Delezione
Variazioni
della struttura
Duplicazione
Inversione
Traslocazione
Mutazioni
cromosomiche
Aneuploidie
Variazioni
del numero
Variazioni del
numero di assetti
cromosomici
Nullisomia
Monosomia
Trisomia
Tetrasomia
Monoploidia
Poliploidia
Principali caratteristiche delle mutazioni cromosomiche
• Sono variazioni rispetto alla situazione normale della struttura o del
numero dei cromosomi
• Possono avvenire spontaneamente o essere indotte da agenti fisici,
chimici o biologici
• Causano anomalie nel numero o nella posizione dei geni oppure
perdita di funzione se la rottura cromosomica avviene all’interno del
gene
• Nell’uomo causano: aborti spontanei (50%), infertilità, malformazioni
congenite, ritardo mentale e neoplasie
• Generano variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il
processo evolutivo
• Sono identificabili attraverso l’analisi del cariotipo o per FISH,
Fluorescence In Situ Hybridization
Analisi citogenetica
Cariotipo
FISH
Variazioni nel numero
dei cromosomi
I tipi di aneuploidie degli organismi diploidi
Nullisomia (2n-2): è la perdita di una coppia di cromosomi omologhi
Monosomia (2n-1): è la perdita di un singolo cromosoma
Trisomia (2n+1): è il guadagno di un singolo cromosoma
Tetrasomia (2n+2): è il guadagno di una coppia di cromosomi omologhi
La nondisgiunzione meiotica è il principale meccanismo
molecolare dell’aneuploidia
nondisgiunzione dei
cromosomi omologhi
nondisgiunzione dei
cromatidi fratelli
Le aneuploidie del cromosoma X sono
le più comuni nell’uomo
Tutti i cromosomi X in eccesso vengono inattivati
Sindrome di Turner (X0)
Cariotipo 45, X
Sindrome di Klinefelter (XXY)
Cariotipo 47, X
Le trisomie autosomiche nell’uomo
Trisomia 21
Trisomia 13
Trisomia 18
Sindrome di Down
1/800
Sindrome di Patau
1/15000
Sindrome di Edwards
1/8000
Relazione tra età materna e Sindrome di Down
I meccanismi molecolari che causano le euploidie
Monoploidia
uova non fecondate. Partenogenesi
fecondazione dell’oocita da parte di due spermi
Triploidia
I o II divisione meiotica abortiva nei gameti
Tetraploidie
prima divisione mitotica dello zigote abortiva
Variazioni nella struttura dei
cromosomi: riarrangiamenti
bilanciati e sbilanciati
Variazioni della struttura
I riarrangiamenti cromosomici
delezione
duplicazione
inversione
traslocazione
Origine dei riarrangiamenti cromosomici
Conseguenze delle delezioni sui cromosomi
Cromosomi più corti
Formazione di un’ansa alla meiosi di una delezione eterozigote
La delezione di un segmento cromosomico contenente il centromero
causa in meiosi la perdita dell’intero cromosoma
Conseguenze delle delezioni sul fenotipo
Le delezioni in omozigosi sono quasi sempre letali
Le delezioni in eterozigosi sono spesso deleterie per i seguenti motivi:
• Aploinsufficienza
• Manifestazione fenotipica di mutazioni recessive per pseudo-dominanza
Esempio di delezione nell’uomo
La sindrome di cri-du-chat
Cariotipo di un individuo maschio con la
sindrome di cri-du-chat
Le duplicazioni
Formazione di un’ansa alla meiosi di una duplicazione
eterozigote
Le duplicazioni possono retromutare
Possono causare fenotipi anomali poiché causano uno
squilibrio del normale dosaggio genico
Le duplicazioni hanno un importante ruolo nell’evoluzione dei
genomi. Sono fonte di ulteriore materiale genetico capace di
evolvere verso nuove funzioni
Evoluzione dei geni delle globine
Crossing-over ineguale nel locus delle beta-globine
Le inversioni
Inversioni pericentriche e inversioni paracentriche
Le inversioni in eterozigosi possono
formare un’ansa durante la meiosi
Possono provocare la perdita di funzione di un gene se il punto di
rottura è all’interno del gene oppure possono alterare la regolazione
dei geni allontanandoli da o avvicinandoli a sequenze regolative
Nella meiosi singoli eventi di crossing over all’interno del segmento
invertito generano prodotti ricombinanti con una frequenza molto
bassa
Conseguenze nella meiosi di un singolo evento di
crossing over delle inversioni paracentriche
Parentali
Ricombinanti
I cromosomi ricombinanti (uno dicentrico e uno senza centromero)
danno origine a gameti o zigoti non vitali. Ne consegue che per i
geni compresi nel tratto dell’inversione la frequenza di
ricombinazione è zero
Conseguenze nella meiosi di un singolo evento di
crossing over delle inversioni pericentriche
Parentali
Ricombinanti
I cromosomi ricombinanti contengono delezioni/duplicazioni
che in rari casi possono dare origine a gameti e zigoti vitali.
Ne consegue che per i geni compresi nel tratto dell’inversione
la frequenza di ricombinazione è molto bassa
Traslocazioni reciproche e robertsoniane
Le traslocazioni
Anomalie cromosomiche bilanciate possono essere asintomatiche, tranne
nei casi in cui:
La rottura cromosomica reprime l’espressione di un gene importante:
il gene viene interrotto o allontanato da un elemento regolatore o spostato in
una regione eterocromatica.
La rottura cromosomica attiva il gene in un tessuto dove normalmente è
spento o incrementa la sua espressione poiché il gene viene traslocato
portato nelle vicinanze di elementi regolatori attivi.
Si forma una nuova proteina di fusione per giustapposizione di sequenze
geniche codificanti di due geni localizzati su differenti cromosomi.
Gli individui portatori di anomalie cromosomiche bilanciate possono avere
figli con cariotipi sbilanciati.
Prodotti meiotici di
una
traslocazione
reciproca eterozigote
In individui eterozigoti per
traslocazioni reciproche i
cromosomi con le
traslocazioni formano una
struttura a croce durante
la meiosi
Riducono
la
fertilità
dell’individuo poiché una
parte dei gameti prodotti
dalla meiosi non è vitale per
estese regioni delete e/o
duplicate
Aneuploidie generate da traslocazioni reciproche
Aneuploidie generate da traslocazioni
Robertsoniane
La traslocazione robertsoniana come causa della
Sindrome di Down familiare
Le traslocazioni possono causare tumori per
attivazione di protoncogeni
Traslocazione reciproca
nel linfoma di Burkitt
Traslocazione reciproca nella
leucemia mieloide cronica
Fusioni geniche che attivano
l’espressione di protoncogeni
Linfoma di Burkitt
Traslocazione tra il cromosoma 8 e uno dei cromosomi sede delle immunoglobuline: 2,
14, 22. Questo provoca eccesso di espressione di myc nei linfociti B
Fusioni geniche che modificano
la funzione di protoncogeni
abl: codifica per una tirosin-chinasi
Leucemia Mieloide Cronica:cromosoma Philadelphia positiva
[t(9;22)(q34;q11), bcr/abl]
La proteina di fusione risultante induce i leucociti a replicarsi
in maniera incontrollata
Anomalie cromosomiche
tra aborti spontanei e
nati vivi di 1000000
gravidanze
il 50% degli aborti
spontanei è dovuto ad
anomalie cromosomiche
