Mutazioni cromosomiche e genomiche
Tipi di mutazioni in base all’estensione della regione bersaglio
Mutazioni geniche
(sostituzioni-inserzioni-delezioni)
Mutazioni cromosomiche (di struttura)
(delezioni-inversioni-duplicazioni-traslocazioni)
Mutazioni cromosomiche numeriche o genomiche
(alterazioni nel numero dei cromosomi: nullisomie,
trisomie/polisomie, poliploidie)
monosomie,
Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche
Sono variazioni nella struttura o nel numero dei cromosomi
Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici,
chimici o biologici
Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure perdita
di funzione se la rottura cromosomica avviene all’interno del gene
Nell’uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni
congenite, ritardo mentale e neoplasie
Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il processo
evolutivo (es. duplicazioni)
Sono identificabili attraverso l’analisi del cariotipo o per FISH
Le mutazioni cromosomiche sono la causa più
frequente di aborto precoce e una importante causa
di ritardo mentale nell’uomo
Gravità delle anomalie cromosomiche
La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni
interessati
Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce
sarà l’interruzione di gravidanza
La frequenza delle anomalie cromosomiche è direttamente correlata con
l’età materna
Tipi di mutazioni cromosomiche
Alterazioni strutturali:
delezioni, duplicazioni, inversioni, traslocazioni (reciproche
o non reciproche)
DELEZIONI
Cause: temperatura, radiazioni, virus, sostanze chimiche, elementi
trasponibili, errori della ricombinazione.
Delezione comprendente il centromero = cromosoma acentrico perdita del cromosoma durante la meiosi
Negli individui eterozigoti le delezioni danno luogo ad anse,
anse durante
l’appaiamento degli omologhi in meiosi (effetto citologico che facilita
la diagnosi).
Effetto delle delezioni
Una delezione in cromosomi
meiotici formazione di anse
cromosoma con delezione
Perdita di materiale genetico
In caso di delezione si può avere il fenomeno della pseudo-dominanza=
dominanza
manifestazione inattesa del carattere recessivo portato dal cromosoma normale.
Esempio di delezione nell’uomo:
la sindrome Cri-du-chat
Sindrome
cri-du-chat
(5p-)
=
delezione
eterozigote nel braccio corto del cromosoma 5
(1/50000 nati vivi):
- anomalie di sviluppo della laringe
- ritardo mentale
- difetti di sviluppo della faccia
- malformazioni dell’apparato gastrointestinale
Sindrome di Prader-Willi (15q-) = delezione eterozigote nel braccio
lungo del cromosoma 15 (1/20000):
- nei neonati astenia e accrescimento lento;
- nei bambini gravissimi disturbi alimentari con attacchi compulsivi di fame
e obesità
DUPLICAZIONI
Duplicazione con copie distribuite random
Causa di una delezione o di una duplicazione può essere il crossingover ineguale:
ineguale i cromosomi omologhi si appaiano in maniera
scorretta (spesso a causa della presenza di regioni vicine a sequenze
simili) scambiandosi pezzi di cromosoma non omologhi.
Anche le duplicazioni possono dare evidenze citologiche: anse in
appaiamento
Causa delle delezioni/duplicazioni cromosomiche
Delezioni e duplicazioni si verificano spontaneamente nella
ricombinazione del DNA per crossing-over ineguale
Effetto delle duplicazioni
Il DNA duplicato può essere fonte di nuovi geni
Possono dare patologie per un alterato dosaggio genico (es. tumori)
Duplicazioni di singoli geni o piccoli gruppi di geni: le famiglie multigeniche
INVERSIONI
Excisione e reintegrazione del segmento exciso dopo rotazione di
180 gradi.
Inversione pericentrica (comprende il centromero)
Inversione paracentrica (non comprende il centromero)
Nelle inversioni non si perde materiale genico anche se il breakpoint può interrompere un gene inattivandolo e se può risultare
alterata l’espressione genica
Effetto di un crossingover all’interno di una
inversione paracentrica
Effetto di un crossingover all’interno di una
inversione pericentrica
TRASLOCAZIONI
Traslocazione non reciproca
delezione/inserzione
Traslocazione reciproca
traslocazione bilanciata
Effetto della
traslocazione in meiosi
Gameti euploidi;
metà portatori di traslocazione
Tutti i gameti sono aneuploidi
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE E CANCRO
Cariotipo cellule
normali
Cariotipo cellule
tumorali
Poliploidie:
il numero dei cromosomi è un multiplo del normale assetto
aploide
Triploidia
7% di tutti gli aborti
99% muoiono prima
della nascita
1/10000 nati vivi
(circa 24 ore di vita)
Condizione letale
Origine della triploidia
La maggior parte dei triploidi (75%) presenta due assetti
cromosomici paterni (69XXX, XXY o XYY) per
DISPERMIA (fecondazione di un ovulo con due
spermatozoi).
Più rara, ma possibile, la mancata separazione
citoplasmatica (citochinesi) nell’ultima parte della divisione
mitotica o meiotica delle cellule germinali con formazione
di gameti diploidi.
Tetraploidia
Numero di cromosomi quadruplo rispetto al numero
aploide; sono presenti quattro copie di tutti gli
autosomi e quattro cromosomi sessuali
5% di tutti gli aborti spontanei; estremamente rara
nei nati vivi. Condizione letale.
Può originare da una mancata citochinesi alla fine
della prima divisione mitotica dopo la fecondazione
