target terapeutici o prognostici, ad esempio: L’imatinib mesilate (Glivec) nella leucemia cronica mieloide Pazienti con t(8;21) nella leucemia acuta mieloide hanno una prognosi migliore e non necessitano di trapianto di cellule staminali. Classificazione WHO delle neoplasie del midollo osseo Diverse classificazioni sono state impiegate nelle neoplasie del midollo osseo in base alla istopatogenesi (mieloide o linfoide) in base alla presentazione acuta o cronica, con o senza leucemia, Il WHO ha recentemente ridefinito la classificazione che tiene in considerazione sia la morfologia cellulare, le caratteristiche immunologiche, e la specifica abberrazione genetica osservata. Questo approccio permette una migliore classificazione del paziente, la definizione della prognosi e i diversi approcci terapeutici che si possono impiegare come anche il piu’ corretto arruolamento in trial terapeutici. Proliferazione neoplastiche dei GB (1) Definizioni Neoplasie linfoidi Neoplasie mieloidi • Derivano da cellule staminali emopoietiche da cui originano le cellule della linea linfoide • Comprendono entità patologiche distinte • Il fenotipo è per lo più simile a quello di un linfocita normale in un particolare stadio differenziativo. • Il fenotipo è un marcatore diagnostico che permette di classificare tali patologie • La caratteristica comune di questo gruppo eterogeneo è un’origine comune da cellule progenitrici ematopoietiche capaci di dar luogo a cellule terminalmente differenziate della serie mileoide • Interessano principalmente il midollo osseo e in minor grado gli organi ematopoietici secondari. • Si presentano con alterazioni dell’ematopoiesi Proliferazione neoplastiche dei GB (2) Proliferazione neoplastiche dei GB (2) Classificazione WHO Neoplasie linfoidi Neoplasie mieloidi • Neoplasie dei precursori Bcellulari (neoplasie a cellule B immature) • Neoplasie delle cellule B periferiche (neoplasie a cellule B mature) • Neoplasie dei precursori T cellulari (neoplasie a cellule T immature) • Neoplasie delle cellule T/NK periferiche (neoplasie a cellule T e NK mature) • Linfoma di Hodgkin • Leucemie mieloidi acute (caratterizzate da accumulo forme mieloidi immature nel midollo osseo e soppressione normale ematopoiesi) • Sindromi mielodisplastiche (associate con ematopoiesi inefficace e citopenie correlate) • Sindromi mieloproliferative croniche (associate con aumentata produzione delle cellule mieloidi terminalmente differenziate) Sommario dei maggiori tipi e sottotipi di disordini linfoproliferativi in base alla classificazione WHO Malattie mieloidi croniche linfoproliferative Sindromi Mielodisplastiche/mieloproliferative-(sindromi crossover) Sindromi Mielodisplastiche Leucemia Mieloide Acuta (AML, Acute myeloid leukaemia) Con ricorrenti anormalita’ citogenetiche Con displasia multilinea cellulare Associata a terapia Con ambiguita’ di linea cellulare Non altrimenti caratterizzata Neoplasie dei linfociti B Leucemie/linfomi dei precursori B-linfoblastici Neoplasie delle cellule B mature (linfomi B-non-Hodgkin's e neoplasie delle plasmacellule) Neoplasie dei linfociti T ed NK (natural killer) Leucemie/linfomi dei precursori T-linfoblastici Linfomi dei blasti delle cellule NK Neoplasie dei linfociti T e cellule NK mature Linfomi di Hodgkin‘s Neoplasie degli istiociti e delle cellule dendritiche Mastocitosi maligne Leucemie Neoplasie linfoidi Neoplasie mieloidi ACUTA CRONICA LINFOIDE MIELOIDE LINFOIDE MIELOIDE Leucemie Le proliferazioni maligne delle cellule del midollo osseo che si trovano circolanti nel sangue o nel midollo stesso interessano tutti gli stadi di differenziazione della cellula staminale emopoietica. Leucemie Distinguiamo in prima analisi due forme Leucemie Acute e Leucemie Croniche. LEUCEMIA ACUTA CRONICA • Sebbene le forme acute siano a carico di tipi cellulari a tutti i gradi di differenziamento, le forme piu’ comuni sono tipiche delle cellule meno differenziate della cellula staminale emopoietica. • Per contro, le forme di leucemia cronica sono normalmente a carico delle forme piu’ mature delle varie linee cellulari linfoidi e mieloidi LEUCEMIA capacità differenziativa delle cellule trasformate ACUTA Nelle forme acute le cellule neoplastiche perdono ulteriore capacita’ differenziativa In entrambe le forme la fenotipizzazione delle cellule coinvolte e’ fondamentale per il miglior approccio terapeutico possibile CRONICA Nelle forme croniche la capacita’ differenziativa e’ normalmente mantenuta LEUCEMIA (andamento epidemiologico ed età) ACUTA Le forme acute hanno un andamento bimodale con la massima incidenza nei primi anni di vita che torna a risalire in vecchiaia (questo sottolinea anche le diverse linee cellulari coinvolte CRONICA Le forme croniche sono tipiche dell’eta’ adulta Leucemie - sommario Acuta vs Cronica Acuta Stadio maturativo Cronica Puo’ essere a carico di cellule a Tipica delle forme mature diverso stato di differenziamento, derivate dalle cellule staminali prevalentemente meno differenziate Differenziamento Le cellule leucemiche non differenziano ulteriormente Le cellule leucemiche mantengono la capacita’ di differenziare Andamento Andamento bi-modale con forme tipiche del bambino e dell’adulto Tipica dell’adulto Danno Danno midollare Proliferazione normalmente senza danno midollare Prognosi Rapidamente fatale se non trattata Sopravvivenza di qualche anno Terapia Potenzialmente curabile Al momento non curabile senza trapianto del midollo Leucemie acute Leucemia Linfoblastica Acuta (ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia a precursori B e T) Leucemia Mieloide Acuta (AML, Acute Myeloid Leukaemia) Tipica del bambino Tipica dell’adulto Leucemie acute ALL (Leucemia Linfoblastica Acuta) AML (Leucemia Mieloide Acuta) Tipica del bambino (4 anni) Si osserva con una certa frequenza la traslocazione t(9;22) con presenza del cromosoma Philadelphia, Comunque nei piu’ piccoli la presenza del cromosoma Philadelphia e’ meno frequente e sono presenti difetti genetici complessi che si pensa si sviluppino durante la vita fetale Tipica dell’adulto (15-39 anni) Anomalie genetiche di diverso tipo anche in base alla linea mieloide coinvolta con traslocazioni t(15;17) e t(8;21) con una prognosi migliore che altre anomalie come la perdita completa del cromosoma 5 o 7 o piu’ complesse alterazioni genetiche Altre caratteristiche delle leucemie acute Cambi a livello ematico e di midollo osseo Nel sangue periferico i leucociti aumentano Si possono osservare anche conte superiori a 100 × 103/µl. La maggioranza delle cellule nucleate sono blasti leucemici. E’ presente normalmente una anemia normocitica normocromica. La trobocitopenia e’ marcata, particularmente nella AML. La cellularita’ midollare e’ marcatamente aumentata. I blasti devono costituire almeno il 20% delle cellule nucleate, ma spesso superano l’80%. Normalmente non si ha erosione dell’osso con fratture conseguenti Cambi a carico di altri organi Linfonodi, fegato e milza possono essere infiltrati da blasti leucemici L’ingrossamento linfonodale non e’ marcato L’ingrossamento splenico, quando presente, e’ minore delle leucemie croniche. Si ha una aumentata suscettibilita’ ad infezioni Possono essere presenti emorragie secondarie a trombocitopenia Markers per la caratterizzazione delle forme di leucemia acuta Pannello di anticorpi per la diagnosi differenziale di leucemia acuta B linfoide T linfoide Mieloide Non linea ristretti Prima linea CD19, CD10 (earlyB), CD79a (BCR), CD22 CD3, CD2 CD34, CD64, CD33, CD15, CD117, CD13, antimieloperossidasi Tdt Seconda linea Ig superficie , Ig citoplasmatiche, CD138 CD7 CD33, CD41, CD42, CD61 CD45 Bain et al. 2002 (modified) Esempio di identificazione della forma di leucemia linfoblastica acuta Lo striscio di sangue periferico evidenzia linfoblasti con nucleo condensato L’analisi del fenotipo tramite citometria di flusso evidenzia che I linfoblasti esprimono TdT e marker dei linfociti B CD22, e che le stesse cellule sono positivi per altri due markers tipici delle cellule pre-B, CD10 e CD19. La diagnosi e’ quindi di un ALL pre-B. Esempio di identificazione della forma di leucemia mieloide acuta Lo striscio di sangue periferico evidenzia mieloblasti con delicata cromatina nucleare, nucleoli sporgenti e fini granuli azzurofili nel citoplasma L’analisi del fenotipo tramite citometria di flusso evidenzia che B. I mieloblasti (in rosso) esprimono CD34 (marker delle cellule staminali multipotenti) ma non il CD64 tipico marker delle cellule mieloidi mature. Inoltre, in C gli stessi mieloblasti esprimono CD33 marker delle mieloidi immature e un sottogruppo il CD15 , un marker delle mieloidi più mature. Leucemie - sommario Acuta vs Cronica Acuta Cronica Stadio Puo’ essere a carico di cellule a Tipica delle forme mature derivate differenziamento diverso stato di differenziamento dalle cellule staminali cellulare Effetti Le cellule leucemiche non Le cellule leucemiche mantengono differenziano ulteriormente la capacita’ di differenziare Andamento Andamento bi-modale con forme Tipica dell’adulto tipiche del bambino e dell’adulto Danno Danno midollare Prognosi Rapidamente trattata Terapia Potenzialmente curabile fatale Proliferazione senza midollare normalmente se danno non Sopravvivenza di qualche anno Al momento non curabile senza trapianto del midollo Leucemie Croniche Le forme di leucemia cronica sono normalmente a carico delle forme piu’ mature delle varie linee cellulari linfoidi e mieloidi Tipica dell’eta’ adulta La capacita’ differenziativa e’ normalmente mantenuta Anche per le forme croniche distinguiamo le forme mieloidi (CML, Chronic Myeloid Leukemia) da quelle linfoidi (CLL, Chronic Lymphocytic Leukemia) Leucemia Linfoide Cronica (1) La CLL, è relativamente comune nell’anziano Normalmente presenta un decorso benigno Il reperto tipico è la presenza di un numero eccesivo di piccoli linfociti nel sangue periferico che è più contenuto delle ALL ed altre leucemie Nel 90% dei casi di CLL le cellule neoplastiche sono linfociti B con le caratteristiche di linfociti B immaturi circolanti Striscio di sangue di CLL. Numerosi piccoli linfociti e cellule “smear” (frecce) sono caratteristici. Leucemia Linfoide Cronica (2) La trasformazione e’ normalmente monoclonale ma i linfociti non sono sufficientemente maturi da secernere l’immunoglobulina monoclonale o da essere rilevata la sua presenza intracellulare La CLL e’ di fatto un disordine linfoproliferativo con caratteristiche simili ad un linfoma di basso grado ma con un coinvolgimento predominante del sangue e del midollo Si ha un lieve ma progressivo interessamento linfonodale, puo’ esserci una splenomegalia a cui si associa anemia e trombocitopenia, ed interessamento epatico Alcuni soggetti possono presentare aumentata suscettibilita’ alle infezioni Il trattamento e’ normalmente solo sintomatico Decorso clinico e staging della CLL. Nella classificazione di 'Rai' si riconoscono cinque fasi in con interessamento progressivo dei linfonodi, milza e fegato Markers per la caratterizzazione delle forme di leucemia linfocitica cronica da altre forme di leucemie delle cellule mature Linfocita B Linfocita T Linfocita B e T Prima linea CD19, CD33, CD23, CD79b (BCR-bchain), surface Ig, k;l CD2 CD5 Seconda linea per determinare particolari disordini Disordini delle cellule B immature Sindrome di Sezary ed altri disordini del lifocita T “Linfoma mantellare” CD11C, CD103, HC2 Ig citoplasmatiche, CD79a, CD138 CD3, CD7, CD4, CD8 Ciclina D Leucemia Mieloide Cronica (1) Sebbene sia definita cronica, la CML ha una sopravvivenza media di 5 anni in pazienti non elegibili a trapianto di midollo Il midollo osseo è sostituito progressivamente dal clone mieloide Nella maggior parte dei casi si ha anomalia cariotipica, con presenza del cromosoma Philadelphia con i precursori sia della linea eritroide, megacariocitica granulocitica che dei linfociti B che portano il difetto Leucocitosi è tipica con la conta cellulare che può occasionalmente eccedere i 300 elementi × 103/µl. Lo striscio di sangue presenta superficialmente le stesse caratteristiche dell’aspirato midollare con mielociti, promieolociti, mieloblasti e normoblasti presenti in gran numero Una anemia normocromica e’ spesso presente. Nel midollo vi e’ una riduzione dello spazio grasso Nelle fasi terminali il numero di blasti nel sangue aumenta Striscio di CML. Mielociti (frecce) e metamieolciti (teste di frecce) entrano nel circolo Leucemia Mieloide Cronica (2) Cambi a carico di altri organi La milza e’ allargata per infiltrazione delle cellule CML con aree di infarto a causa del rapido allargamento e mancanza di sangue Epatomegalia e’ anche frequente L’infiltrazione di altri organi occasionale. Infezioni e sanguinamento non sono comuni nella fase cronica Decorso Clinico I sintomi sono minimi nella fase cronica ed essenzialmene dovuti all’anemia ed alla splenomegalia. Nella fase terminale in cui si sviluppa la crisi di blasti simile alla leucemia acuta le caratteristiche cliniche somigliano a quella della leucemia acuta. Trattamento Il trattamento delle forme BCR-ABL positive (cromosoma Philadelphia) sono ora ben controllate con anti-metaboliti orali quali la idrossiurea. Il trapianto di midollo è la terapia preferita nei soggetti elegibili a questo trattamento. Chi non puo’ essere sottoposto a trapianto di midollo, la terapia con αinterferone ha aumentato la media di sopravvivenza da 3 a 5 anni. Linfomi LEUCEMIA LINFOCITICA vs LINFOMA Leucemia linfocitica • Neoplasia linfoide che si presenta con diffuso interessamento del midollo osseo e che è accompagnata da un alto numero di cellule neoplastiche nel sangue periferico Linfoma • Proliferazioni linfoidi che si presentano come masse tissutali distinte I linfomi possono presentarsi con un quadro leucemico nel sangue periferico, accompaganto da interessamento del midollo osseo. L’evoluzione a leucemia è frequente nei linfomi “incurabili” Al contrario tumori “identici” a leucemie insorgono a volte come masse dei tessuti molli senza interessamento midollare. Quindi quando sono applicati a particolari neoplasie, i termini “LEUCEMIA” e “LINFOMA” descrivono puramente la tipica distribuzione tissutale della malattia al momento della manifestazione clinica Linfomi Le neoplasie di cellule linfoidi non ricircolanti, che prendono origine nei linfonodi, o dai tessuti linfatici extranodali Rappresentano un’espansione clonale dei linfociti B, T o N Vengono comunemente suddivisi in linfomi Hodgkin e non-Hodgkin Leucemie vs Linfomi Leucemie Linfomi Tumori delle cellule ematopoietiche Tumori delle cellule ematopoietiche Originano nel midollo, si diffondono nel sangue e nei linfonodi Originano nel linfonodo, si diffondono nel sangue e nel midollo Mieloidi e linfoidi Solo linfoidi Acute o croniche Hodgkin o non-Hodgkin Linfomi – caratteristiche generali Rappresentano il 3% di tutti i tumori Hanno una incidenza relativamente alta 100 nuovi casi/100.000 abitanti/anno L’incidenza aumenta con l’età e la presentazione, decorso e prognosi e’ spesso diversa Linfomi indolenti: più frequenti nell’adulto-anziano (età media 55-60 anni) Linfomi aggressivi: tutte le età con maggiore frequenza nel giovane-adulto (età media 30-40 anni) Presentano normalmente una linfoadenopatia a cui si associa dolore, febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, prurito, aumentata frequenza di infezioni opportunistiche e di riattivazioni di infezioni (infezioni da herpes simplex, herpes zoster etc) Linfomi – linfoadenopatia Distribuzione dei linfonodi e loro interessamento nella linfoadenopatia conseguente a linfoma L’interessamento linfonodale persistente viene investigato tramite biopsia La biopsia linfonodale si esegue quando il paziente presenta una massa linfonodale persistente da oltre 4 settimane o quando nel sangue periferico o nel midollo osseo si osserva un numero aumentato di linfociti con fenotipo suggestivo per diagnosi di linfoma. Oggi è suggerito di processare il linfonodo a fresco o dopo congelamento in azoto liquido per favorire la tipizzazione con anticorpi monoclonali di superficie che permettono di identificare le cellule mantenendo l’architettura del tessuto. Sul linfonodo è possibile eseguire tecniche di colorazione citochimica, caratterizzazione immunofenotipica e molecolare Linfomi Follicolare e diffuso Linfoma follicolare (milza) noduli prominenti rappresentano follicoli di polpa bianca espansi. (Courtesy of Dr. Jeffrey Jorgenson, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) Linfoma diffuso a grandi cellule B (milza). Presenza di una unica grande massa (Courtesy of Dr. Mark Fleming, Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA.) Linfomi – coinvolgimento di virus e batteri nella eziopatogenesi di alcuni sottotipi Distribuzione geografica del linfoma e degli agenti infettivi Tipo di Linfoma Agente infettivo Distribuzione geografica Evidenza del ruolo etiologico Linfoma di Burkitt Virus di Forma endemica ristretta Epstein-Barr essenzialmente alle aree (EBV) e malaria di endemia malarica Correlazione con prevalenza malarica. Costante presenza di EBV nelle cellule tumorali Linfoma nasal-type (angiocentrico) EBV Aree del sud-est asiatico e del Sud America Presenza del virus nelle cellule tumorali Evidenza sierologica dell’infezione attiva Linfoma associato al tessuto linfoide della mucosa gastrica (MALT) Helicobacter pylori Associata a condizioni socioeconomiche povere Linfoma associato a gastrite da H. pylori. Può rispondere al trattamento antibiotico Leucemia/linfoma dell’adulto a cellule T HTLV-1 Sud-est del Giappone e Caraibi Neoplasie trovate solo nei portatori del virus Linfomi –ruolo dei virus e batteri nel meccanismo eziopatogenetico L’infezione o la normale proliferazione in risposta all’agente infettivo possono determinare traslocazioni geniche come quelle che portano il gene enhancer delle Ig contiguo a bcl-2 che determina la costante produzione della proteina che inibisce l’apoptosi con conseguente proliferazione incontrollata del clone Linfoma di Hodgkin E’ un linfoma delle cellule B Caratterizzato dalla presenza di cellule binucleate di Reed-Sternberg L’epidemiologia e’ bimodale, con un largo picco tra i giovano adulti ed un picco minore dopo i 60 anni La linfoadenopatia del collo e’ abbastanza tipica Puo’ presentarsi in diverse varianti di cui 4 principali: Predominanza linfocitaria Sclerosi nodulare Cellularità mista Deplezione linfocitaria La radioterapia viene impiegata nelle forme localizzate, mentre in quelle piu’ diffuse si impiega una chemioterapia aggressiva o combinata a radioterapia Il linfoma di Hodgkin si associa a marcata depressione della immunita’ cellulo-mediata. Quindi il paziente e’ prone ad infezioni batteriche, virali e fungine, sia prima che durante la terapia. Altre complicazioni includono la comparsa di tumori secondari associati alla terapia ed alterazioni della tiroide dopo irradiazione del collo Linfoma di Hodgkin Biopsia linfonodale nella malattia di Hodgkin. Le frecce mostrano cellule di notevoli dimensioni, con nuclei pallidi ed evidenti nucleoli (Cellule di Reed-Sternberg), nell’ambito di una popolazione cellulare costituita prevalentemente da piccoli lnfociti con occasionali istiociti. Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM) © 2005 Elsevier Linfoma di Hodgkin Linfoma Hodgkin tipo sclerosi nodulare. Basso ingrandimento mostra bande ben definite di collagene acellulare rosa che suddividono le cellule tumorali e l’infiltrato reattivo descrivendo dei noduli (Courtesy of Dr. Robert W. McKenna, Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX.) Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM) © 2005 Elsevier Linfoma di Hodgkin EBV e NF-κB Frequente è la presenza degli episomi di EBV nelle cellule di Reed-Sternberg di molti casi di LH a cellularità mista. Le cellule EBV-positive esprimono in modo latente la proteina latente di membrana (LMP-1) che ha attività trasformante. LMP-1 trasmette segnali che up-regolano NF-κB, un fattore di trascrizione importante per l’attivazione linfocitaria. L’inappropriata attivazione di NF-κB κ sembra essere un evento comune nei LH classici (Tale attivazione si verifica anche nei tumori EBV-negativi e dovuta a mutazioni acquisite in un regolatore negativo di NF-κB, I κB). In alcuni casi di LH i geni delle Ig delle cellule di Reed-Sternberg contengono mutazioni somatiche “crippling” che prevengono l’espressione delle Ig di superficie necessaria per la produzione di segnali che permettono la sopravvivenza delle cellule B nei centi germinativi. L’attivazione di NF-κB da parte di EBV (o altri meccanismi) salverebbe queste cellule destinate all’apoptosi ponendole in uno stadio adatto all’acquisizione di ulteriori mutazioni sconosciute che collaborano per produrre le cellule di Reed-sternberg Linfomi non-Hodgkin Numerosi altri linfomi classificati come non-Hodgkin sono descritti: Linfoma/leucemia linfoblastici (T e B) Linfoma a piccoli linfociti/leucemia linfatica cronica (B) Linfomi follicolari (B) Linfoma mantellare (B) Linfoma extranodale (B) Lnfoma diffuso a grandi cellule (B) Linfoma di Burkitt (B) Micosi fungoide/sindrome di Sézary (T) Linfoma dei linfociti periferici (T) La presentazione e la varieta’ dei sintomi e’ simile al linfoma di Hodgkin La caratterizzazione cellulare e della alterazione cromosomica/danno molecolare permette il miglior trattamento delle varie forme LH vs LNH Linfoma di Hodgkin Linfoma non-Hodgkin • Generalmente circoscritto a un singolo gruppo assiale di linfonodi • Diffusione sviluppata per contiguità • Noduli mesenterici e anello di Waldeyer raramente coinvolti • Interessamento extranodale raro • Più frequente interessamento di molteplici linfonodi peeriferici • Diffusione non sviluppata per contiguità • Anello di Waldeyer e noduli mesenterici frequentemente coinvolti • Interessamento extranodale comune Discrasie delle Plasmacellule Mieloma Multiplo Mieloma Multiplo Il mieloma multiplo e’ la proliferazione maligna di plasmacellule, probabilmente provocata da un eccesso di produzione di IL-6 Le cellule del mieloma overproducono il loro specifo monoclone di Ig I criteri richiesti per la diagnosi di mieloma multiplo sono (almeno 2 dei 3): Presenza di paraproteine (banda monoclonale) nel siero e/o urine Aumento del numero di plasmacellule anormali nel midollo (>20%) o con provata monoclonalita’ delle plasmacellule (>12% con un unico tipo di catena leggera) Lesioni osteolitiche delle ossa I soggetti con mieloma multiplo presentano comunemente: infezioni ricorrenti a causa dello stato immunosoppressivo (diminuzione delle immunoglobuline normali) Ipercalcemia Danno renale per la ipercalcemia e/o la deposizione di paraproteine Rottura patologica delle ossa Neutropenia ed anemia Si può riscontrare aumento della viscosità del sangue per aumento della quantità di proteine con agglomerati di emazie, alterazioni piastriniche ed aumento della VES Elettroforesi delle proteine sieriche Elettroforesi delle sieroproteine normale Presenza di banda monoclonale nel siero Mieloma Multiplo Striscio midollare di mieloma multipo da puntato sternale o della cresta iliaca. L’infiltrazione del midollo osseo da parte dei plasmociti giovani di grandi dimensioni con anomalie nucleari o citoplasmatiche. Questi impediscono lo sviluppo di altri precursori ematici, con la conseguenza di anemia, neutropenia, piastrinopenia I plasmociti producono un fattore stimolante gli osteoclasti con conseguenti lesioni litiche, osteoporosi, ipercalcemia, danno renale Elettroforesi ed immunoelettroforesi di siero ed urine. Si riscontra banda monoclonale data da Ig monoclonale isolata, IgG k (caso piu’ frequente, seguito da IgA, IgM raro, IgD rarissimo, IgE eccezionale). Le catene leggere delle Ig monoclonali possono ritrovarsi nelle urine come proteine di Bence-Jones La catena leggera isolata è presente nel 20% dei mielomi Downloaded from: StudentConsult (on 30 January 2011 10:47 AM) © 2005 Elsevier Mieloma Multiplo - Terapia • L’approccio terapeutico prevede radio e chemioterapia • La sopravvivenza a 5 anni con la sola chemioterapia e del 20% • Il trapianto di midollo sta diventando la terapia di elezione in particolare il trapianto autologo • Altre chemioterapie basata su fattori che potrebbero controllare la crescita delle plasmacellule (anti-IL-6 etc) sono ancora in fase sperimentale
