Doc. PTR 225 giugno-2014

Farmaco C (nn)
Raccomandazioni evidence-based
Radium-223 dicloruro
nel carcinoma della prostata castrazione resistente
con metastasi ossee sintomatiche
e senza metastasi viscerali note
A cura del Gruppo Regionale Farmaci Oncologici (GReFO)
Raccomandazione d’uso n.giugno 2014
Direzione Generale alla Sanità e alle Politiche Sociali
Grefo - raccomandazioni evidence based
Radium-223 dicloruro nel carcinoma della prostata
giugno 2014
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Gruppo Regionale
Panel GReFO, membri (votanti)
Magrini Nicola - Coordinatore Gruppo GREFO - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Ardizzoni Andrea - Oncologia, Az. Osp. di Parma
Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Boni Corrado - Oncologia, Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia
Borghi Athos - Medicina Interna, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena
Cavanna Luigi, Oncologia, Ausl Piacenza
Cioni Giorgio - Medicina Interna, Ospedale Pavullo, Ausl Modena
Frassoldati Antonio - Oncologia, Arcispedale S. Anna - Cona Ferrara
Frezza Giovanni - Radioterapia, Ospedale Bellaria, Bologna
Ibrahim Toni- Oncologia, IRST Meldola (FC)
Leoni Maurizio - Oncologia, Ospedale di Ravenna - Ausl Ravenna
Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico, Modena - CRF
Manghi Iva - Direttore Sanitario Az. Osp. ASMN, Reggio Emilia
Tassinari Davide - Oncologia, Ospedale Infermi - Ausl Rimini – CRF
Valenti Danila - Oncologia e Cure Palliative, Ausl Bologna
Viani Nilla - Dipartimento Farmaceutico, Ausl Modena
Zamagni Claudio - Oncologia, Policlinico S.Orsola Malpighi, Az. Ospedaliero-Universitaria Bologna
Segreteria Scientifica GReFO
Magrini Nicola - Farmacologo clinico - Coordinatore Gruppo GREFO - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Banzi Maria Chiara - Oncologia, Az. Osp. ASMN Reggio Emilia - Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Longo Giuseppe - Onco-ematologia, Az. Osp. Univ. Policlinico Modena
Magnano Lucia - Farmacista, Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Barbara Paltrinieri - Editing e impaginazione. Agenzia Sanitaria e Sociale Regionale (ER)
Servizio Politica del Farmaco - Regione Emilia-Romagna
Martelli Luisa — Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna
Carati Daniela – Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna
Sapigni Ester – Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna
Trapanese Maria – Servizio Politica del Farmaco Regione Emilia-Romagna
© Regione Emilia-Romagna 2014
Tutti i diritti riservati.
La riproduzione, in parte o totale, o la traduzione di questo documento sono consentite a condizione che venga
citata la fonte e che la distribuzione non avvenga a fini di lucro o congiuntamente a prodotti commerciali.
Il presente documento è stato commissionato dalla Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali della Regione
Emilia Romagna coerentemente con le strategie definite dalla Commissione Terapeutica Regionale e realizzato da un gruppo di lavoro multidisciplinare col supporto metodologico dell’Area valutazione del Farmaco
dell’Agenzia Sanitaria e Sociale regionale in collaborazione col Servizio Politica del Farmaco.
Il presente documento va citato come:
Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO). Radium-223 dicloruro nel carcinoma della prostata castrazione
resistente con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Direzione Generale alla Sanità e
alle Politiche Sociali, giugno 2014
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Radium-223 dicloruro nel carcinoma della prostata
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Indicazione registrata EMA/AIFA
Xofigo è indicato per il trattamento di soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla
castrazione, con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note.
Sintesi delle raccomandazioni
Quesito clinico
E’ raccomandabile nei soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente alla castrazione
con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, l’utilizzo di Radium-223 dicloruro?
Raccomandazione
Positiva
debole
Negli adulti maschi con cancro della prostata resistente alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, Radium-223 dicloruro può
essere utilizzato (in pazienti selezionati, ben informati e motivati)
Raccomandazione formulata sulla base di:
evidenze considerate di qualità: moderata/bassa
rapporto benefici/rischi: incerto/favorevole

Indicatore di monitoraggio:
sulla base della raccomandazione formulata, il panel prevede un tasso di utilizzo di Radium-223
dicloruro del 50% nei pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione con
metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note. Il farmaco deve essere destinato
ai soli pazienti già pretrattati con docetaxel o per i quali vi è una controindicazione assoluta al
trattamento con il taxano.
Per la prescrizione di tale farmaco, classificato attualmente come C (nn) e assimilabile ad un uso
extra LEA, ne è prevista l’autorizzazione caso per caso da parte degli organismi competenti per
territorio e a ciò predisposti (CF di AV o NOP per l’Area Vasta Emilia Nord) secondo il percorso
definito dalla CRF [vedi Doc. PTR n. 211] fino a quando le modalità di utilizzo del farmaco saranno negoziate da AIFA.
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Contesto attuale e linee guida disponibili
Le linee guida sul carcinoma della prostata più
aggiornate al momento sono quelle NCCN[1].
Le linee guida ESMO[2] e AIOM[3] sono state
pubblicate nel 2013 e al momento non aggiornate.
Xofigo è un radiofarmaco (un medicinale contenente una sostanza radioattiva) che contiene il principio attivo radio-223 dicloruro, che
emette radiazioni a breve raggio d’azione, denominate particelle alfa. Nell’organismo il radio è gestito come il calcio che si trova normalmente nelle ossa. Si accumula nei tessuti
ossei in cui si è diffuso il tumore e dove le
particelle alfa distruggono le cellule tumorali
circostanti, contribuendo a controllare i sintomi del carcinoma.
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Valutazioni generali del gruppo di lavoro
Quesito
clinico
E’ raccomandabile nei soggetti adulti affetti da carcinoma prostatico resistente
alla castrazione con metastasi ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali
note, l’utilizzo di Radium-223 dicloruro?
Sintesi delle evidenze disponibili e valutazione della qualità metodologica
ALSYMPCA. Parker C et al. Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer.
N Engl J Med 2013;369:213-23
Studio RCT, multicentrico, internazionale, in doppio cieco di fase III, controllato con placebo, in
cui sono stati randomizzati, 2:1, dal giugno 2008 al febbraio 2011, 921 pazienti a ricevere radio
223 diclororuro 50 kBq/kg ev ogni 28 gg per 6 cicli (614) + BSC (RT, glucorticoidi, antiandrogeni,
ketoconazolo, estrogeni o estramustina) o placebo (307) + BSC. I pazienti (età mediana 71 anni)
dovevano essere affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione (testosterone <50
ng/dl) con metastasi ossee sintomatiche, PS 0-2 (PS2 13%), già precedentemente sottoposti a
docetaxel o non candidati a o che avevano rifiutato il trattamento. Obiettivo principale era la sopravvivenza globale nella popolazione ITT. End points secondari erano il tempo alla progressione
dei valori di fosfatasi alcalina, la risposta totale della fosfatasi alcalina, il tempo alla comparsa del
primo evento scheletrico, il tempo alla normalizzazione del livello totale di fosfatasi alcalina, il
tempo all’aumento dei livelli di PSA, la tollerabilità e la qualità di vita. All’analisi ad interim programmata, la OS era di 14.0 mesi nel gruppo sottoposto a Radium-223 e di 11.2 mesi nel braccio
trattato con placebo (HR 0.70; 95%CI 0.55-0.88; P=0.002). L’utilizzo del radiofarmaco non era
associato ad un incremento di tossicità di G3-4. Sulla base di questi dati, è stato concluso lo studio. All’ aggiornamento il vantaggio è stato confermato: OS 14.9 mesi vs 11.3 mesi (HR
0.70;95%CI 0.58-0.83; P<0.001). Anche tutti gli endpoints secondari sono risultati migliori. In
particolare l’utilizzo del Radium-223 ha allontanato la comparsa del primo evento scheletrico sintomatico (15.6 mesi vs 9.8 mesi; HR 0.66; 95%CI 0.52-0.83; P<0.001); il tempo all’aumento del
livello totale di fosfatasi alcalina (HR 0.17) e il tempo all’aumento del PSA (HR 0.64). Gli eventi
avversi di G3-4 sono stati più bassi con il radiofarmaco che con il placebo (56% vs 62%) come
pure l’interruzione del trattamento correlata al farmaco (16% vs 21%). Solo un caso di trombocitopenia G5 è stato correlato al radium 223, che non ha però causato il decesso. Il 25% rispetto al
16% dei pazienti (P=0.02) ha ottenuto un miglioramento della QOL con il radiofarmaco.
Risk of bias: Unico studio sponsorizzato disponibile in cui l’ obiettivo primario è la OS, ottenuto
ad una prima analisi ad interim prepianificata, dopo la quale è stato aperto il cieco. I dati di efficacia derivanti da un’analisi ad interim, seppur pianificata, espone ad un rischio di sovrastima dei
benefici reali del trattamento (Stopping randomized trials early for benefit and estimation of
treatment effects: systematic review and meta-regression analysis. JAMA 2010). La rivalutazione
dei dati di efficacia è affidato ad un panel indipendente, deciso dallo sponsor.
Inconsistency: non c’è correlazione tra il numero totale di eventi avversi scheletrici sintomatici
segnalati nei case report form ed il numero di quelli poi inseriti tra gli eventi avversi.
Trasferibilità nella pratica clinica: Il comparator con placebo + BSC risulta non ottimale, in
quanto oggi sono disponibili trattamenti più attivi del placebo quali, abiraterone + prednisone,
enzalutamide e docetaxel. Inoltre la popolazione nello studio risultava già trattata per il 50% con
il taxano, per cui si ritiene che il dato di efficacia sia da trasferirsi solo su questa tipologia di pazienti.
Sulla base delle considerazioni sopra riportate la qualità complessiva delle evidenze è stata
considerata dal panel MODERATA/BASSA.
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Valutazione di benefici e rischi e votazioni del Panel
Si riportano di seguito le votazioni del panel (14 votanti presenti) sul bilancio tra i benefici e i rischi e sulla raccomandazione.
Bilancio
Benefici rischi
Il bilancio benefici/rischi è stato considerato da tutti i membri presenti del panel FAVOREVOLE/INCERTO (votazione: 7 favorevole, 7
incerto)
Forza della
raccomandazione
La forza della raccomandazione è stata definita dal panel come
POSITIVA DEBOLE (votazione: 9 positiva debole, 5 negativa debole).
Raccomandazione
Positiva
debole
Negli adulti maschi con cancro della prostata resistente alla castrazione con metastasi
ossee sintomatiche e senza metastasi viscerali note, Radium-223 dicloruro può essere utilizzato (in pazienti selezionati, ben informati e motivati).
Si ne prevede un utilizzo nel 50% dei pazienti affetti da carcinoma della prostata castrazione resistente, che devono essere già stati trattati in precedenza con docetaxel
o non candidabili in assoluto ad esso.
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Bibliografia
1 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prostate cancer. Versione 2.2014. Disponibile on line: http://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf
(ultimo accesso 24/06/2014)
N Engl J Med 2013;369:213-23
2 Horwich A et al. Prostate cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24 (6)
vi106-vi114.
3 AIOM Linee Guida Tumori della prostata.
Edizione 2013. Disponibile on line: http://
www.aiom.it/C_Common/Download.asp?
file=/$Site$/Attivita_Scientifica/
Linee_Guida/2013/prostata V8_10.10.13.pdf
(ultimo accesso 24/06/2014)
4 Parker C et al. Alpha Emitter Radium-223
and Survival in Metastatic Prostate Cancer.
Legenda
Qualità delle evidenze:
alta
moderata
bassa
Molto bassa
Valutazione benefici/rischi:



favorevole
incerto
sfavorevole
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Appendice 1. Metodologia
Il metodo GRADE suggerisce, in merito alla
valutazione della qualità delle evidenze, di procedere valutando prima la qualità per singolo
outcome e successivamente formulando un
giudizio complessivo sulla qualità delle evidenze, considerando soltanto gli outcome essenziali (critici o essenziali) per la formulazione
della raccomandazione relativa al quesito clinico.
La qualità delle evidenze è classificata
(secondo il GRADE) in quattro categorie: alta,
moderata, bassa, molto bassa. Partendo dalla
qualità teoricamente alta di uno studio randomizzato, la qualità si può abbassare per alcuni
fattori: bias nella conduzione e analisi dello
studio, trasferibilità, incoerenza tra studi, stime
imprecise, scelta del gruppo di controllo.
Se la qualità è diversa fra i singoli outcome
essenziali, il metodo suggerisce di utilizzare
come qualità delle evidenze quella relativa
all’outcome critico che ha ricevuto il giudizio
più basso. Il metodo prevede nelle fasi successive, la valutazione del rapporto tra i benefici e
i rischi correlati all’intervento e la formulazione
della raccomandazione relativa al quesito clinico posto.
Il panel ha deciso di effettuare la valutazione
del bilancio tra benefici e rischi tramite votazio-
ne con esplicitazione dei risultati (rapporto:
favorevole, incerto o sfavorevole). Infine, per
la formulazione della raccomandazione, sulla
base della qualità delle prove disponibili,
dell’entità dei benefici e dei rischi riportati negli
studi, il panel ha proceduto, tramite votazione,
alla
formulazione
della
raccomandazione
(direzione e forza).
Si riportano i passaggi metodologici seguiti per
la valutazione della qualità e l’analisi delle evidenze disponibili che hanno condotto alla formulazione della raccomandazione:
 Analisi del contesto clinico
 Valutazione della qualità metodologica delle
evidenze disponibili
 Sintesi dei benefici e dei rischi di Radium223 dicloruro
 Valutazione dei benefici e dei rischi e votazione della raccomandazione
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